Ungbarn með hóstaCF

Brynja Jónsdóttir

Læknanemi

9.5.2005

Cystic fibrosis

• Víkjandi erfðasjúkdómur – autosomal• Stökkbreyting í geni sem skráir klóríð göng sem

stjórna samsetningu elektrólýta í exocrine seyti – CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)– Staðsetning í frumuhimnu þekjufrumna í loftvegum,

gallgöngum, þörmum, vas deferens, þvagvegum, svitagöngum og brisgöngum

aðallega einkenni frá lungum og brisi

– Aukið hlutfallslegt magn NaCl í svita!

• Meðalaldur um 30 ár, deyja oftast úr lungnasjúkdómi

Erfðafræði CF

• Gen CFTR er staðsett á litningi 7• 4-5/100 Bandaríkjamönnum arfblendnir• 1/2500 lifandi fæddum Caucasians arfhreinir með

sjúkdóminn (þ.m.t. Evrópubúar, algengast í N- og Mið-Evrópu og afkomendum þeirra)

• Meira en 800 mismunandi stökkbreytingum verið lýst, algengust er F508– Misalvarlegar, þó ekki hægt að spá fyrir um sjúkdómsgang

út frá stökkbreytingu, umhverfið hefur einnig áhrif eða önnur gen sem hafa áhrif á tjáningu CFRT

• Ísland: 1/9000 fæðingum með sjúkdóminn– Rannsókn á 16 ísl. sjúklingum sýndi að 56% voru með

F508, 25% með N1303K, 6% með 1078delT og 13% með óþekkta stökkbreytingu

Tafla yfir arfblendna fyrir CF stökkbr. í mismunandi kynþáttum

Hlutverk CFTR

• Flytur Cl- út í seyti exocrine kirtla – cAMP miðlað; vatn flyst með út

• Galli minna magn vatns flyst út í seytið seyti þykkara og getur fallið út obs. stíflun útfærslugangna áhrif á viðkomandi líffæri

• Reglar virkni annarra próteina sem flytja jónir– T.d. downregulerar CFTR virkni Na-gangna í

loftvegaþekju, þegar virkni ekki til staðar eru Na-göngin virk og flytja Na inn í frumurnar, og þar með verður seytið enn þykkara

• Í svitakirtlum er hlutverk CFTR fremur að taka upp en seyta Cl, því verður útkoman meira NaCl í svita

Annað óeðlilegt í CF

• Óvirkni í CFTR leiðir óbeint til:– Minni tjáning á NO synthasa-2 í þekjufrumum,

gæti átt þátt í aukinni Na upptöku og minni hæfni til að drepa bakteríur

– Yfirborðsprótein þekjufrumna óeðlileg, t.d. meira af bindisetum fyrir Pseudomonas en eðlilegt er

– Proinflammatory pathway eru upphafin í þekjufrumum, orsök líklega margþátta

– Minni tjáning á IL-10, hömlun Jak-Stat1 boðleiðar o.fl.

Lungnasjúkdómur í CF• Pathogenesis:

– Seigt slím samfall á loftvegum, fyrst á bronchioli, síðar á bronchi myndun á litlum blöðrum með innilokuðu lofti, obs. emphysema, getur valdið pneumothorax

– Mistjáning yfirborðspróteina krón. Sýkingar (S.aureus, H.ifl, síðar á ævinni nær allir með Pseudomonas)

– Álag á æðarnar háþrýstingur– Smám saman eyðilegging á vegg loftveganna

• Einkenni:– Langvarandi hósti með uppgangi, hemoptysis– Bronchiolitis, síðar bronchitis, bronchiectasis– Obstrúktív lungnavirknipróf (spirometria)– Hyperinflateruð lungu á rtg– Sýkingareinkenni – Clubbing

Meðferð lungnasjúkdóms

• Sýklalyf vegna lungnasýkinga:– Valin eftir ræktunum og næmi ef það til staðar– Þurfa hærri skammta vegna óeðlilegrar pharmacokínetíkur– Markmið er að halda sýkingu í skefjum, nær útilokað að

eyða öllum sýklum• Sjúkraþjálfum o.fl. aðferðir til að auka slímuppgang,

t.d. chest vest (einnig slímlosandi lyf)• Berkjuvíkkandi lyf, súrefni• Tobramycin í friðarpípu annan hvern mánuð fyrir

Pseudomonas sýkta• Sterar og Íbúfen notað sem bólgueyðandi í yngri en

13 ára, Íbúfen reyndist betur m.t.t. aukaverkana • Macrolíðar einnig notað sem bólgueyðandi• 100 lungnaígræðslur gerðar á ári – margir deyja í bið

Brissjúkdómur í CF• Pathogenesis:

– Þykkt seyti í brisgöngum stíflun gangnanna minni seyti brisensíma minni upptaka á fitu og próteinum

– Kalkanir og bandvefsmyndun í brisi– Minnkað insúlínseyti, en glúkósa jafnvægi helst vegna

aukinnar frl. glúkósa í lifur, þó obs. DM seint í sj.d.– Minna seyti bíkarbónats sýra frá maga ekki vel hlutleyst

• Einkenni:– Hypopróteinemia m/án bjúgs eða anemíu– Skortur á fituleysanlegum vítamínum – ýmsar afl.– Tíð hægðalosun, illa lyktandi, fyrirferðarmiklar, fitugar

hægðir, mikill vindgangur– Vanþrif, obs. krampar eftir mat matarlöngun– Brisbólga, akút eða krónísk (oftar)

Meðferð brissj.d. og tengdra kvilla

• Brisensím gefin um munn, microencapsulated til þess að þoli magasýru

• Proton pumpu blokkar til hlutleysingar magasýru ef brisensím duga ekki til að leiðrétta vanþrif

• Vítamín

• Þurfa hærri dagsskammt af orku en sambærileg eðlileg börn, æskilegt að fá meiri orku úr fitu

Lifur og meltingarvegur í CF• Lifur:

– Gula í nýburum lengur en mætti búast við– Biliary cirrhosis (sjaldgæft), fitulifur– Gallsteinar (og eosinophilia í gallblöðru)– Cirrhosis í 1-3% ( portal htn., splenomegaly, varicur í

vélinda o.fl.)

• Meltingarvegur: almennt séð hægðatregða!– Meconium ileus, jafnvel perforation – pathognomic fyrir

CF – síðar obs. smágirnisileus nálægt ileocoecal mótunum, tengt slæmum lungnasjúkdómi

– Intussuseption (sjaldgæft, hægðir losna ekki frá vegg)– Rectal prolapse– Stórir munnvatnskirtlar– Gastresophagal reflux

Aðrar afleiðingar CF• Óeðlilega mikið seyti salta með svita

viðkvæmari fyrir þurrki og hita en aðrir• Krónískur sinusitis, polypar• Ófrjósemi karlmanna 95%, vas deferens og

seminal vesicles stíflað vegna þykks seytis• Ófrjósemi kvenna 20%, vegna þykks seytis í

cervix og amenorrheu (vannæring)• Minnkuð mineralization beina auknar líkur

á brotum• Hypertrophic osteoarthropathy

Tafla yfir klínískar birtingarmyndir CF

Greining CF• Nýburaskimun: Mæling á immunoreactive trypsin• Svitapróf:

– Pilocarpine sett á húð til örvunar svitamyndunar– Svita safnað á fyrirfram vigtaðan filter, passað að mengist

ekki eða verði uppgufun– Svitinn greindur m.t.t. magns klórjóna– >60 mmól/L er óeðlilegt, nær alltaf í börnum vegna CF

• Genarannsókn – aldrei hægt að skima fyrir öllum stökkbreytingum

• Prenatal greining: bara með legvatns- eða fylgjuástungu, segir ekki mikið um hvernig phenotypan verður hvað á að gera við niðurstöðuna?

Tafla yfir ábendingar fyrir svitaprófiManifestation Typical Age at PresentationMeconium ileus, meconium peritonitis NeonateJaundice InfancyHypochloremic alkalosis InfancyHeat prostration Infancy/adulthood (males)Failure to thrive Infancy/childhoodRectal prolapse ChildhoodNasal polyposis Childhood/adulthoodPanopacification of sinuses/pansinusitis ChildhoodPancreatitis Late childhood/early adulthoodUnexplained cirrhosis Childhood/adolescenceGallstones Late childhood/early adulthoodCBAVD/Azoospermia Any (but becomes more obvious in adults)Recurrent or persistent pneumonia AnyStaphylococcal pneumonia Any (especially infants)Mucoid Pseudomonas in lung AnyBronchiectasis AnyFamily history (sibling, first cousin) Any

Genalækningar í CF

• Dýratilraunir á F508/F508 arfhreinum músum – Stökkbreytingin veldur því að CFTR safnast upp í

endoplasmic reticulum

– Með því að lækka hitastig úr 37° í 30° er þessi hindrun yfirunnin og CFTR fer á sinn stað, bendir til þess að það sé starfhæft

– Vonir um að lyfjameðferð geti virkjað það, eða komið því inn frá öðrum frumum

• Meðf. á lungnaþekjufr. með Na-Butyrate virðist virka

• Verið að gera tilraunir á mönnum með því að nota adenoveiru eða liposome sem genaferju