TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ

Prof. Dr. Vedat Köseoğlu

Vedat-01/01

İmmünolojik Sistem 1. Hücreler

1. Lenfositler2. Fagositler3. “Auxillary” hücreler

1. Bazofil2. Mast hücreleri3. Trombositler

2. “Soluble mediator”ler1. Antikorlar2. Sitokinler3. Kompleman sistemi4. İnflamatuar mediatörler

Malign Tümör Malign tümörler veya kanserler,

kontrolsüz bir biçimde çoğalan, normal dokuları invaze eden ve sıklıkla köken aldıkları dokulardan uzaktaki organ ve dokulara metastaz yapan ve buralarda çoğalmaya ve büyümeye devam eden tümörlerdir.

Vedat-01/01

Kanserler vücuttaki herhangi bir organdan köken alabilirler. Epitelyal hücrelerden köken alanlar KARSİNOM, mezenkimal dokudan köken alanlar ise SARKOM olarak adlandırılırlar. Lenfoid dokunun solid tümörlerine LENFOMA, lenfositler ve diğer hematopoietik hücrelerden köken alan malign tümörlere ise LÖSEMİ adı verilmektedir.

Vedat-01/01

Tümörlere karşı immün cevap en eski fikirlerden birisidir. Bu yüzyılın başlarında Paul Erlich, “insan organizmasında yüksek

sayıda aberran hücreler olduğunu ve bu hücrelerin immün sistem tarafından kontrol altında tutulamamaları durumunda çoğalıp hastalık oluşturabileceklerini” ifade etmiştir.

Böylece tümör dokusu graft olarak görülmeye başlanmış ve organizmanın bu dokuyu reddetmeyi amaçladığı ileri sürülmüştür.

Bazı tümörlerin bakteriyel toksinlerle veya spontan olarak regresyona uğradıklarının görülmesi immün sistemin tümörler üzerine etkilerinin ilk kanıtları olarak kabul edilmişlerdir.

Vedat-01/01

İmmün sistem ve tümör gelişimi arasındaki ilişkiyi kuvvetlendiren

kanıtlar Postmortem çalışmalarda elde edilen veriler klinik olarak

görülenden daha çok tümörün varlığını göstermiştir. Pek çok tümörde belirgin lenfosit infiltrasyonu vardır. Hatta bu

özellik bazı tümörler için bir “iyi prognostik” kriter olarak belirtilmiştir.

İmmün sistem fonksiyonlarının daha az etkili olduğu yenidoğan ve yaşlılık dönemlerinde tümörlerin görülme sıklığında artışın söz konusudur.

İmmün yetmezliği olan bireylerde tümör gelişimi toplumun diğer bireylerine göre daha sıktır.

Vedat-01/01

Burnett ve Thomas Paul Erlich’in temel fikrini geliştirerek “Immun surveillance” teorisini açıklamışlardır.

Vedat-01/01

“Immun surveillance” Burnett ve Thomas immün sistemin

organizmayı sürekli olarak anormal hücrelerin varlığı bakımından taradığını ve bu tür hücreleri saptadığı zaman onları yok ettiğini ifade etmişlerdir.

Vedat-01/01

BTc

TH

B

BYardım

EBV antijeni

İnfeksiyon Enfekte B hücreler yok edilir

Ekstrasellüler ortamdaki virüsler ortadan kaldırılır

Normal sağlıklı bireylerde EBV infeksiyonuna karşı bağışıklık gelişimi

Antijen Sunan hücre

Vedat-01/01

İmmün supresyonu olan bireylerde EBV infeksiyonu

B

B B

B BAntijene karşı cevapsızlık

Virüs replikasyonu ve enfeksiyon

Virüsün mitojenik etkisi ve normal B hücrelerinin proliferasyonu

Kromozomal translokasyonlar B hücreli tümörler oluşturur.

Vedat-01/01

Tümör İmmünitesinin Özgüllüğü

Parent tümör hücreleri Enjeksiyon Tümör gelişimi

Mutant tümör hücreleri Enjeksiyon Tümör gelişmez

Tümör hücre tipi Dalak hücrelerinin tümör üzerine etkisiParent tümör EtkisizTümör varyantı Sitotoksik etki

Vedat-01/01

Tümör Antijen Peptidi İçin Sitotoksik T Hücresinin Özgüllüğü

Parent tümör hücresi Tümör-varyant tümör hücresi

Tümöre özgül sitotoksik hücre

Tc

Sentetik parent peptid Sentetik mutant peptid

Parent peptid ile kaplı hücreler yaşamaya devam ederler

Mutant peptid ile kaplı hücreler ölürler

Vedat-01/01

Tümör Antijenlerinin İmmün Sisteme Sunumu-1

TümörHücresi

CD8+

Tc

ANERJİ

Class I

Vedat-01/01

Tümör Antijenlerinin İmmün Sisteme Sunumu-2

TümörHücresi

CD8+

Tc

B7

CD28

Birlikte uyarım

Tc Aktivasyonu Vedat-01/01

Tümör Antijenlerinin İmmün Sisteme Sunumu-3

CD8+

Tc

Sitokinler

CD8+

Tc

CD4+

TH

TümörHücresi

Antijen Sunan hücre

Birlikte uyarım

Class II

B7CD28

Tümör antijenleri

Tc ve TH aktivasyonu Vedat-01/01

İmmün Yetmezlikler ve Tümör Virüsleri

İmmün yetmezlik nedeni

Tümör tipi Virüsler

Genetik geçişli Lenfoma EBVOrgan transplantasyonu ve AIDS’e bağlı immünosupresyon

Lenfoma EBVServikal kanser Papilloma virüsDeri kanseri Papilloma virüs

(muhtemelen)Karaciğer kanseri

Hepatit B

Kaposi’s sarkomu

Bilinmiyor

Malaria Burkitt lenfoma

EBV

Vedat-01/01

İnsan Tümörleri ve VirüslerTümör Virüsler

Karaciğer kanseri Hepatit BServikal kanser HPV 16, 18 ve diğerleriİmmünsuprese bireylerde Burkitt lenfoma ve diğer lenfomalar

EBV

Nazofaringeal kanser EBVAdult T-cell lösemi HTLV-1 Vedat-01/01

Sınırlı role sahiptir. Uzun bir zamandır bilinmesine karşılık nadiren tedavide ilk seçenek olarak kullanılmıştır. Uygulamalar aktif, pasif veya spesifik, nonspesifik veya kombine olabilir.

İmmünoterapi

Tümörlerde İmmünoterapi

AktifNon-Spesifik BCG, Corynebacterum Parvum,

LevamizolSpesifik Tümör hücresi ekstrelerinin,

pürifiye veya rekombinant antijenlerinin, veya idiotiplerinin preventif aşıları

PasifNon-Spesifik LAK hücreleri, sitokinler

Spesifik İlaçlarla çiftleştirilmiş veya yalnız başına antikorlar, prodruglar, toksin veya radyoizotoplar

Kombine LAK hücreleri, “bi-spesific” antikorlar

Vedat-01/01

Non-Spesifik Aktif İmmünoterapi“biological response modifiers, BRM”

Tip Örnek Major EtkiBakteriyel Ürünler

BCG, C. Parvum, muramyl dipeptide, trehalose dimycolate

Makrofaj ve NK aktivasyonu

Sentetik Moleküller

Pyran copolymer, MVE, poly I:C, pirimidinler

IFN üretimini uyarır

Sitokinler IFN , IFN , IFN , IL-2, TNF

Makrofaj ve NK aktivasyonu

Hormonlar Thymosin, Thymulin, Thymopoietin

T hücre fonksiyonlarını

yönlendirirVedat-01/01

Tümörlerin Sitokinlerle Tedavisi

Sitokin Tümör Tipi ve Sonuç Sitokin Etkisi ve Muhtemel Anti-

tümör MekanizmaIFN

IFN

Hairy-cell lösemide uzamış remisyonBazı karsinomlarda zayıf etki

Tümör üzerinde muhtemel sitositatik etki

Sistemik olarak etkisiz, Over kanseri peritoneal karsinomada remisyon sağlayıcı

MHC Class I ve II makrofaj aktivasyonunda artış, sitostaz, T hücre aktivasyonu

IL-2 Renal kanser ve melanomada remisyon

T hücre aktivasyonu ve proliferasyonu, NK aktivasyonu

TNF- Malign asit oluşumunu azaltabilir

Tümör hücre adezyonunda ? Artış, makrofaj ve lenfosit aktivasyonu

Vedat-01/01

Tümör Hücreleri ile İnfiltre Kemik İliğinin “İn Vitro

Purging”i

Kemik İliği HarvestYüksek Doz Kemoterapi veya Radyoterapi

“Purge” edilen kemik iliğininReinfüzyonu

Tümör Hücrelerinin Monoklonal Antikorlarla İşlenmesi

Vedat-01/01

Mikst Lenfosit Kültürü

Bir hafta süreyle birlikte kültür

Hasta Hasta LenfositleriHastadan elde edilenİnaktive tümör hücreleri

İzotop salınımı ile toksisite ölçümü 3H-thymidine yöntemi ile proliferasyon ölçümü

Monoklonal antikorlarla pasif immünoterapi bazı iyi sonuçlar vermekteyse de henüz uygulama alanları sınırlıdır.

Büyük çaplı tümörler içine antikorların penetrasyonu zayıftır

Antikorlar diğer hücreler tarafından bağlanabilir Antikorlar immünojeniktir

İMMÜN SİSTEM HÜCRELERİ TARAFINDANTANINAN TÜMÖR ANTİJENLERİ

•Viral orijinli tümör antijenleri•Tümör genlerindeki veya gen ekspresyonundaki değişikliklere bağlı gelişen spesifik tümör antijenleri

Bazı tümörler normal hücrelerde dağılım gösteren normal farklılaşma antijenlerini eksprese edebilirler.

Bazı normal antijenler glikolizasyon değişiklikleri sonucu tümör hücrelerinden exprese edilebilirler.

Sorular-Sorunlar

Pek çok hastada tümör antijenlerine karşı konakçının immünolojik cevabının ilişkisine dair önemli kanıtlar vardır. Ancak tümörler tedavi edilmediklerinde ilerlemekteler ve konakçı oldukları organizmanın ölümüne neden olmaktadırlar. Bu paradoks nasıl açıklanmalıdır?

Sorular-SorunlarTümör immünolojisi genelde ayrı bir konu olarak tartışılmaktadır. Tümörlere karşı immün cevabı genel immünolojiden ayrı kılacak özellikleri var mıdır?

Kanserlere karşı immünoterapi yaklaşık 100 yıldır tartışılan ve araştırılan bir konu olmasına karşılık başarı neden bu kadar düşük düzeyde kalmıştır. Gelecekteki başarı şansı nasıl görülmektedir?

Sorular-Sorunlar

Sorular-SorunlarEnfeksiyon hastalıklarına karşı profilaktik aşılama oldukça etkindir. Tümörlere karşı da aşılama tedavi ve korunmada aynı başarıyı sağlayabilecek midir?