Un jour de traitement efficace par artesunate + sulfamethoxypyrazine/pyriméthamine
-
Upload
institut-pasteur-de-madagascar -
Category
Documents
-
view
199 -
download
0
description
Transcript of Un jour de traitement efficace par artesunate + sulfamethoxypyrazine/pyriméthamine
UN JOUR DE TRAITEMENT EFFICACE PAR ARTESUNATE+
SULFAMETHOXYPYRAZINE/PYRIMETHAMINE
Louis PENALIChef de l’Unité de paludologie
Institut Pasteur de Côte d’Ivoire (ABIDJAN)
PLAN DE PRESENTATION L e poids du paludisme
Traitements du paludisme simple, de la chloroquine aux CTA
Essais cliniques visant la mise sur le marché d’antipaludiques d’administration simple
POIDS DU PALUDISMERalentissement de la croissance économique
16 mds USD perdus en 2005
Résistances Pf ⇒ Obstacle à la PEC +++
Paludisme ⇔ Pauvreté
Obstacle au développement économique et social des nations
ODM ⇒ Lutte contre la Paludisme
Problème de Santé Publiqueen Afrique Subsaharienne
Première cause de consultation dans nos Formations Sanitaires (60 %)
Responsable de plus de 60 % des raisons d ’hospitalisation des enfants de moins de 5 ans et de + de 35% des femmes enceintes.
Représente 33% de toutes les causes de mortalité. Responsable de 172 décès d’enfants de moins de 5
ans par jour (près de 3000 enfants/j au niveau mondial)
Transmission: modalités différentes selon écologies
CYCLE DE LA MALADIE
Traitements Antipaludiques1.SCHIZONTOCIDES SANGUINS EN
MONOTHERAPIE Amino-4-Quinoléines essentiels Chloroquine Amodiaquine
Antifoliques (sulfamides) et Antifoliniques(Proguanil, Pyriméthamine)
Arylamino-alcools (MF, HF…) Dérivés Artémisinine2. GAMETOCYTOCIDES
Dérivés Artémisinine⇨ Artémisinine = Qinghaosu : principe actif isolé
d’Artemisia annua L.
⇨ Plusieurs dérivés développés(1) Artésunate(2) Artéméther : soluble dans l’huile(3) Artééther(4) Dihydro-artémisinine
⇨ Peu d’effets secondaires⇨ Inhibition de la gamétocytogénèse: réduction de la transmission
LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DU PALUDISME: Principes fondamentaux
Éléments fondamentaux de la stratégie de lutte antipaludique: Diagnostic précoce Traitement rapide
Utilisation antipaludique efficace: Diminuer la durée de la crise Réduire la fréquence des complications Réduire les risques de décès
Situation dans les pays: absence d’antipaludiques efficaces et accessibles avec une bonne compliance au traitement
OBJECTIFS DES TRAITEMENTS ANTIPALUDIQUES
Obtenir une guérison rapide sans rechute ou ré-infestation pdt une longue durée
Réduire la morbidité y compris les cas d’anémie
Prévenir l’évolution vers les formes graves, voire la mortalité
Réduire l’impact de l’infestation placentaire et le paludisme de la FE
Réduire les risques d’émergence ou d’augmentation des résistances
Mais Résistances à la chloroquine+++
LA RESISTANCE DE PF AUX ANTIPALUDIQUES
Définition
Aptitude d’une souche de parasite à survivre ou se multiplier malgré l’administration et la bonne absorption d’un médicament donné à des doses égales voire > à celles recommandées
Evolution Chloroquinorésistance Pf
Constats simples
Tout indiquait que l’efficacité de la CQ n’était plus du tout satisfaisante
Dans les années 2000, augmentation du taux de P. falciparum CQR (> 50%)
Problématique du changement de stratégie de PEC des cas
Fallait-il vraiment remplacer la chloroquine ?
Morbidité/Mortalité – Résistance - Anémie : létalité importante- Décès : mortalité infanto-juvénile globale
(Trape et al. 1984-1995 Sénégal)
Problématique du changement de stratégie de PEC des cas
Problématique du changement de stratégie de PEC des cas
Fallait-il vraiment remplacer la chloroquine ?
OUI
Critères de Changement de stratégie thérapeutique
CHOIX EN FONCTION DES PARAMÈTRES
Capacité à retarder chimiorésistances Commodité d’administration Sécurité d’emploi (safety) Autres stratégies adoptées dans le pays Niveau de transmission du paludisme dans le pays Accessibility Affordability Observance
Par quoi fallait-il changer? Autres Monothérapies??
CT?
CTA?
??
PRINCIPE DES COMBINAISONS Molécule Courte T 1/2+ Mol. Longue T1/2
Effet immédiat de l’artémisinine: réduction de la biomasse parasitaire
Plasmodies résistantes: exposées aux conc. maximales de l’autre antipaludique ⇒faible probabilité d’apparition de mutants résistants
Mol. à T1/2 trop longue: élimination du 1er Principe actif, persistance du 2è seul ⇒ pression sélective sur les nouvelles infestations
PRINCIPALES CT SUR LA MARCHÉ Artéméther/Luméfantrine Artésunate + AQ si efficacité de AQ bonne
Côte d’Ivoire : 97-99%
Artésunate + SP si efficacité de SP bonneCôte d’Ivoire : 10%
Artésunate + Sulfaméthoxypyrazine-PyriméthamineCôte d’Ivoire : 97-98%
Amodiaquine + SP si efficacité bonne de SP et AQCôte d’Ivoire : 97-98% (AQ),10% (SP)
Artésunate + Méfloquine
CTA EN AFRIQUE
1°Artésunate + Amodiaquine (actuellement en DFC)
2 °Artéméther + Luméfantrine (6 doses)
PERSPECTIVES CTA DFC: amélioration observance
Groupe des Ferroquines
Antiprotéases
Molécules issues de la pharmacopée traditionnelle Vaccin antipaludique (Qques candidats )
UNE ALTERNATIVE POSSIBLE:
L’artesunate/sulfamethoxypyrazine/pyrimethamine
(As/SMP/Pyr; differents comprimes en co-blister)
Un jour de traitement efficace par
Artésunate+Sulfamethoxypyrazine/pyriméthamine DFC
L. PENALI & F.H. Jansen
Intern J of Inf Dis, 2008, 12, 430-437
Etude comparative, randomisee (deux bras) AS+SMP/P
3jours versus AS+SMP/P 1 jour
Realisee a Anonkoua-Koute (proche d’Abidjan)
Fondee sur les directives de l’OMS
Protocole soumis et accepté par le Comité National
d’Ethique
DESIGN ET SITE D’ETUDE
Objectif principal:
Comparer l’efficacite du traitement en trois doses de
As+SMP/P FDC sur 24 heures avec le traitement en ‘trois
doses de As+SMP/P FDC sur 3 jours chez les patients
atteints de paludisme simple a P. falciparum.
OBJECTIFS
Objectifs secondaires : Evaluer et comparer dans les
deux bras :
- Clearance parasitaire ,
- Clearance de la fievre ,
- Taux de re-infection,
-Tolérance génarale
-Tolérance au niveau des organes
OBJECTIFS
Au moins 100 patients ont ete inclus dans chaque bras:
En tenant compte de 10 % d’exclusions possibles, l’etude a
necessite l’inclusion de 220 patients au total
L’efficacite du traitement et la proportion des effets
indesirables ont ete comparees entre les deux bras en
utilisant le test exact de Fisher
METHODES STATISTIQUES
La clairance thermique entre les deux bras a ete
comparee avec le test de Wilcoxon
Parametres statistiques determines avec SAS v 9.1.3
IC 95 % determines avec Stat-Xact 3.0.1
Temperature et parasitemie moyennes entre bras
comparees par un test t d’independance realise avec SPSS
METHODES STATISTIQUES (2)
Le recrutement s’est fait au centre de santé sur la base
d’un consentement éclairé conformément aux guidelines ICH
Toute presomption de paludisme etait confirme par des
examens parasitologiques
En cas de positivite le participant est inclus s’il donne son
consentement eclaire
METHODOLOGIE(1)
Au cours du suivi, les examens biologiques , la
temperature corporelle, et les gouttes epaisses sont effectues
aux jours 1, 2, 3, 7, 14, 21, and 28
La distinction entre recrudescence et re-infection a ete
etablie apres analyse moleculaire des genes msp1, msp2,
and glurp a partir d’echantillon de sang obtenus sur papier
filtre.
METHODOLOGIE(2)
Les participants sont assignes a un des bras en fonction
du numero de randomisation
Traitements administres en fonction du poids
Medicaments administres par voie orale en presence de
l’investigateur
Un membre de l’equipe de recherche evalue, en aveugle,
l’efficacite therapeutique et le suivi des effets indesirables
ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS (3)
Groupe A Groupe B
Bras
‘three-dose
As+SMP/P FDC
over 3 days’
‘three-dose
As+SMP/P FDC
over 24 hours’
Dose1 cp/jr
pendant 3 jrs1 cp x 3/jr
Nombre de
patients 111 110
ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS (2)
Artesunate (mg)
Sulfa-methoxy-pyrazine
(mg)
Pyrime-thamine
(mg)
Adulte > 40 kg 200 500 25 Enfant et
adolescent 100 250 12.5
Enfant et nourrisson(5 -15 kg)
50 125 6.25
DOSAGES DES MEDICAMENTS (1)
Principal :
- RCPA a J 28, PCR-corrigé = absence de parasitemie a
J28 independamment de la temperature axillaire, sans
avoir rencontre les criteres d’ETP, ETT, EPT
- Seuls les echecs sont pris en compte dans l’evaluation
de l’antimalarique: bien distinguer les reinfection des
echecs
CRITERES DE JUGEMENT (1)
Secondaires: Clearances thermique et parasitaire
- Les temperatures moyennes, le pourcentage de patients
apyretiques (<37.5 ̊ C), la moyenne des parasitemies par
jour de suivi dans chaque groupe avaient été comparés
- Le delai de la clairance thermique = temps qui separe
prise de la premiere dose du debut de la baisse de la
temperature corporelle a 37.5 ̊ C ou en deca pendant au
moins 48 h
CRITERES DE JUGEMENT (2)
Les participants absents aux jours de visite (days 1, 2, 3,
7, 14, 21, and 28) etaient systematiquement recherchés
Les perdus de vue etaient exclus de l’etude et remplaces
En cas d’echec au traitement le participant concerné
sortait de l’etude et pris en charge
SUIVI DES PATIENTS (1)
Resultats
Moyenne des parasitemies: pas de difference statistique
significative (Table 4)
Aucune parasitemie observee apres J2 (Figure 3)
1 patient du groupe de 24-heures a montre un echec
clinique tardif a J21 confirme par la PCR
RESULTATS
Les deux regimes sont hautement efficaces avec un taux
de succes de 100 % (111/111) pour le traitement de 3-jour
et de 99 % (109/110) pour le traitement de 24-heure (Table
5)
RESULTATS(3)
CONCLUSION Très bonne efficacité des 2 régimes de
traitement
Tolérance générale et au niveau des organes très bonne
Prédiction d’une bonne observance