Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)
description
Transcript of Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)
![Page 1: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/1.jpg)
Új koncepció az onkohaematológiábanÚj koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)(és onkológiában)
DE OEC Belgyógyászati Intézet, Debrecen
tanszékvezető egyetemi tanár,Belgyógyászati Intézet igazgatója
Prof. Prof. Dr. Udvardy MiklósDr. Udvardy Miklós
![Page 2: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/2.jpg)
Uj koncepció az onkohaematologiában (és
onkologiában)Cancer stem cell koncepció
(daganat specifikus őssejtek)
Udvardy Miklós
DEOEC Belgy. Intézet, Haematologia Tanszék 2012
![Page 3: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/3.jpg)
Bevezetés• A daganatos őssejt az őssejteken belül kis subpopulatio, melynek
elméleti ismérve, a fajokon átvitelő tumor átvitel• A koncepció értelmében a tumor keletkezése során kisszámu, a
sejtciklusba nem kerülő (szunnyadó, dormant) őssejt keletkezik, mely metabolizmusa biztositja a quiescentiat, ill. a kemotherepia resistentiat (eltérő ABC transporterek) ill. oxidativ uton (aldehyddehydrogenáz) sugárérzékenysége is csekély.
• Megőrzi és konzerválja a tumorsejt genetikus eltéréseket, de ahhoz a szunnyadó állapotban is épülnek uj mutatiok.
• A metabolikus tulajdonságok eltérő szöveti őssejteknél is jelentősen hasonlóak lehetnek.
• Egyik magyarázata lehet az onkologiában a kemo és sugárresistens relapsusok megjelenésének jó minőségü komplett remissio után.
![Page 4: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/4.jpg)
Hogy alakult ki a daganatos őssejt (CSC) koncepció?
• Jelentős mértékben az onkohaematologiából részben deduktiv módon kialakult fogalom
• Az alap az AML/ALL/CML nehézkes átvihetősége állatról állatra, igen nagy sejtszám kell, John Dick 1998, 1/10000 sejtből, ill. t8:21+ sejtpopuláció kimutatása rég gyógyult AML-ben
• CML krónikus fázisban átvihető, a blastosban nem, ehhez jelátviteli utak köthetők ( pl. wnt-katenin)
• Erőteljes lőkés: Glivec-TKI sikertöténet krónikus myeloid leukaemiában, ahol komplett molekuláris remissio után visszatér e betegség a gyógyszer elhagyása után, szunnyadó TKI resistens daganat specifikus őssejt alcsoport
![Page 5: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/5.jpg)
CSC koncepció helye
• Az utolsó bő tiz év daganat pathomechanismus kutatás domináns, paradigmaváltást előidéző témája, többezer eredeti közlés, nagyszámu összefoglaló. Az alapkoncepció máig sem teljesen bizonyitott
• Dominansan akut és krónikus leukaemia, de myeloma, lymphoma és szolid tumorok (melanoma, agy, bőr, prostata, pancreas, emlő, stb.)
• Szunnyadó őssejt kompartment anyagcsere utjai eléggé hasonlóak, gyógyszertherapiás target, tucatnyi preklinikai vagy Fázis I. molekula (pl. bőr, CML, emlő)
![Page 6: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/6.jpg)
Dormant stem cell• A haemopoetikus őssejtek (CD34) zöme short term Stem Cell, kis
része a Long term alosztály (igazi korai somatikus őssejt), s ezen belül lehet egy egészen kis kompartment, mely a daganatképződés során elkülönül, s egyáltalán nem kerül a sejtciklusba, igy rá a hagyományos és célzott kezelések nem hatékonyak, RELAPSUS, inkurabilitás
• Hosszu dormancy: a már kialakult mutatiokat megőrzi (jó DNS repair) de ujabb mutatiokra fokozottan vulnerabilis
• Mi lehet a dormant cancer stem cell funkcionális alapja? A sejtciklust szabályozó eltérő mechanismusok
• Multidrug rezisztencia, ABC transzporterek kipumpálják a cancer stem cell aktiv szereket
• És még több más….
![Page 7: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/7.jpg)
WRONG TARGET. Traditional cancer therapies (top) kill rapidly dividing tumor cells (blue) but may spare stem cells (yellow) that can give rise to a new tumor. In theory, killing cancer stem cells (bottom) should halt a tumor's growth lead to its disappearance.
![Page 8: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/8.jpg)
ALAPKONCEPCIÓ
• Dick és mtsai• AML őssejtek, 0,2 % CD34+/CD38-• A többi cd34+/cd38+• Az AML transzferhez a CD34+/CD38-
subpopulatio kell• Másik megfigyelés t8:21 min. frakció
kimutatása évekkel az AML gyógyulása után
![Page 9: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/9.jpg)
Quiescent CML stem cells are resistant to Imatinib
• Primary CML CD34+ cells
• Cultured in the presence and absence of growth factors and Imatinib.
• Dividing cells exquisitely sensitive to Imatinib.
• Quiescent cells not sensitive to Imatinib
• “Oncogene addiction” in CML LSC?
• BCR-ABL + CD34+ cells are present in patients in CCR.
Tessa HolyoakeRavi Bhatia
![Page 10: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/10.jpg)
Leukaemiás Cancer karakterisztikus stem cell funkcionális különbség
• Normális HSC: Cytokinre proliferál, normál HSC, NFKB aktiváció nem észlelhető
• Leukemia őssejt: Cytokinre nem proliferál, de jelentős NFKB aktiváció
• az NFKB aktiváció pedig azt jelenti, hogy a tumoros pathologiai történések tovább mélyülhetnek a természetes vagy exogen (?) cytokin hatásra
![Page 11: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/11.jpg)
![Page 12: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/12.jpg)
![Page 13: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/14.jpg)
C Zhao et al. Nature 000, 1-4 (2009) doi:10.1038/nature07737
Conditional deletion of Smo impairs the development ofBCR–ABL1-induced CML and depletes CML stem cells.
![Page 15: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/15.jpg)
Hogyan ismerhetők fel?
• Immun fenotipus vizsgálat (th.célpont)• Aldehyddehydrogenáz aktivitás• MDR (Pgp3??)• Cytokinre adott válasz: proliferácio vs NFKB• Sejtes jelátviteli utak: self renewal, apoptosis
(th. Célpontok)• Biologiai válasz – talán a közeljövőben
![Page 16: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/16.jpg)
Viszonylag jól mérhető
• Haematologia. Csontvelő aspiratum CD34+,CD38-,Aldh+++ sejtpopulatio (Gerber et al, Blood 2012)
• G-CSF NFKB aktiváció (p65)• Jelentős versus csekély aldehyd-
dehydrogenase aktivitás (ALDH), aldefluoros flow cytometriás assay
• Ezt használják a leukaemia, lymphoma és a szolid tumor őssejt detektáláshoz is
![Page 17: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/17.jpg)
![Page 18: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/18.jpg)
Stem Cell MarkersStem Cell Markers
• Tumor typeTumor type • Acute myeloid leukemiaAcute myeloid leukemia • Breast TumorBreast Tumor• Brain tumorBrain tumor • Colon cancerColon cancer • Colorectal cancerColorectal cancer • Head and neck cancerHead and neck cancer • Hepatocellular carcinoma cell Hepatocellular carcinoma cell • Lung adenocarcinomaLung adenocarcinoma • Metastatic melanomaMetastatic melanoma • Pancreatic cancerPancreatic cancer• Prostate cancerProstate cancer • Renal cancerRenal cancer
• Surface markerSurface marker• CD34+, CD38-CD34+, CD38-• CD44+, CD24+, CD326 (EpCAM)+CD44+, CD24+, CD326 (EpCAM)+• CD133+CD133+• CD133+CD133+• CD326(EpCAM)high,CD44+,CD166+CD326(EpCAM)high,CD44+,CD166+
• CD44+CD44+• CD133+CD133+• Sca-1+, CD45–, CD31+, CD34+Sca-1+, CD45–, CD31+, CD34+• CD20+CD20+• CD24+, CD44+, CD326 (EpCAM)+CD24+, CD44+, CD326 (EpCAM)+• CD133+CD133+• CD133+CD133+
..
•
![Page 19: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/19.jpg)
![Page 20: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/20.jpg)
![Page 21: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/21.jpg)
Jelentősége
• Tumorbiologia, őssejtkoncepció,• Sejtciklus szabályozás kutatás sokadik virágzása,
hatalmas munka• Cancer stem cell detektálás, in vitro/vivo purging• A cancer stem cell hatásunak gondolt uj szerek
megjelenése, legalább 20, multióriások: Pfizer, BristolMS, Novartis,stb.
• Ugyanakkor még az alapkoncepció sem 100% biztos
![Page 22: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/23.jpg)
![Page 24: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/24.jpg)
CD138-, CD20+, telomerase, hedgehog manipulatiora érzékenyImmunmodulans (thalidomid és lenalidomid) is érzékeny
![Page 25: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/25.jpg)
CSC terveink, DEOEC Haematologia (TAMOP palyazat)
• Detektálás AML, ALL indukcio, allogen transplantatio után (Felnőtt és Gyermekhaematologia, Transzplantáció, Miskolc GyeK)
• Autolog transplantatio, CSC detektálás a gyüjtött graftban AML-ben, myelomában, egyéb lymphomákban
• Detektálás Cd34+,CD38-,Aldefluor+, ill.GCSF után p65 aktiváció méréssel
• Második fázisban therapiás konzekvenciák
![Page 26: Új koncepció az onkohaematológiában (és onkológiában)](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051316/568158bf550346895dc60929/html5/thumbnails/26.jpg)