TIKANMA SARILIĞI OLUŞTURULAN MODELDE ...

T.C.

Sağlık Bakanlığı

Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi

II. Genel Cerrahi Kliniği

Şef: Prof.Dr.Mustafa GÜLMEN

TIKANMA SARILIĞI OLUŞTURULAN MODELDE

URSODEOKSİKOLİK ASİT ve GLUTAMİN’İN BAKTERİYEL

TRANSLOKASYON, KARACİĞER FONKSİYON TESTLERİ VE

KARACİĞER HİSTOPATOLOJİSİNE OLAN ETKİLERİ

(UZMANLIK TEZİ)(DENEYSEL ÇALIŞMA)

Dr. Mehmet Burak KADIOĞLU

İstanbul-2005

1

ÖNSÖZ

Bana her konuda destek olan, yönlendiren, geliştiren, bilgi, beceri, ve tecrübelerini

aktaran, bu günlere gelmemizde çok büyük emeği olan, tezimin hazırlanmasında değerli

katkılarıyla bana yol gösteren, çok değerli hocam, klinik şefim sayın Prof. Dr. Mustafa

GÜLMEN’e sonsuz teşekkür ederim.

Tezimin hazırlanmasında ilgi ve desteklerini esirgemeyen, herşeyini bizlere

adayan, özverili, her zaman paylaşmayı ve dostluğu bize aşılayan, uzmanlığımda çok

büyük paya sahip olan değerli abim sayın Op. Dr. Ayhan ÇEVİK’e teşekkür ederim.

Daima yanımızda olan, her sıkıntıda bizleri rahatlatan, her konuda yardıma koşan,

deneyimlerini bizlerle paylaşan, uzmanlık eğitimimde büyük desteğini gördüğüm, çok

değerli şef yardımcımız sayın Op. Dr. Nejdet BİLDİK’e, Op. Dr. Orhan ŞAD’a , Op. Dr.

Hüseyin EKİNCİ’ye , ve Op. Dr. Recep DEMİRHAN’a teşekkürlerimi sunarım..

Tezimin hazırlanmasında bana yardımcı olan ve çok büyük katkıları bulunan

Uzm.Dr. Nimet KARADAYI’ya, Uzm.Dr. Öznur AK’a, Uzm. Dr. Nazan ÇAMURSOY’ya

ve Dr. Medine MURTAZAOĞLU’na teşekkür ve saygılarımı sunarım.

Asistanlık sürem boyunca her konuda yardımlarını esirgemeyen çok sevdiğim

asistan arkadaşlarıma, cerrahi kliniğinin tüm hemşirelerine, tüm personellerine teşekkür

ederim.

Beni her zaman destekleyen değerli aileme, asistanlık sürem boyunca her zaman

yanımda olan ve benimle yaşamı paylaşan sevgili eşim Nilgün’e, bana yaşama sevinci

veren hayatıma anlam kazandıran canım kızım Ada Naz’ıma teşekkür ederim.

M.Burak KADIOĞLU

2

GİRİŞ

Kolestaz safranın barsağa akımının engellenmesi sonucu karaciğer hücreleri ve

safra yolları içinde safra birikimidir (1). Barsağa safra geçişinin azalması veya olmaması

safra ile atılan maddelerin kanda birikmesine neden olur. Safra yollarında tıkanıklık

sonucu organizmada bazı patolojik değişiklikler meydana gelmektedir.

Retiküloendotelyal sistem fonksiyonlarında bozulma, immun sistemin baskılanması,

intestinal mukozanın yapı ve fonksiyonlarında değişiklikler, barsak duvarında oksidatif

hasar, safra tuzlarının enterohepatik dolaşımının bozulması dolayısıyla antibakteriyel ve

deterjan etkisinin engellenmesi, bakteriyemi ve endotoksemi bunlardan başlıcalarıdır

(2,3). Tüm bu değişiklikler barsak bariyer sisteminin bozulmasına ve bakteriyel

translokasyon oluşmasına yol açmaktadır (4).

Bunun yanında karaciğerde staz sonucu; hepatositlerde dejenerasyon, karaciğer

fonksiyon testlerinde bozulma, kanama pıhtılaşma sürelerinde uzama, kanama diyatezi

riskinin artması,bilirubin yüksekliğine bağlı mental değişiklikler meydana gelir.

Bakteri translokasyonu barsağın bariyer görevinin ortadan kalkması sonucu barsak

içindeki canlı veya ölü bakteriler ile bunların toksik ürünlerinin karaciğer, dalak,

mezenterik lenf nodları (MLN) ve sistemik dolaşıma yayılması olarak tanımlanmaktadır

(5). Bakteri translokasyonunun oluşumunda normal barsak florasındaki değişiklikler,

immün sistem ile ilgili problemler ve mukoza bariyerinin bozulması gibi faktörler önemli rol

oynarken; obstrüktif sarılık, travma, yetersiz beslenme ve protein malnutrisyonu gibi

faktörlerin de translokasyon oluşumunda etkili olabileceği düşünülmüştür (6,7,8,9).Günümüzün modern tanı ve tedavi yaklaşımlarına rağmen safra yolları

obstrüksiyonlarında ortaya çıkan ve ağırlıklı olarak gram negatif mikroorganizmalara bağlı

olan sepsis hala ciddi morbidite ve mortalite nedenidir. Genellikle hafif bir kolanjit tablosu ile

kendini gösteren infeksiyon hali, patolojinin ilerlemesi ile septik şok veya çoklu organ

yetmezliği sendromuna dönüşebilir(10).Bu nedenle birçok araştırmacı tarafından, hem bakteri translokasyonu

mekanizmalarını ortaya koymaya yönelik hem de bu mekanizmaları önlemeye yönelik

klinik ve deneysel çalışmalar yapılmıştır ve yapılmaktadır. Ursodeoksikolik asit ve

glutamin’in bakteriyel translokasyonu önlemedeki etkinlikleri çalışmalarla gösterilmiştir.

(11,12,13,14).

3

Bu çalışmada obstrüktif sarılık oluşturulan hayvan modellerinde Ursodeoksikolik

asit ve glutamin’in bakteriyel translokasyon, karaciğer histopatolojisi ve karaciğer

fonksiyon testlerine olan etkilerinin araştırılması amaçlandı.

4

GENEL BİLGİLER

Ana safra kanalı tıkanıklığı sonrası, barsağa safra akımının engellenmesi, safranın

karaciğer hücreleri ve safra kanalları içerisinde birikimine neden olur. Enterohepatik

döngünün bozulması sonucu, normalde safra ile atılan zararlı maddeler kanda birikirler.

Bunların başında bilirubin pigmenti gelmektedir. Kanda bilirubin düzeyinin artması

sonucu deri, skleralar, mukozalar ve vücut sıvılarının sarı bir renk alması sarılık olarak

adlandırılır(1).Safra yolu tıkanıklığı sonrasında kan bilirubin düzeyi artar, dışkı ve idrarda

ürobilinojen azalır veya hiç yoktur. Karaciğer fonksiyon testleri sarılığın ilk devrelerinde

normaldir, tıkanma uzun sürerse karaciğer fonksiyonları bozulabilir, Alanin Amino

Transferaz (ALT) ve Aspartat Amino Transferaz (AST) tıkanma sanlığında az miktarda

yükselirken, Alkalen Fosfataz (ALP) belirgin olarak yükselmiştir. Safra yolu tıkanıklığı

durumunda, klinik ve laboratuvar sonuçları, direkt batın grafisi (kalsiyum

bilirubinat taşları görülebilir), ultrasonografi, MR-CP, bilgisayarlı tomografi ve

kolesintigrafi ile desteklenerek tanı konulur(1).Ana safra kanalının tıkanması sonucu oluşan kolestaz, immun sistemin

baskılanması, retiküloendotelyal sistem fonksiyonlarının bozulması, barsak duvarında

oksidatif hasar, barsak mukoza yapı ve fonksiyonlarının bozulması gibi patolojilere yol

açarak bunların sonucunda da barsaktan bakteriyel translokasyona neden olur(15,16,17).Bakteriyel translokasyon Alexander JW ve arkadaşlarının belirttiği üzere ilk

olarak Berg ve Garlington tarafından, canlı bakterilerin gastrointestinal sistemden,

mezenter lenf düğümü, karaciğer ve dalak gibi organlara geçişi olarak tanımlanmıştır(5).

İmmun sistem yetersizliği ve barsak mukoza yapı ve fonksiyonundaki değişiklikler,

bakteriyel translokasyon mekanizmasından sorumlu olan başlıca faktörlerdir(11).

Yapılan çalışmalarda, hemorajik şok, mekanik intestinal obstüksiyon, sepsis, ciddi

travma, yanık ve siroz gibi durumlarda bakteriyel translokasyon oluşabileceği

gösterilmiştir. Birçok araştırmacı tarafından bakteriyel translokasyonu önlemeye

veya azaltmaya yönelik farklı maddelerle klinik ve deneysel çalışmalar yapılmıştır

(12,18,19).

5

1- KARACİĞER ANATOMİ VE HİSTOLOJİSİ

Karaciğer, 1200-1600 gr arasında değişen ağırlığı ile vücudun en büyük organıdır

ve vücut ağırlığının yaklaşık % 2’ sini oluşturmaktadır. Sağ hipokondrium ve epigastriumdan

sol hipokondriuma doğru uzanım gösterir. Üst yüzü diafragma alt yüzüne uymakta, alt yüzü

ise batın üst bölümündeki organların üzerinde yer almaktadır. Karaciğer alt yüzü sağda

duodenum, kolon, sağ böbrek ve surrenal ile; solda özofagus ve mide ile komşudur. Arka

yüzü v.kava inferior’a bitişik ve diafragmaya doğrudan temas halinde bulunan bir alan

dışında (area nuda)tamamen periton ile kaplanmıştır.Klasik olarak karaciğerin 4 lobu vardır. Bunlar sağ, sol, kaudat ve quadrat

loblardır. Fakat geleneksel olmuş bu tanımlama karaciğerin gerçek segmental anatomisini

açıklamaktan uzaktır. Karaciğer portal triadın dalları tarafından kanlanan segmentlere ayrılır

ve hepatik venler ile drene olur. 1957 yılında Couinaud tarafından tanımlanan bu anatomik

ayırımda sol ve sağ loblar arasındaki anatomik bölünme safra kesesi yatağının medial

kenarından arkada vena kavaya olan hattı takip eder. Bu sınıflamaya göre üç segmentli sol

lob; sol medial segment(segment IV) ve sol lateral segmentleri(segment II ve III) içerir. Sağ

lob portal ven ve hepatik arterin dallarına göre dört segmente ayrılır. Anterior-inferior

(segment V), posterior-inferior(segment VI), posterior-superior(segment VII) ve anterior-

superior(segment VIII). Kaudat lob(segment I) arkada sağ ve sol hepatik loblar arasında ayrı

vasküler yapılar ile yerleşmiştir. Segmentler arasında üç ana hepatik ven karaciğerin üst

kısmında vena kavaya açılır(20).(Şekil-1)(21)

Şekil-1 Karaciğerin segmentleri (21)

6

A.hepatika kommunis, turunkus çöliakus’dan çıkar, hepatoduodenal ligament

boyunca yükselir ve hilusta sağ ve sol dallarına ayrılmadan önce a. gastrika dekstra ve a.

gastroduodenalis’i verir ve daha sonra karaciğere girer. Bir dakikada karaciğere gelen 1500 ml

kanın % 25i a.hepatika ile % 75’ i ise v. porta ile gelir.V. porta içinde kapak bulunmayan bir

damardır. Mide, ince ve kalın barsaklar, pankreas ve dalaktan gelen kanı karaciğere taşır.

V.mezenterika süperior ile v. lienalis’in birleşmesinden oluşur. V. mezenterika inferior

genellikle v.lienalis’e drene olur. Karaciğer lobüllerindeki santral venlerin son ortak yolları

hepatik venlerdir. Sol, sağ ve orta olmak üzere üç ana hepatik ven vardır. Orta hepatik

ven, ana lobar fissür üzerindedir ve sol lobun medial segmenti ile sağ lobun anterior

segmentinin alt kısımlarını drene eder.Sol hepatik ven, sol lobun lateral segmentini, sağ

hepatik ven ise sağ lobun posterior segmentini ve anterior segmentinin büyük bir kısmını

drene eder. Orta hepatik ven, sol ve sağ hepatik ven ile birleşir ve v.kava inferior’a

dökülür.Yüzeyel lenfatikler lobüllerin yüzeyel kısımlarından başlayıp kapsülün altından

geçerek diafragma ve karaciğerin asıcı ligamentleri yoluyla posterior mediastene girer.

Lobüllerin derin kısımlarından kaynaklanan lenfatikler hepatik venleri takip ederek v. kava

inferior boyunca ilerler veya portal venlerle birlikte porta hepatise ulaşarak sisterna siliye

oradan da duktus torasikus’a drene olur. Karaciğer medulla spinalis’in T9-L1 segmentlerinden

gelen sempatik; sağ ve sol vagustan gelen parasempatik liflerle innerve olur(20,22).Karaciğer, elastik ve kollajen dokulardan yapılı kalın bir kapsül ile örtülüdür.

Glisson kapsülü adıyla bilinen bu kapsül, tabakalar halinde sıralanmış olan ve aralarında

sinüzoid adıyla bilinen karmaşık bir kılcal sistemin yer aldığı süngerimsi hücre kitlesini örter.

Sinüzoidler, iç yüzlerini örten endotelin Kupffer hücresi adıyla bilinen özel fagositlerle

döşenmiş olması ve makromoleküllere karşı daha fazla geçirgenlik göstermesi nedeniyle

sistemik kılcal damarlardan ayrılır. Karaciğer hücre tabakaları besin maddeleri ve

metabolizma ürünlerinin rahatça alışverişini sağlayacak şekilde sinüzoidlerle ilişki

halindedir. Mikroskopik incelemede karaciğer parankiması, sınırları tam belirli olmayan

lobüller halinde görülür. Her lobülün merkezinde karaciğerden kalbe kan taşıyan karaciğer

dışı kan akım sisteminin bir dalı olan santral ven yer alır. Bu santral venler giderek genişleyen

sublobuler venlerle infrahepatik venlere drene olur ve en sonunda v.kava inferior’a katılan

v.hepatika’yı oluştururlar. Periferde bir çok lobül arasında yer alan bir bağ dokusu topluluğu

vardır. Portal traktus veya portal triad adıyla bilinen bu doku topluluğu içinde v. porta, a.

hepatika ve safra kanalikülleri yer alır.

7

V.porta ve a. hepatika’nın dalları bir seri bölünmeden sonra daha küçük dallara

ayrılarak doğrudan sinüzoidlere dökülür. Safra yolları sistemi, hücre zarının bir bölümünü

oluşturan ince safra kanalikülleri olarak başlar. Safra hepatositler tarafından bu kanaliküllere

drene olur. Safra kanalikülleri yoluyla intralobüler duktuslara ve daha sonrada portal traktus

içindeki büyük safra kanallarına dökülür (23).

2-SAFRA YOLLARI ANATOMİSİ ve HİSTOLOJİSİ

Ekstrahepatik safra pasajı, sağ ve sol hepatik kanallar, ana hepatik kanal, safra

kesesi, sistik kanal ve koledoğu içerir.(Şekil-2).(24)

Şekil-2 Safra yolları anatomisi, a) sağ hepatik kanal b) sol hepatik

kanal c) ana hepatik kanal d) sistik kanal e) safra kesesi f) koledok(24)

Safra kesesi, karaciğer’in alt yüzünde sağ ve sol lobları ayıran olukta yerleşmiştir.

4-14 cm uzunluğunda (ortalama 8,5 cm) ve 3 cm genişliğindedir. Ortalama kapasitesi 30-

50 ml’dir. Fundusu ve gövdenin 2/3’ü periton ile çevrelenmiştir ve görülebilir. Safra

kesesi boyun kısmının konfigürasyonuna göre varyasyonlar gösterir. Boyun kısmı

8

uzunsa, safra kesesi tubuler bir yapıdadır. Boyun kısmı kısa ve genişse, sakküler veya

sferik şekildedir. Karaciğer yatağındaki yerleşimine göre 3’e ayrılabilir:1-Safra kesesi karaciğer yatağında sığ yerleşimlidir ve 3/4’ü periton ile

örtülüdür.2-Safra kesesi karaciğer yatağında derin yerleşimlidir ve 1/3’ü periton ile

örtülüdür.3-”Pendulous” safra kesesi: Kese tamamen periton ile örtülüdür. Burada sistik

arter ve kanalın torsiyon riski vardır.Safra kesesi değişik varyasyonlarda olabilir: Retroperitoneal, transvers,

suprahepatik yerleşimli olması, “vesica divisa” denilen çift safra kesesi, aksesuar

safra kesesi, “Rokitansky-Aschoff Sinüs’ü” denilen psödodivertikülüm, genişlemiş

intramural uzantı şeklinde olan “Luscka” kanalı, safra kesesi ve sistik kanalın konjenital

yokluğu bunlar arasında sayılabilir.Sistik kanal, 3-5 cm uzunluğunda, 2,4-4mm genişliğindedir. Pars spiralis denilen

başlangıç kısmı, dar, mukoza kıvrıntısı gibidir, kanüle etmek zordur. Sonraki kısım

sinüzoid eğim olarak tanımlanır ve ana hepatik kanalla birleşerek ana safra kanalını

oluşturur. İnsanların % 75’inde sistik kanal, sağ lateralden, duodenum ile hepatik hilusun

arasında, safra kanalının orta segmentine, dorsal veya ventralden, 40° açı ile açılır. Sistik

kanalın ana hepatik kanalı önden veya arkadan çaprazlayarak soldan giriş yapması

anormal varyasyonlarıdır.Ana hepatik kanal, 6,5 cm uzunluğunda ve 6,5 mm genişliğindedir. Sağ ve sol

hepatik kanalların, porta hepatiste birleşmesiyle oluşur. Sistik kanal ile ana hepatik kanal birleşerek ana safra kanalını(koledok)

oluştururlar. Sistik kanal ile ana hepatik kanal, aşağıda, retroduodenal yerleşimli olabilir

veya sağ ve sol hepatik kanalın birleşim yeri ile aynı seviyede yani yüksek yerleşimli

olabilir. Yüksek yerleşimde ana safra kanalı daha uzundur.Ana safra kanalı, 6-8 cm uzunluğunda, ortalama 7,6 mm genişliğindedir. Çap

yaşla artarak 11 mm’ye kadar çıkar. 4 segmente ayrılır:

l - Supraduodenal segment: 2-5 cm uzunluğundadır.

2-Retroduodenal segment: 1-3,5 cm uzunluğundadır.

3-İntrapankreatik veya retropankreatik segment: 1-2,5 cm uzunluğundadır.

4-İntramural veya intraduodenal segment: 6-22 mm uzunluğundadır.

Ana safra kanalı, pankreas başına 5-7 mm’lik genişçe bir lümen şeklinde açılır.

Bu kısmın genişliği yaşla artarak (13 mm’ye kadar çıkar) sakkuler dilatasyon gösterir.

9

Kanalın çapındaki ani düşme sonucu (2,9-4,4 mm’e) koledok sfinkteri oluşur.

Duodenuma geçişi sağlayan dar lümenli kısım isthmus veya pars preampullaris olarak

adlandırılır. Burada safra ve pankreas kanalı ince bir mukozal septumla ayrılır.

Hepatopankreatik ampulladan geçen safra kanalı duodenumun 2. kısmındaki papiller

ostiuma açılır.Sistik arter, sağ hepatik arterden ayrılır ve safra kesesini besler. Karaciğer, ana

hepatik kanal ve sistik kanalın sınırladığı Callot’un sistik üçgeni içinde bulunur. Karaciğer

dışı safra yollarının venöz drenajı v. porta’ya olmaktadır. Safra yolları sisteminin

inervasyonu karaciğerinki gibidir. Vagusun uyarılması safra kesesinin kasılmasına,

sempatik uyarı ise gevşemesine sebep olur .Sempatik sinirler içindeki afferent lifler, safra

koliği ağnsını iletir(1).Safra kanalları silendirik epitel ile örtülüdür ve mukus glandları ihtiva eder. Safra

kesesi duvarı silendirik epitelden oluşan mukoza, musküler tabaka, subseroza ve serozadan

oluşmuştur. Mukus glandları sadece safra kesesinin boyun kısmında bulunur (23).

3- SAFRA FİZYOLOJİSİ

Karaciğer hücrelerinde yapılan safra, ekstrahepatik safra yolları ile safra kesesine

gelmekte ve burada konsantrasyonu artırılarak gerektiğinde barsağa verilmektedir. Safra

kanaliküllerine salgılanan safra, konjuge safra asidi tuzları, safra pigmentleri, kolesterol,

lesitin, inorganik elektrolitler, az miktarda yağ asidi ve protein, su ve karaciğer

metabolizmasının çeşitli ürünlerinin sudaki eriyiğidir. Safra tuzları karaciğerde

kolesterolden sentez edilirler. Ana safra asitleri olan kolik asit ve kenodeoksikolik asit, glisin

ve taurin ile konjuge edilerek suda eriyebilirlikleri artırılır. Deoksikolik asit ve litokolik asit ise kolik asit ve kenodeoksikolik asitten barsak

bakterilerince oluşturulurlar. Litokolik asit suda erimez ve dışkı ile atılır. Diğer safra tuzları

ise tekrar emilerek safraya katılırlar. Safra tuzları intestinal kanalda iki önemli görev

yaparlar. İlk olarak, besindeki yağ partikülleri üzerinde deterjan etkileri vardır. Partiküllerin

yüzey gerilimlerini azaltarak, küçük yağ damlacıklarına parçalanmasına, ve

karışmasına yardım ederler. İkinci ve daha önemli olarak, safra tuzları, yağ asitleri,

monogliserid, kolesterol ve diğer lipidlerin intestinal kanalda absorbsiyonuna yardım

ederler. İntestinal kanalda safra bulunmadığı zaman, lipidlerin %40’ı feçesle kaybedilir ve bu

şahıslarda lipidlerin kaybına bağlı metabolik bozukluklar gelişir. Barsağa geçmiş olan safra

10

tuzlarının yaklaşık %94 kadarı, ileumun distal bölümünden aktif transportla geri emilir.

Portal kana geçen safra tuzları böylece tekrar karaciğere döner. Safra tuzlarının bu

dolaşımına enterohepatik dolaşım denir.Karaciğer tarafından sürekli olarak salgınan safra, normalde safra kesesinde

depo edilerek gerektikçe duodenuma akar. Günlük total safra sekresyonu 700-1400

ml, safra kesesinin maksimum hacmi ise, ancak 30-60 ml kadardır. Bununla beraber 12

saatlik safra salgısı kesede depo edilebilir. Çünkü su, sodyumklorür ve öteki küçük

elektrolitlerin çoğu, sürekli olarak safra kesesi mukozasından emilerek, safranın diğer

maddelerini, safra tuzları,kolesterol, lesitin ve bilirubini konsantre eder. Safra

kesesinin boşalması için iki temel koşul gereklidir:1-Safranın koledok kanalından duodenuma akması için Oddi sfinkterinin

gevşemesi,

2-Safra kesesinin kasılarak safranın Koledok kanalına itilmesi.

Yemeklerden, özellikle de yağ içeriği yüksek bir yemekten sonra

incebarsağın ilk bölümlerinden kolesistokinin denilen hormon salınır. Kolesistokinin

safra kesesinde kontraksiyonlara neden olur, vagal uyarı safra kesesinde zayıf

kontraksiyonlar yapar, safra kesesinin kasılması sonucu Oddi sfinkteri inhibe olur,

duodenumda besin bulunması peristaltik dalgaların şiddetini artırır. Bu Oddi

sfinkterinde de bir anlık gevşemeye neden olur ve safranın barsağa akması sağlanır. Açlıkta koledok’un alt ucundaki ampuller sfinkter safra akımına belirli derecede

direnç gösterir. Genellikle gevşemiş olan safra kesesi karaciğerden salınan safra ile dolar,

ancak bu salınan safranın 1/2 -1/3 ünü oluşturur.Safranın normal salınma basıncı 120-250 mmH20 arasındadır. Bu basınç safra

akımının hareketini sağlar. 300 mmH20 üzerindeki safra yolları basıncında karaciğerden

safra salgısı inhibe olur. Safra kanallarındaki basıncın yükselmesi safra karışımını da etkiler.

Basınç yükseldikçe en başta kolesterol olmak üzere safra tuzlarıyla, fosfolipidlerin

karaciğerden salgısı azalır ve rölatif olarak safranın litojenik özelliği azalır. Ancak

tıkanma ortadan kalktığında bol miktarda kolesterol salgılanmasına karşılık, safra

tuzları ve fosfolipid salgılanması için birkaç güne ihtiyaç vardır. Safra yollarında akımın

olması için ekstrahepatik safra yolları basıncının intrahepatik safra yolları basıncından düşük

olması gereklidir ve bu basınç normalde 100-150 mm H20’dur.(1,2)

11

Bilirubin oluşumu

Bilirubin:Safra ile atılan maddelerden biri de bilirubin pigmentidir. Bilirubin

hemoglobin yıkımındaki son ürünlerin başında gelir.Hücre membranlarında büyük bir

erirlik gösterdiği gibi aynı zamanda da çok toksik bir maddedir. HEM yıkımı: Dolaşımda yaklaşık 120 gün kadar kalan kırmızı kan

hücreleri özellikle KC ve dalakta bulunan retiküloendotelyal sistem hücreleri

tarafından yıkılırlar. Hücre membranının yırtılması ile serbestleşerek doku

makrofajları tarafından fagosite edilen hemoglobin burada globin ve heme ayrılır.

Hem halkası açılarak :

a) Serbest demir ( kanda transferrinle taşınır)

b)Dört pirol çekirdeği ( düz bir zincir yaparak safra pigmentlerini oluşturur)

oluşur.

Oluşan safra pigmentlerinden ilki yeşil pigment biliverdindir. Biliverdin

redüklenerek (indirgenerek) sarı-kırmızı renkteki bilirubini oluşturur.

Bilirubin plazmada hafifçe çözünür ve albumine kovalent olmayan bağlarla

bağlanarak KC’e taşınır. KC hücre membranınca absorbe edilen bilirubin, plazma

membranından ayrılarak, KC hücrelerindeki Y ve Z proteinleri adı verilen iki proteinden

biri ile birleşir. Ancak, hemen sonra bilirubin bu proteinden ayrılır ve yaklaşık %80’i

glukuronik asit ile birleşerek bilirubin glukuronat, %10’u sülfatla birleşerek bilirubin sülfat

yapar, %10’u ise çeşitli maddelerle birleşir.Non-konjuge bilirubin yağda eriyebilir, toksiktir ve albumine sıkı bir şekilde

bağlanarak yüksek kan düzeylerinde bile idrarla atılmayan bir form oluşturur. Yüksek

kan düzeylerinde dokulara özellikle insanlarda beyine girebilir ve toksik hasara neden

olur.

Konjuge bilirubin suda eriyebilir, toksik değildir ve sadece gevşek olarak

albumine bağlıdır. Plazmada normalden yüksek oranda bulunduğunda (tıkanma

sarılıklarında olduğu gibi) idrarla atılabilir. Bilirubin bu bileşikler halinde aktif transportla

safra kanalcıklarına çıkarılır(1).(Şekil-3)(25)

Ürobilinojen oluşumu : Barsaklara geçen bilirubinin yaklaşık yarısı bakteriler

tarafından suda kolay eriyen ürobilinojene çevrilir. Ürobilinojenin bir kısmı barsaktan geri

emilerek portal dolaşıma geçer ve böbreğe gelerek burada sarı renkli ürobiline çevrilir.

12

İdrara rengini bu madde verir. Dışkıdaki Ürobilinojenin çoğu barsak bakterileri

tarafından okside edilerek sterkobiline döner ve dışkının tipik rengini verir(1,2,25).

Şekil-3 Bilirubinin oluşum, metabolizma ve atılma yolu(25)

HİPERBİLİRUBİNEMİ NEDENLERİ

I-Non-konjuge(İndirekt) Hiperbilirubinemi

A-Aşın bilirubin yapımı

1-Hemolitik anemiler

2-Büyük internal hemorajilerden kanın resorbsiyonu

3-İnefektif eritropoez

B-Azalmış hepatik alım

1-İlaçlar(rifampin, kontrast maddeler)

2-Muhtemel bazı Gilbert Sendromu vakaları

C-Bilirubin konjugasyonunda bozulma

1-Gilbert sendromu

2-Crigler-Najjar Sendromu I ve II

3-Yenidoğanın fizyolojik sarılığı

4-Diffuz hepatosellüler hastalık ( hepatit,siroz)

13

II-Konjuge(Direkt) Hiperbilirubinemi (kolestatik sarılık)

A-Bilirubinin intrahepatik atılımında azalma

l-Dubin-Johnson sendromu

2-Rotor sendromu

3-İlaçlar (oral kontraseptifler)

4-Hepatosellüler hastalık ( viral hepatitler)

5-Primer biliyer siroz

6-Sklerozan kolanjit

7-Sepsis

B-Ekstrahepatik biliyer tıkanma

l-Safra taşları

2-Pankreas başı, ekstrahepatik safra kanalları ve ampulla vateri Tm

3-Safra yolu darlıkları(safra yolu operasyonları, sklerozan kolanjit)

4-Ekstrahepatik biliyer atrezi (26).

4-TRANSAMİNAZLAR

Transaminazlar, bir amino grubunun, alfa-amino asitin, alfa keto aside transferini

katalize eden bir grup enzim topluluğudur. Bunlar mitokondrial enzimlerdir.

Transaminazların bulunduğu dokular akut bir yaralanma veya parçalanmaya uğrarlarsa bu

enzimler sistemik dolaşıma katılırlar ve bu durumlarda serum aktivitelerinde artma görü-

lür. Transaminazların iki önemli tipi klinikte kullanılmaktadır. Bunlar, serum aspartat

amino transferaz (AST) ve serum alanin amino transferazdır. (ALT). Bu enzimlerin

değerleri Karmen ünitesi olarak ölçülmektedir. Enzimlerin normal değerleri 0-40 arasında

olmalıdır. Bu enzimler bütün vücut dokularında bulunur kalp, karaciğer ve iskelet kasında

daha fazla vardır. Karaciğerde daha çok ALT bulunmaktadır. Bu enzimler normal

popülasyonun %2-6 oranında yüksek değerlere çıkabilmektedir. Yapılan bir çok deneysel

çalışmada serum enzim düzeyleri yüksekliği ile karaciğer yaralanması arasında parelellik

saptanmıştır. Akut karaciğer hasarında serum enzim düzeyleri çok yüksek değerlere kadar

çıkabilmektedir. Bilinmesi gereken diğer önemli bir indeks de ALT-AST oranıdır. Bu oranın

ikiden yüksek olması hepatosellüler disfonksiyonu yansıtmaktadır. Akut karaciğer

yaralanmasının olmadığı kronik karaciğer hastalıklarında ise, örneğin siroz olgularında

bu enzimler normalin 1-1,5 misli yükselebilmektedir. Tıkanma ve kolestatik sarılıklarda

14

da ALT ve AST 200-300 üniteye kadar çıkmaktadır. Enzim düzeylerinin çok yüksek olması

ile prognoz arasında bir ilişki saptanmamıştır. Fulminan hepatitlerde karaciğerde çok

fazla hücre kaybı olmasına rağmen enzimler çok yüksek değildir, fakat prognoz çok

kötüdür. Bu olgularda enzimlerin yükselmesine neden olacak parankim hücresi

kalmamıştır. Akut viral hepatitte ALT, AST den, akut alkolik hepatitlerde ise AST, ALT

den daha yüksektir(2).Gama Glutamil Transpeptidaz: Bu enzim karaciğer hastalıklarında oldukça

spesifik ve duyarlı bir enzimdir. Hepatobiliyer fonksiyon bozukluğunu çok iyi

yansıtmaktadır. Gama glutamil transpeptidaz karaciğer ve böbrekte yüksek

konsantrasyonda bulunur. Hepatoselüler hasarlanmalarda, safra yolu

malignensilerinde,kolanjit olgularında GGT düzeyleri yüksek seyreder(2).Alkalen Fosfataz: Bu enzim organizmada birçok dokuda, özellikle kemik, barsak,

karciğer, plasenta ve böbrekte bulunur. Normal popülasyonda %2-5 arasında alkalen

fosfataz yüksek bulunabilir. Yaşlılarda bu oran %20 ye kadar çıkabilmektedir. Alkalen

fosfataz bir enzim değil izoenzim topluluğudur. Normal serumda bulunan alkalen fosfataz

karaciğer kaynaklıdır. Kemik ve barsak fraksiyonunun artması bu dokularda yapımın

arttığını göstermektedir. Kolestatik sarılıklarda, hepatosellüler yetmezlik olgularından daha

da yüksek düzeylere ulaşabilmektedir. Primer karaciğer tümörlerinde de malign potansiyeli olan hücreler alkalen

fosfataz sentez edebilirler. Fizyolojik koşullarda da alkalen fosfataz yükselebilmektedir.

Gelişme çağındaki çocuklarda, bu enzim aktivitesi artar ve püberteden sonra normale

döner. Plasental izoenzim aktivitesi de hamilelik döneminde yükselir.İzole alkalen fosfataz

yüksekliği olan olgularda gama glutamil transpeptidaz normal düzeylerde ise alkalen

fosfatazın kaynağının kesin saptanması için 5’- nükleotidaza bakılması gereklidir(2).

Kolestazda özetle;

Biyokimyasal değerlerde, serum total bilirubini artar, total bilirubin düzeyi 3

mg/L üzerine çıktığı zaman klinik olarak ikter belirir. Total bilirubinin %60’dan

fazlasını direkt bilirubin oluşturur. Malign tıkanıklıklarda bilirubin progresif

olarak artar. Serum transaminazları aspartat aminotransferaz (AST) ve alanın

aminotransferaz (ALT) normalin 2-3 katı artarken, alkalen fosfataz (ALP) normalin 10 katı

artar. Uzamış ekstrahepatik tıkanmalarda ALP’nin normal olması nadirdir. Gama

Glutamil transpeptidaz bunlara paralel olarak normalin 2-4 katı artış gösterir(27).

15

5-BAKTERİYEL TRANSLOKASYON (BT):

Bakterilerin mukoza bariyerini aşarak gastrointestinal sistemden KC, dalak ve

mezenterik lenf nodlarına geçişidir(5,11). Bu geçiş normal şartlarda gerçekleşmemektedir.

Yanık, açlık, mekanik intestinal obstrüksiyon, cerrahi travma, safra yolu tıkanıklığı, şok gibi

durumlarda barsak bariyer fonksiyonunun ve mukozal bütünlüğünün bozulması, bakterilerin

absorbsiyonunu artırarak barsak dışına çıkmasına, başka organlara bakteriyel

translokasyonuna neden olmaktadır(14,19). Yapılan klinik ve deneysel çalışmalarda bakteri

translokasyonunun incebarsak yolu ile olduğu gösterilmiştir(28).

A. Barsak Florası:

Normal barsak florası ve vücudun herhangi bir bölümündeki normal flora, patojen

mikroorganizmaların yerleşimine ve yayılımına karşı koruyucu rol oynar. Normal barsak

florasında sayıları 100-400 arasında değişen anaerop bakteri türü bulunduğu bildirilmiştir.

(Tablo-1).(29)

Barsak florasındaki aerop mikroorganizmaların anaeroplara oranı l/1000’dir.

Barsak normal florasında bulunan anaerop bakterilerin içinde patojen olmayanların

yanısıra insanda hastalık etkeni olabilecek anaerop türleri de vardır. Bifidobacterium türleri ve

Bacteroides fragilisin 1gr dışkıdaki miktarı 1010-1011 kadardır. Buna karşın aerop bakterilerden enterobakterilerin sayısı 106-107 dir. İnce barsağın

mideye yakın bölgesinde anaerop bakteri sayısı azalır. Jejunumda az sayıda anaerop çomak

şeklindeki bakteriler bulunursa da, bu bölgenin florasını maya, laktobasil, alfa-hemolitik

streptekok gibi fakültatif anaerop gram(+) mikroorganizmalar oluşturur. Jejunumdan

ileuma doğru ilerledikçe mikroorganizmaların tür ve sayılarında artış görülür. İleumun

başlangıcında anaerop ve aerop organizmalar eşit sayıdadır. Normal barsak florasının %

99’undan fazlasını anaerop bakteriler oluşturmaktadır(29).

16

Tablo-I normal barsak florasında bulunan anaerop bakteriler(29)

GRAM (+)

Bifidobacterium longum

Bifidobacterium adolescentis

Peptostreptococcus sp

Peptococcus sp

Coprococcus sp

Ruminococcus sp

Eubacterium sp

Clostridium perfiringes

Propionibacterium acnes

Lactobacillus sp

Campylobacter sp

GRAM(-)

Bacteroides vulgatus

B. thetaitotaomicron

B. fragilis

B. distasonis

B. variabilis

B. uniformis

B. melaninogenicus

B. asaccharolyticus

B. splanchicus

Bacteroides sp

Fusobacterium freundii

B. Bakteriyel Translokasyon Mekanizması:

Normal flora bakterilerinin barsak lümeninden ayrılarak barsak dışına çıkabileceği

bilinmektedir. Barsak mikroflorasının aşırı çoğalması, mukoza bariyerinin bozulması ve

konağın immünolojik durumu bakteri translokasyonu mekanizmasındaki başlıca etkileyici

faktörlerdir. Normal barsak florası-anaerobik mikroflora, patojen mikroorganizmaların

barsakta kolonizasyonunu ve translokasyonunu kontrol eder. Bu olaya kolonizasyon

direnci de denilmektedir(29). Epitelin apikal yüzündeki villuslar anaerobik bakterilerden

oluşan biofilm ile örtülü mukus tabakası ile çevrelenmiştir. Bu başlıca enterobakterler

olmak üzere aerobik gram (-) enterik basillerin aşırı çoğalmasını sınırlar ve enterositlere

yapışmayı önler. Enterik aerobik gram (-) bakterilerin artışı veya anaerobik

mikrofloranın azalması bakteriyel translokasyona eğilimi artırır(30). Gastrik asidite,

pankreotobilyer sekresyon, intestinal immünolojik faktörler ve başlıca intestinal peristaltizm

barsağın mikrobiyolojik dengesini koruyan endojen faktörlerdir(31).

17

E.coli, K.pneumonia ve diğer enterobakterler, P.aeroginoza, enterokok,

laktobasiller, stafilokok cinsi bakteriler en sık translokasyona uğrayan bakterilerdir.

Translokasyona uğrayan bakteriler intrasellüler patojenlerdir. Fagositoza direnç

gösterirler. Lökositlerin içinde çoğalabilirler ve lökositlerin dışında da canlı kalabilirler.

Anaerop bakteriler nadiren translokasyona neden olurlar. Bu anaeropların mukozada kolonize

olarak epitelyuma bağlanmaması ya da epitele bağlansalar bile fagositoza daha dirençli

olmaları ile açıklanmaktadır (28).Bakteriyel translokasyon oluşması için çeşitli fizyolojik mekanizmaların zarara

uğraması gerekmektedir:1-Barsağın patojen olmayan anaerobik mikroorganizmalarca kolonizasyonu diğer

bakterilerin mukozaya bağlanmasını önler ve bakteriyel çoğalmayı azaltır. Antibiyotik

kullanımı, intestinal staz ve beslenme değişikliği sonucu barsak florasının içeriğinde

değişiklikler olur ve translokasyon ile sonuçlanır (32). 2-Barsak mukoza ve mukus tabakası normalde bariyer olarak yeterlidir.

Enterositlere direkt hasar veya intestinal kan akımının azalması, hemorajik şok ve termal

yaralanma ya da TPN esnasında barsak mukozasında atrofi oluşması durumlarında bu

bariyer geçirgen hale gelebilir(32).3-İmmun sistemin deprese olduğu durumlarda bakteriler fagositozdan kaçarak

transloke olabilirler (16,32).

4-Çeşitli kemoterapötik ilaçlar ve steroidler tranlokasyonu artırırlar. Atimik

farelerde mezenter lenf düğümüne %50 translokasyon olduğu gösterilmiştir. Bu da T

lenfositlerin translokasyonda rol aldığını göstermektedir (16,32).

İntestinal lümene IgA sekresyonu bakteriyel invazyona karşı ilk defans çizgisini

oluşturur. IgA, bakterilerin barsak duvarına yapışmasını ve fagositozu önlemektedir bu da

lokal immunitenin translokasyonu engellemesini sağlar.Bununla birlikte IgA eksikliği

barsak kaynaklı infeksiyon sıklığının artışına yol açmaz. Bunun tersine IgG ve IgM

fagositoza yol açarak bakteri translokasyonunu hızlandırmaktadır (32,33).Barsak bariyeri: Patojen mikroorganizmalara ve toksik ürünlere karşı önemli bir

savunma görevi yapar. Barsağın hücresel bariyerini kolumnar epitel hücrelerinin

oluşturduğu tabaka ve bunların arasına serpiştirilmiş Goblet hücreleri, lenfositler ve M

hücreleri gibi özel hücreler oluşturur. Normal epitel hücresinin yapı ve fonksiyonunun ve

sıkı junctionların korunması bakterilerin transepitelyal ve transsellüler göçünü önler.Barsağın immünolojik bariyeri: Peyer plakları, lenf folikülleri, lamina propria

lenfositleri, mezenterik lenfoid hücreler ve IgA’dan oluşur. Antijenik uyarı sonrasında,

18

oluşan T ve B lenfositleri peyer plaklarından ayrılarak, mezenter lenf düğümlerine

oradan da lenfatikler yoluyla vücudun çeşitli bölgelerine giderler.

BAKTERİ TRANSLOKASYONUNA KARŞI VÜCUT SAVUNMA

MEKANİZMALARI

1- Fiziksel savunma mekanizması

a-Epitel tabakası

b-İntestinal peristaltizm

2-Sekretuvar savunma mekanizması

a-Mide asiditesi

b-Safra asitleri ve safra tuzları

c-Mukus yapımı

d-Proteolitik enzimler

3-Bakteriyel savunma mekanizmaları

a-Bakteriyel antagonizma

b-Kolonizasyon rezistansı

4-İmmunolojik savunma mekanizmaları

a-Sekretuvar Ig’ ler

b-Makrofajlar ve PMN lökositler

6-KOLESTAZ VE BAKTERİYEL TRANSLOKASYON

Safra yolu tıkanıklığı olan hastalarda invaziv diagnostik ve terapötik girişimler

tıkanıklığı olmayanlara göre yüksek komplikasyon oranları ile ilişkilidir(34). Bunlar

septik komplikasyonlar, hemoraji, yara iyileşmesinin bozulması, renal yetmezlik vb.

durumlardır. Yapılan deneysel çalışmalar safra yolu tıkanmasını takiben

retiküloendotelyal sistemin fonksiyonunun bozulduğunu göstermiştir(35,36)Retiküloendotelyal sistem, doku makrofajları olarak tanımlanır. Başlıca KC,

dalak, akciğer ve kemik iliğinde bulunurlar. Bakteri, endotoksin, immun kompleks ve

hücre debrisleri gibi partiküler materyallerin temizlenmesinden sorumludurlar(37).KC’deki Kupffer hücreleri retiküloendotelyal sistem aktivitesinin %80-90’ından

sorumludur. RES fonksiyonu obstüktif sarılık, travma, cerrahi ve sepsis gibi durumlarda

19

deprese olur. RES fonksiyonunun bozulması barsaktan endotoksin absorbsiyonunun

artması ile sonuçlanır(17). Tıkanma sarılığı olan hastalarda morbidite ve mortaliteden

sorumlu olan endotoksemi başlıca 2 ana faktör sonucu oluşmaktadır. Bunlardan birincisi,

barsak bariyer fonksiyonunda bozukluk, bunun sonucu bakteri ve toksinlerinin portal

dolaşıma geçmeleri; ikincisi de mononükleer fagositik fonksiyonda bozukluktur (38,39).Endotoksin absorbsiyonundaki artışın incebarsakta safra tuzlarının yokluğu ile

de ilişkili olduğu ileri sürülmüştür(15). Safra tuzlarının luminal akımı antibakteriyel etki ve

endotoksinler üzerinde direkt deterjan etkisine sahiptir(40). Deneysel ve klinik çalışmalarda

sarılıklı hayvan ve insanlarda oral safra tuzları verilmesinin endotoksin absorbsiyonunu

azaltarak postop renal yetmezlikten koruduğu gösterilmiştir(41,42). İntraluminal safra

akımının olmaması barsakta değişikliklere ve mukozal hasara yol açmaktadır.

Safranın farklı komponentlerinin, safra asitleri, IgA, fosfolipidler ve bilirubinin ayrı ayrı

rolü vardır. Yapılan çalışmalarda enterositlerin bakterilerce invazyonuna karşı safranın

inhibitör etkisi olduğu gösterilmiştir. Sekretuar IgA eksternal vücut sıvılarındaki

predominant Ig’dir. IgA selektif olarak safra içine verilir(43). Tıkanma sanlığı olan

hastalarda endotokseminin nedenlerinden biri de bu fonksiyonun bozulmasıdır.Tıkanma sarılığı ve sirozda intestinal mukozada yapısal ve fonksiyonel

değişiklikler olmaktadır. Bunların sonucunda bakterilere ve makromoleküllere karşı

permeabilite artar. Aynca safra yolu tıkanıklığı olan hastalarda kan-safra bariyeri

bozulmuştur. Bu da safrada gram(-) bakterisi olan hastalarda endotoksemiye neden

olabilmektedir. (44).Barsak duvarındaki oksidatif hasar, sempatik sinir sistemi aktivasyonu ve nitrik

oksit (NO) gibi ürünlerin artışı intestinal motilite bozukluğuna neden olur. Ayrıca

incebarsak transit zamanında gecikme gibi, barsağın motor fonksiyonunda bozulmada

bakteriyel aşırı çoğalmaya neden olur. Tıkanma sarılığında ve sirozda immun savunma

mekanizması bozuktur ve bakteriyel translokasyonda bariz artış görülür. Bunun

sonucunda da enterik bakteriler ve onların endotoksin gibi ürünleri kana geçer(44).

20

Sonuç olarak kolestazlı hastalarda:

-Retiküloendotelyal sistem fonksiyonları bozulmakta

-Bakteriyemi ve endotoksemi gelişmekte

-İntestinal mukozanın yapı ve fonksiyonunda değişiklikler olmakta

-Serum opsonin aktivitesi ve bakteriyostatik kapasitede azalma olmakta

-Barsak duvarında oksidatif hasar oluşmakta

-Safra tuzlarının luminal akımı engellenmekte

-immun sistemin fonksiyonları bozulmaktadır.

Bütün bunların sonucunda da safra kanalı tıkanıklığı olan hastalarda barsak bariyeri

bozularak bakteriyel translokasyon meydana gelmektedir.

7-GLUTAMİN

Glutamin, vücutta en yaygın bulunan aminoasittir ve bir çok metabolik

fonksiyonda önemli role sahiptir. Çünkü glutamin, iki amonyum grubu içerir. Birincisi

glutamat prekürsorü diğeri kandaki serbest amonyum, vücudu yüksek amonyum

seviyelerinden koruyan nitrojen mekiği olarak işlev görür(45). Glutamin, hücre tarafından

glutamin sentetaz aracılığıyla sentezlenebildiği için non-esansiyel aminoasit olarak

değerlendirilmiştir (46).

Glutamin’in yara iyileşmesinde dolaylı bir rolü vardır. Fibroblastlar, epitelyal

hücreler, enterositler, lenfositler ve makrofajlar gibi hızla çoğalan hücrelerin enerji

kaynağıdır. Katabolik durumlar ve elektif cerrahi gibi durumlarda; eksikliğinin kaçınılmaz

oluşu ve yerine koyma ile nitrojen dengesinin ve immunosupresyonun iyileştirilmesi

mümkündür(47).

Gastrointestinal sistemden emilen aminoasitlerin bir kısmı karaciğere giderken bir

kısmı hücre içi aminoasit havuzunda toplanıp protein ve diğer nitrojenli maddelerin

sentezinde kullanılır. Glutamin ise enterositlerde metabolize olur ve bunlar için gerekli

enerjinin büyük kısmını sağlar.

Glutamin ayrıca böbrek tubulus hücresi, lenfositler, fibroblastlar gibi hızlı çoğalan

hücrelerin en önemli enerji kaynağıdır. Glutamin dokular arasında nitrojen transferini

sağlar ve böbrek amonyumunun en önemli kaynağıdır. Protein sentezini regüle eder ve tüm

hücrelerin nükleik asit biyosentezinin en önemli öncü maddesidir. İskelet kasları

21

glutaminin en önemli sentez ve depolama yeridir. Buradaki konsantrasyonu dolaşan

kandakinin 30 katıdır (48).

Gastrointestinal trakt vücutta glutaminin en büyük kullanıcısıdır(49).

Enterositlerin başlıca enerji kaynağı olan glutamin enterositlerde trofik etkiye sahiptir(50).

Glutamin ince barsak hücrelerinin mitokondrilerinde glutaminaz aktivitesi sayesinde önce

glutamata daha sonra alfa ketoglutarata dönüşür. Trikarboksilik asit (krebs) döngüsüne

katılarak ATP üretimi sağlanır(51). Kolonositler enerji kaynağı olarak kısa zincirli yağ

asitleri ve glutamini kullanırlar (52).

Barsak ve bağışıklık sisteminde birçok hücre hızla prolifere olmaktadır(53).

Glutamin, bu durumu hem enerji hem de biyosentetik prekürsör kaynağı işlevi görerek, ko-

laylaştırır. Glutamin, barsak duvarının bütünlüğünün korunmasına yardımcı olarak,

septisemi ve multipl organ yetmezliğine yol açabilecek bakteriyel translokasyonu önler(54).

Glutamin, dokuları serbest radikal hasarına karşı koruyan majör bir antioksidan olan

glutatyon sentezinin öncülüğünü de yapabildiğinden, şok sonrası mukozal hasardan

korunmada ve post-iskemik reperfüzyonda rol oynayabilir (55,56).

Glutamin ile zenginleştirilmiş total parenteral beslenmede jejunal mukozanın

ağırlığı, DNA ve nitrojen içeriği artar ve anlamlı olarak villoz atrofi azalır. Glutamin ilave

edilmiş enteral diyet ile beslenenlerde metotreksata bağlı enterokolit daha hafif seyreder ve

5-florourasil kullanımı ile oluşan mukoza hasarı daha çabuk iyileşir(57,58). Enteral olarak

verilen glutamin’in bakteriyel translokasyonu engellediğine dair birçok çalışma yapılmıştır

(59,60) Abdominal radyasyondan önce glutamin kullanımı intestinal mukozaya koruyucu

etki yapar, barsak glutamin metabolizması artar ve tüm batın ışınlanmasından sonra

morbidite ve mortalite azalır; glutamin bu etkisini radyasyondan sonra verilince de gösterir

(61).

Etkin bir bariyer olarak ve muhtemelen antioksidan koruma özelliğini artırarak

gerçekleştirdiği savunma iyileşmesi aracılığıyla barsağın korunmasına yardımcı olmasından

başka, glutamin optimal immün savunmayı başka yollardan da kolaylaştırır. Lenfosit

proliferasyonu ile nötrofil ve makrofajların fonksiyonlarını optimal olarak yerine

getirmeleri açısından da esansiyel özellikte bir maddedir.

Plazma glutamin düzeylerinin düşük olduğu durumlarda:

. T-Lenfositleri baskılanır.

. Nötrofillerin bakterisidal fonksiyonları bozulur.

. Makrofajların fagositik aktiviteleri ve interlökin (IL-1) yapımı azalır(62).

22

Stres esnasında glutamin metabolizması:Kritik hastalarda kan ve doku glutamin

düzeyleri düşer ve bu düşüş hastanın anabolik döneme geçişine kadar sürer(63). Bu

endojen glutamin üretiminin tüketimden az olduğunun ve diyetle glutaminin bu tür

hastalara verilmesi gerektiğinin göstergesidir (64,65).

Sepsis ve Glutamin:Sepsiste glutamin eksikliği çok ciddidir ve travmadan sonra

olan hiper katabolizmadakinden daha uzun sürer(65). Bu durumda erken dönemde

glutamin iskelet kasına ilave olarak akciğerlerden salınır. Geç dönemde böbrekler devreye

girer. Böbrekten amonyum salgısı azalır. Bu değişiklik böbrek yetmezliğine ve böbreğin

asit-baz dengeleme fonksiyonunun bozulmasına neden olur. Endotoksemi durumunda

intestinal glutamin tutulumu düşer ve karaciğerde tutulumu 10 kat artar ve muhtemelen

glukoneogenezis, ürogenezis, protein,nükleotid ve glutatyon sentezinde kullanılır(66).

Bakteriyel translokasyonu önlemek veya azaltmak için barsak bariyer

fonksiyonunu artırıcı ürünler denenmektedir. Bu amaçla araştırılan ürünlerin başında da

glutamin gelmektedir (67).

8-URSODEOKSİKOLİKASİT

Normal insan safrasında çok düşük miktarlarda bulunan bir safra asidi olan

ursodeoksikolikasit (Ursodiol) ilk kez bu yüzyılın başlarında, geleneksel tıpta çeşitli

amaçlarla kullanılan Çin Siyah Ayısının safrasından izole edilmiştir (68). Daha sonra

Japonya’da sentetik olarak üretimine başlanan bu safra asidi 1970’li yıllardan itibaren

çeşitli kolestatik karaciğer hastalıklarında kullanılmaya başlanmış ve özellikle 1980’li

yıllardan sonra kullanım endikasyonlarıyla ilgili çalışmalar artmıştır(69).

Safra tuzlarının önemli bir kısmı hidrofobik özelliktedir ve bu özellik ile

hepatotoksisite arasında doğrudan ilişki bulunduğu gösterilmiştir.Ursodeoksikolikasit

majör safra tuzlarından kenodeoksikolik asit’in 7β epimeridir ve normal insan safra

havuzunun ancak %1’ini teşkil eder. Kendiside bir dihidroksi safra tuzu olmakla beraber,

hidroksil grubunun β yerleşimi kenodeoksikolikasit’ten daha fazla hidrofilik ve bundan

dolayı da daha az hepatotoksik olmasını sağlamaktadır(70).İlk kez 1985 yılında, Lewchner

ve arkadaşları, kolesterol safra taşlarını eritmek amacıyla ursodeoksikolikasit kullanan

kronik aktif hepatitli hastalarda serum aminotransferaz düzeylerinde belirgin azalma

olduğunu bildirmişlerdir(71). Bu önemli gözlemi izleyen yıllarda çeşitli karaciğer

hastalıklarında yapılan çalışmaların büyük bir kısmında da benzer sonuçların elde edilmesi,

23

ursodeoksikolikasit’i hepatolojinin popüler ilaçlarından birisi haline getirmiştir(72,73).

Ursodeoksikolikasit’in bir başka önemli etkisi hücre membranlarının

stabilizasyonudur. .İlacın özellikle hepatositlerin membranındaki kolesterol ve

fosfolipidlerin çözünürlüğünü azaltarak toksik safra tuzlarının hepatotoksik etkisini

engellediği düşünülmektedir(74). Tedavi dozlarında verilen ursodeoksikolikasit’in

hiperkolerezis, toksik safra tuzlarının ileumdan geri emilimini azaltma, safrada bulunan

hidrofobik safra tuzlarının yerine geçerek safranın kompozisyonunu değiştirme,

membran stabilizasyonu ve immun modülasyon gibi çeşitli etkileri ile kolestatik

karaciğer hastalıklarında siroza kadar giden patolojik değişiklikleri önleyebildiğine

inanılmaktadır. Bunun yanısıra ve belkide en önemlisi, 1-2 yıllık tedavi dönemi sonunda

başlangıç biyopsilerine göre belirgin histolojik düzelme görüldüğü öne sürülmektedir

(75).

Oral yolla alınan ursodeoksikolikasit’in %30-60’ı barsaklardan emilir. Emilen

ursodeoksikolikasit’in %60’dan fazlası karaciğerden ilk geçişte hepatositler içine alınır.

Dolayısıyla, kolestaz ve belirgin karaciğer hastalığı olmadığı taktirde, ilacın çok az bir

kısmı sistemik dolaşıma aktarılabilmektedir. Karaciğerde glisin ve taurinle

konjugasyondan sonra süratle safraya atılan ursodeoksikolikasit alınımından l -3 saat

sonra buradaki zirve düzeyine ulaşır. Farmakolojik dozlarda safranın temel tuzu haline

gelerek, safra tuzu havuzundaki payı %50’ye kadar çıkar. Daha sonra barsağa geçen

ursodeoksikolikasit’in büyük bir kısmı geri emilirken, bir kısmı da çözünmeyen safra

tuzları haline dönüştürülerek feçesle atılır, insanlarda ursodeoksikolikasit’in biyolojik yarı

ömrü 3.5 ile 5.8 gün arasında değişmektedir. İlaç kesildikten sonra, safra ve serumdaki

düzeyleri giderek düşer. Kolestramin, kolestipol, aktif kömür, sukralfat ve antasitler gibi

ajanlar ursodeoksikolikasit’in emilimini bozarak biyoyararlanımını azaltırlar(76).

Ursodeoksikolikasit tedavisinin en yoğun biçimde uygulandığı kolestatik

karaciğer hastalığı primer biliyer sirozdur(77). Bu hastalarda ursodeoksikolikasit

tedavisi ile serum bilirubin, alkalen fosfataz, aminotransferazlar ve glutamil

transpeptidaz düzeylerinde belirgin düşme olduğu gösterilmiştir(78,79).

24

MATERYAL ve METOD

Bu deneysel çalışma 15 mart-15 nisan 2005 tarihleri arasında deney hayvanları

etik kurulunun onayı alınarak İstanbul Üniversitesi Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsünde

ve Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya, Mikrobiyoloji ve

Patoloji laboratuarlarında gerçekleştirildi. Deney hayvanı olarak ağırlıkları 200-280 gram

arasında değişen, Wistar Albino türü 60 adet dişi sıçan üzerinde çalışıldı.

Her grupta 20 adet hayvan içeren deney, kontrol ve sham grubu olmak üzere

toplam 3 grup oluşturuldu. Sham grubu anestezik maddelerin ve olası kontaminasyon

riskinin diğer gruplarla karşılaştırılması,çalışmanın standardize edilmesi amacıyla

oluşturuldu.

Grup I (n=20): Sham Grubu Laparatomi sonrası ana safra kanalı ortaya konup

batın kapatıldı ve takiben hayvanlara 10 gün süre ile standart yem ve su verildi.

Grup II (n=20): Kontrol Grubu Laparatomi sonrası ana safra kanalı ortaya konup

4/0 ipek ile bağlanan hayvanlara 10 gün süre ile standart yem ve su verildi.

Grup III (n=20): Deney Grubu Laparatomi sonrasında ana safra kanalı ortaya

konup 4/0 ipek ile bağlanan hayvanlara 3 gün süre ile standart yem ve su verildi. 4’üncü

günden itibaren 7 gün süre ile diyetlerine ursodeoksikolik asit ve glutamin eklendi.

Tüm hayvanlara 50 mg/kg ketamin sodyum ile(intraperitoneal) genel anestezi

sağlandıktan sonra batın ön duvarı tüyleri kesilerek povidon iyot ile saha temizliği yapıldı.

(Şekil-4) Median laparatomi ile batına girildi. (Şekil-5) Sham grubunda ana safra kanalı

bulundu ve bırakıldı. Kontrol ve deney grubu hayvanlarda ana safra kanalı bulundu.

Dissektör ile ana safra kanalı dönüldü ve no:4/0 ipek ile ligate edildi. (Şekil-6) Takiben

katlar anatomisine uygun olarak no:5/0 ipeklerle kapatıldı. Sütür hattı povidon iyot ile

temizlendi.

Hayvanlar anesteziden çıkmak üzere sıcak ortama alındı. Operasyon sonrası 6’ıncı

saatte oral beslenmeye başlanıldı.

Deney grubundaki hayvanlarda post-op 3 gün içinde ikter gelişti ve 4’üncü gün

diyetlerine orogastrik tüp yardımı ile 10 mg/kg/gün ursodeoksikolik asit (Ursofalk) ve 4

ml/kg/gün L-alanil L-glutamin içeren solüsyon (Dipeptiven) ilave edildi. 7 gün boyunca

hayvanlar bu şekilde beslendi. Post-op 10’uncu günde tüm hayvanlar yüksek doz eter

inhalasyonu ile sakrifiye edilerek eski insizyonlarından batınlarına girildi. Makroskopik

25

olarak ana safra kanalı bağlanan deney hayvanlarının tümünde bağladığımız yerin

proksimalinde kalan safra yollarının ileri derecede dilate olduğu gözlendi. (Şekil-7)

Tüm hayvanalardan bakteriyel translokasyonu belirlemek üzere mezenter, çekum

ve kan örnekleri alındı. Biyokimyasal parametreler için kan örneği alındı. Histopatolojik

inceleme için karaciğerden örnekler alındı.

Şekil-4 Povidon iyot ile saha temizliği

Şekil-5 Median laparatomi ve koledok eksplorasyonu

26

Şekil-6 Dissektör ile ana safra kanalı dönüldü

Şekil-7 Dilate safra yolları ve sarılık

27

Mikrobiyolojik İnceleme:

Tüm gruplardaki hayvanların, mezenter lenf nodu ve çekum sürüntü örnekleri, kan

örnekleri sterilizasyon ve dezenfeksiyon şartlarına uyulan laboratuvar ortamında alındı.

Mezenter lenf nodu örneği steril petri kabında 2’ye bölündü ve steril olarak kanlı agara

sürülerek ekildi, çekum sürüntü örneği Carry-Blair transport besi yerine alındı. Kan

örnekleri intrakardiyak olarak steril iğneli enjektör ile Bactec hemokültür şişelerine

alındı.Anaerop kültür için ekim yapılan besiyerleri GASPAK kavanozuna konularak

oksijensiz ortam sağlandı. Tüm besiyerleri 35-37°C’de 24-48 saat inkübe edildi. Üreme

olan kültürlerdeki bakterilerin gram özellikleri ve identifikasyonları yapıldı.

Biyokimyasal İnceleme:

Tüm gruplardaki hayvanların kanları iğneli enjektörle intrakardiyak olarak alındı.

(kontaminasyonu engellemek için öncelik kan kültürüne verildi.) Kan örnekleri silikonlu

tüplere alındı. 5 dakika 6500 devirde santrifüj sonrası serumlar ayrıldı. Örneklerden;

AST,ALT,ALP,GGT,Total Bilirubin,Direkt Bilirubin değerleri MODULAR(Roche)

cihazı ile UV fotometrik, kolorimetrik ve enzimatik yöntemlerle tayin edildi.

Histopatolojik İnceleme:

Karaciğer örnekleri %10’luk tamponlanmış formolde 3 saat fikse edildi.

Alkol,aseton,ksilen ve parafin işlemlerinden sonra bloklandı. Bloklardan 4 mikronluk

kesitler alınarak Hematoksin-Eozin boyası ile boyandı. Preparatlar Olympus BX50 ışık

mikroskobunda 40X ve 100X büyütme ile değerlendirildi. Mikroskoba bağlı olan

Olympus marka fotoğraf makınası ile fotoğraflandı.

Karaciğer yağlanması değerlendirildi. Yağlanma 4 grupta değerlendirildi.

*Yağlanma yok

*Hafif derece yağlanma: %33 den daha az yağlanma

*Orta derece yağlanma: %33-%66 arasında yağlanma

*Ağır derece yağlanma: %66 dan fazla yağlanma

İstatistiksel İncelemeler:

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS

(Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma

verileri değerlendirilirken niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren

28

parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Oneway Anova testi ve farklılığa neden

olan grubun tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen

parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi ve farklılığa neden

olan grubun tespitinde Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin

karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında,

anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

29

BULGULAR

Çalışma için alınan örnekler Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma

Hastanesi Biyokimya, Mikrobiyoloji ve Patoloji laboratuvarlarında değerlendirilmiştir.

Biyokimyasal parametrelere ilişkin karşılaştırmalar Tablo-II’de görülmektedir.

Tablo-II Biyokimyasal parametrelere ilişkin karşılaştırmalar

Grup I Grup II Grup IIIOrt. SD Ort. SD Ort. SD

p

AST 107,35 13,61 970,35 211,86 542,65 175,83 0,001**ALT 90,50 18,39 246,10 102,99 148,70 145,85 0,001**GGT 28,35 14,88 46,80 15,72 28,35 23,41 0,002**ALP 136,80 56,29 1391,40 449,22 766,75 260,48 0,001**T. Bilirubin 0,34 0,13 14,26 1,85 14,36 1,54 0,001**D. Bilirubin 0,10 0,04 11,33 1,81 10,30 1,56 0,001**

** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı

AST düzeyine göre gruplar arasında ileri düzeyde farklılık bulunmaktadır

(p<0.01), istatistiksel olarak anlamlıdır.Grup I’in AST düzeyi Grup II (p=0.001; p<0.01) ve

Grup III’ten (p=0.001; p<0.01) ileri düzeyde düşüktür, istatistiksel olarak anlamlıdır. Grup

II’nin AST düzeyi Grup III’ten ileri düzeyde yüksektir (p=0.001; p<0.01), istatistiksel

olarak anlamlıdır.

0100200300400500600700800900

1000

Grup I Grup II Grup III

AST

Şekil-8 AST düzeyi grafiği

30

ALT düzeyine göre gruplar arasında ileri düzeyde farklılık bulunmaktadır

(p<0.01), istatistiksel olarak anlamlıdır.Grup I’in ALT düzeyi Grup II’den ileri düzeyde

düşüktür (p=0.001; p<0.01), istatistiksel olarak anlamlıdır.Grup III’ün ALT düzeyi Grup

II’den ileri derecede düşüktür (p=0.014; p<0.05),istatistiksel olarak anlamlıdır.

0

50

100

150

200

250


ALT

Şekil-9 ALT düzeyi grafiği

GGT düzeyine göre gruplar arasında ileri düzeyde farklılık bulunmaktadır

(p<0.01), istatistiksel olarak anlamlıdır. Grup II’nin GGT düzeyi Grup I (p=0.001; p<0.01)

ve Grup III’ten (p=0.001; p<0.01) ileri düzeyde yüksektir, istatistiksel olarak anlamlıdır.

Grup I ve Grup III’ün GGT düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

bulunmamaktadır (p=1,000; p>0.05).

0

10

20

30

40

50


GGT

Şekil-10 GGT düzeyi grafiği

31

ALP düzeyine göre gruplar arasında ileri düzeyde farklılık bulunmaktadır

(p<0.01), istatistiksel olarak anlamlıdır. Grup I’in ALP düzeyi Grup II (p=0.001; p<0.01)

ve Grup III’ten (p=0.001; p<0.01) ileri düzeyde düşüktür, istatistiksel olarak anlamlıdır.

Grup II’nin ALP düzeyi Grup III’ten ileri düzeyde yüksektir (p=0.001; p<0.01), istatistiksel

olarak anlamlıdır.

0

200

400

600

800

1000

1200

1400


ALP

Şekil-11 ALP düzeyi grafiği

Total bilirubin düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

bulunmaktadır (p<0.01). Grup I’in total bilirubin düzeyi Grup II (p=0.001; p<0.01) ve Grup

III’ten (p=0.001; p<0.01) ileri düzeyde düşüktür, istatistiksel olarak anlamlıdır. Grup II ve

Grup III’ün total bilirubin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

bulunmamaktadır (p=0,989; p>0.05).

0

2

4

6

8

10

12

14

16


T. Bilirubin

Şekil-12 T. Bilirubin düzeyi grafiği

32

Direkt bilirubin düzeyine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

bulunmaktadır (p<0.01). Grup I’in direkt bilirubin düzeyi Grup II (p=0.001; p<0.01) ve

Grup III’ten (p=0.001; p<0.01) ileri düzeyde düşüktür, istatistiksel olarak anlamlıdır. Grup

II’nin direkt bilirubin düzeyi Grup III’ten yüksektir (p=0.045; p<0.05), istatistiksel olarak

anlamlıdır.

0

2

4

6

8

10

12


D. Bilirubin

Şekil-13 D. Bilirubin düzeyi grafiği

Tablo-III Kan kültüründe bakteri varlığına göre karşılaştırmalar

Grup I Grup II Grup IIIn % n % n % p

Kan

Kültürü

+ 3 15,0 20 100,0 10 50,0- 17 85,0 - - 10 50,0 0,001**


Kan kültüründe bakteri varlığına göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri

düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Grup I’de kan kültüründe bakteri

görülme oranı % 15 iken; Grup II’de % 100 ve Grup III’de % 50 oranında kan kültüründe

bakteri görülmüştür.

33

0%

20%

40%

60%

80%

100%


Kan Kültürü

+ -

Şekil-14 Kan kültüründe bakteri üremesi grafiği

Tablo-IV Kan kültüründe üreyen bakteri tiplerinin dağılımı

Grup I Grup II Grup IIIn % n % n %

Üreme yok 17 85,0 0 0 14 70,0S. Aureus 3* 15,0 1* 5,0 0 0E. Coli 0 0 15 75,0 5 25,0Enterobacter 0 0 2 10,0 0 0K. Pnomonia 0 0 2 10,0 0 0P. Mirabilis 0 0 4 20,0 0 0C. Freundii 0 0 2 10,0 0 0Peptostreptokok 0 0 0 0 0 0B. Fragilis 0 0 0 0 0 0Clostridium Sp 0 0 0 0 0 0

*Grup I ve Grup II’de görülen S.Aureus kontaminasyon olarak değerlendirilmiştir

Tablo-V Mezenter lenf nodunda bakteri varlığına göre karşılaştırmalar


Mezenter

Lenf Nodu

+ - - 20 100,0 8 40,0- 20 100,0 - - 12 60,0 0,001**


Mezenter lenf nodunda bakteri varlığına göre gruplar arasında istatistiksel olarak

ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Grup I’de mezenter lenf nodunda

34

bakteri üremesi görülmezken; Grup II’nin tamamında mezenter lenf nodunda bakteri

üremesi görülmüştür. Grup III’ün ise % 40’ında mezenter lenf nodunda bakteri üremesi

görülmüştür.

%0

%20

%40

%60

%80

%100


Mezenter Lenf Nodu

+ -

Şekil-15 Mezenter Lenf nodunda bakteri üremesi grafiği

Tablo-VI Mezenter lenf nodunda üreyen bakteri tiplerinin dağılımı


Üreme yok 20 100,0 0 0 12 60,0S. Aureus 0 0 0 0 1* 5,0E. Coli 0 0 20 100,0 5 25,0Enterobacter 0 0 4 20,0 0 0K. Pnomonia 0 0 5 25,0 0 0P. Mirabilis 0 0 3 15,0 0 0C. Freundii 0 0 0 0 0 0Peptostreptokok 0 0 0 0 0 0B. Fragilis 0 0 0 0 0 0Clostridium Sp 0 0 0 0 0 0

*Grup III’de görülen S.Aureus kontaminasyon olarak değerlendirilmiştir.

Tablo-VII Çekumda bakteri varlığına göre karşılaştırmalar


Çekum + 2 10,0 20 100,0 10 50,0- 18 90,0 - - 10 50,0 0,001**


35

Çekumda bakteri varlığına göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde

anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Grup I’de çekumda üreyen bakteri oranı % 10

iken; Grup II’nin tamamında çekumda bakteri üremesi görülmüştür. Grup III’ün ise %

50’sinde çekumda bakteri üremesi görülmüştür.

0%

20%

40%

60%

80%

100%


Çekum

+ -

Şekil-16 Çekumda bakteri üremesi grafiği

Tablo-VIII Çekumda üreyen bakteri tiplerinin dağılımı


Üreme yok 18 90,0 0 0 10 50,0S. Aureus 2* 10,0 0 0 0 0E. Coli 0 0 20 100,0 10 50,0Enterobacter 0 0 1 5,0 0 0K. Pnomonia 0 0 4 20,0 0 0P. Mirabilis 0 0 6 30,0 1 5,0C. Freundii 0 0 2 10,0 0 0Peptostreptokok 0 0 1 5,0 0 0B. Fragilis 0 0 1 5,0 0 0Clostridium Sp 0 0 1 5,0 0 0

*Grup I’de görülen S.Aureus kontaminasyon olarak değerlendirilmiştir.

36

Tablo-IX Karaciğerde yağlanmaya göre karşılaştırmalar


Karaciğerde

yağlanma

Yok 20 100,0 11 55,0 17 85,0Hafif - - 9 45,0 3 15,0 0,001**


Karaciğerde yağlanmaya göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde

anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Grup I’de hiçbir hayvanın karaciğerinde

yağlanma olmazken; Grup II’nin % 55’inde, Grup III’ün % 85’inde karaciğerde hafif

yağlanma görülmüştür.

0%

20%

40%

60%

80%

100%


Karaciğerde yağlanma

Yok Hafif

Şekil-17 Karaciğerde yağlanma grafiği

37

Şekil-18 Karaciğer portal triadı. Yağlanma yok.

Şekil-19 Karaciğer hücresinde mikroveziküler yağlanma

38

TARTIŞMA

Bakteri translokasyonu canlı mikroorganizmaların yanısıra cansız

mikroorganizmalar ve endotoksinlerin barsak epitel mukozasını aşarak lamina propria ve

oradan da MLN’a geçişi ile diğer dokulara yayılımı olarak tanımlanmıştır(1,4,5,8).

Bakteriyel translokasyonun mekanizması tam olarak bilinmemektedir. İntestinal

mikroflora ile konak defans mekanizmaları (mukozal bariyer, immünolojik defans, gastrik

asidite, gastrointestinal motilite) arasındaki dengenin bozulmasının, bakteriyel

translokasyonda başlıca rolü oynadığı düşünülmektedir (5,8,11,13,15,16,30,31,43).

Ziegler ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, kaynar su ile % 30 yanık

oluşturulan hayvanların tümünde yanıktan l gün sonra MLN’a, 4-7 gün sonrada kan ve

diğer organlara bakteriyel translokasyon olduğu gösterilmiştir (19).

Safra kanalı tıkanıklığı sonrası oluşan kolestazda, barsak bariyer fonksiyonunda

bozulma, immün sistemde baskılanma ve mononükleer fagositik fonksiyonda hasarlanma

bakteriyel translokasyona neden olmaktadır (16,17,31,42,76).

Parks ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, safra kanalı tıkanıklığı

oluşturulduktan l hafta sonra alınan kan, MLN, KC ve dalak kültürlerinde bakteriyel

translokasyonun kontrol grubuna göre arttığı ve terminal ileum mukozasında morfolojik

değişikliklerin meydana geldiği gösterilmiştir (15).

Erbil ve arkadaşlarının bir çalışmasında, ana safra kanalı tıkanıklığı sonrası oluşan

bakteriyel translokasyona, deoxycholate, laktuloz ve glutaminin etkisi araştırılmıştır. Her

üç ürününde bakteriyel translokasyonu azalttığı ama en çok etkinin glutamin verilen grupta

olduğu gösterilmiştir(40).

Aldemir ve arkadaşlarının yaptığı bir diğer çalışmada ana safra kanalı bağlanan

ratlarda olşan bakteriyel translokasyona ursodeoksikolik asit, glutamin ve poliklonal

immunglobulin verilmesi araştırılmış ve her üç ürünün de bakteriyel translokasyonu

azalttığı gösterilmiştir(12).

Yaptığımız çalışmada tıkanma sarılığı oluşturduğumuz ratlarda (Grup II ve Grup

III) kanda, mezenter lenf nodunda ve çekum serozasında bakteriyel translokasyon olduğunu

saptadık. Ursodeoksikolik asit ve Glutamin verdiğimiz grupta(Grup III) kontrol grubuna

göre kanda, MNL’de ve çekumda bakteriyel translokasyonda istatiksel olarak anlamlı

(P<0.001) azalma saptadık. Buna göre Ursodeoksikolik asit ve Glutamin’in bakteriyel

translokasyonu önemli ölçüde azalttığını düşünmekteyiz.

39

Safra yolları obstrüksiyonu bulunan hastalarda kan biyokimyasında özellikle

bilirubin ve ALP değerlerinde artış olmaktadır. Bununla birlikte kolestaz nedeniyle

karaciğerdeki hasarlanma sonucunda AST,ALT,GGT seviyelerinde de artış gözlenmektedir

(27).

Kitani ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada tıkanma sarılığı oluşturulan hayvan

grubuna Ursodeoksikolik asit verilmesini takiben hepatositlerde görülen mikroveziküler

yağlanma da önemli azalma buna bağlı olarak AST,ALT ve GGT değerlerinde düşme

olduğunu göstermiştir(68).

Yaptığımız çalışmada tıkanma sarılığı oluşturduğumuz ratlarda AST, ALT, GGT,

ALP, T.Bilirubin ve D.Bilirubin seviyelerinde artış olduğunu saptadık. Ursodeoksikolik

asit ve Glutamin verdiğimiz grupta(Grup III) AST,ALT,GGT,ALP ve D.Bilirubin

düzeylerinde anlamlı ölçüde (p<0.001) azalma saptarken T.Bilirubin düzeylerinde Grup II

ve Grup III arasında fark saptamadık. Buna göre Ursodeoksikolik asit ve Glutamin’in

karaciğer fonksiyon testleri üzerinde ve D.Bilirubin düzeylerinde azaltıcı etki yarattığını

düşünmekteyiz.

Safra yolu obstrüksiyonunda kolestaza bağlı olarak hepatositlerde safra asitlerinin

toksik etkisi ile hepatosit hasarı olmaktadır(68,70,74). Klinik olarak karaciğer fonksiyon

testlerindeki artış histopatolojik olarak hepatositlerde yağlanma ve safra tıkacı olarak

görülmektedir(15,27).

Galle ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada Ursodeoksikolik asit’in safra tuzlarının

hepatositler üzerindeki hasarlanmayı önemli ölçüde azalttığı saptanmıştır(75).

Yaptığımız çalışmada tıkanma sarılığı oluşturduğumuz ratlarda %45 hafif

derecede yağlanma saptarken Ursodeoksikolik asit ve Glutamin kullandığımız gruptaki

ratlarda bu oranın %15 seviyesine indiğini saptadık. Buna göre Ursodeoksikolik asit ve

Glutamin’in karaciğer hasarlanmasını azalttığı kanısına vardık.

Sonuç olarak tıkanma sarılıklı hastalarda bakteriyel translokasyon ve

karaciğerdeki hasarlanmada Ursodeoksikolik asit ve Glutamin’in operasyon öncesi ve

sonrası verilmesinin morbidite ve mortaliteyi azaltacağını savunuyoruz.

40

SONUÇ

Tıkanma sarılığı oluşturduğumuz ratlarda (Grup II ve Grup III) kanda, mezenter

lenf nodunda ve çekum serozasında bakteriyel translokasyon olduğunu saptadık.

Ursodeoksikolik asit ve Glutamin verdiğimiz grupta(Grup III) kontrol grubuna göre kanda,

MNL’de ve çekumda bakteriyel translokasyonda istatistiksel olarak anlamlı(P<0.001)

azalma saptadık. Buna göre Ursodeoksikolik asit ve Glutamin’in bakteriyel translokasyonu

önemli ölçüde azalttığını düşünmekteyiz.

Bu deneysel çalışmada; ratlarda AST, ALT, GGT, ALP, T.Bilirubin ve

D.Bilirubin seviyelerinde artış olduğunu saptadık. Ursodeoksikolik asit ve Glutamin

verdiğimiz grupta(Grup III) AST,ALT,GGT,ALP ve D.Bilirubin düzeylerinde anlamlı

ölçüde (p<0.001) azalma saptarken T.Bilirubin düzeylerinde Grup II ve Grup III arasında

fark saptamadık. Buna göre Ursodeoksikolik asit ve Glutamin’in karaciğer fonksiyon

testleri üzerinde ve D.Bilirubin düzeylerinde azaltıcı etki yarattığını düşünmekteyiz.

Ratlarda %45 hafif derecede yağlanma saptarken Ursodeoksikolik asit ve

Glutamin kullandığımız gruptaki ratlarda bu oranın %15 seviyesine indiğini saptadık. Buna

göre Ursodeoksikolik asit ve Glutamin’in karaciğer hasarlanmasını azalttığı kanısına

vardık.

Sonuç olarak tıkanma sarılığı oluşturduğumuz ratlarda bakteriyel translokasyon ve

karaciğerdeki hasarlanmada Ursodeoksikolik asit ve Glutamin’in morbidite ve mortalite

üzerinde istatistiksel olarak olumlu etkileri olduğunu saptadık. Tıkanma sarılığı tanısı

konan hastalarda, tanı konduğu andan itibaren Ursodeoksikolik asit ve Glutamin’in

operasyon öncesi ve sonrasında kullanılmasının morbidite ve mortaliteyi azaltacağını

savunuyoruz.

41

ÖZET

Barsağa safra geçişinin azalması veya olmaması safra ile atılan maddelerin kanda

birikmesine neden olur. Retiküloendotelyal sistem fonksiyonlarında bozulma, immun

sistemin baskılanması, intestinal mukozanın yapı ve fonksiyonlarında değişiklikler,

barsak duvarında oksidatif hasar, safra tuzlarının enterohepatik dolaşımının bozulması

dolayısıyla antibakteriyel ve deterjan etkisinin engellenmesi, bakteriyemi ve

endotoksemi bunlardan başlıcalarıdır Tüm bu değişiklikler barsak bariyer sisteminin

bozulmasına ve bakteriyel translokasyon oluşmasına yol açmaktadır Bunun yanında

karaciğerde staz sonucu; hepatositlerde dejenerasyon, karaciğer fonksiyon testlerinde

bozulma, kanama pıhtılaşma sürelerinde uzama, kanama diyatezi riskinin artması,bilirubin

yüksekliğine bağlı mental değişiklikler meydana gelir.

Bu çalışmada obstrüktif sarılık oluşturulan hayvan modellerinde Ursodeoksikolik

asit ve glutamin’in bakteriyel translokasyon, karaciğer histopatolojisi ve karaciğer

fonksiyon testlerine olan etkilerinin araştırılması amaçlandı.

Yaptığımız çalışmada tıkanma sarılığı oluşturduğumuz kontrol grubu,

Ursodeoksikolik asit ve Glutamin verdiğimiz deney grubu arasındaki farkları ortaya

koyduk. Bu sonuçları istatistiksel olarak yorumladık.

Sonuç olarak tıkanma sarılığı oluşturduğumuz ratlarda bakteriyel translokasyon ve

karaciğerdeki hasarlanmada Ursodeoksikolik asit ve Glutamin’in morbidite ve mortalite

üzerinde istatistiksel olarak olumlu etkileri olduğunu saptadık. Tıkanma sarılığı tanısı

konan hastalarda, tanı konduğu andan itibaren Ursodeoksikolik asit ve Glutamin’in

operasyon öncesi ve sonrasında kullanılmasının morbidite ve mortaliteyi azaltacağını

savunuyoruz.

42

KAYNAKLAR

1) Aran Ö: Safra yolları hastalıkları. Sayek İ.(ed)Temel cerrahi 1996;cilt 2:1299

2) Batman F,Arslan S: Karaciğer fizyolojisi. Sayek İ.(ed). Temel cerrahi 1996;cilt 2:1205

3) Akın ML, Erenoğlu C, Dal A et al: Hyperbaric oxygen prevents bacterial translocationin rats with obstructive jaundice. Dig Dis Sci 2001; 46 (8): 1657-1662

4) Assimakopoulos SF, Vagianos CE, Patsoukis N, Georgiou C, Nikolopoulou V,ScopaCD: Evidence for intestinal oxidative stress in obstructive jaundice-induced gut barrierdysfunction in rats. Acta Physiol Scand 2004; 180(2):177-185.

5) Alexander JW, Boyce ST, Babcock GF et al: The process of microbial translocation.Ann Surg 1990; 212(4): 496-510

6) Gutteridge JMC: Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissuedamage.Clin Chemistry 1995; 41 (12): 1819-1828

7) Pain JA, Bailey ME: Prevention of endotoxaemia in obstructive jaundice comparativestudy of bile salts. HPB Surg. 1988 ;1(1):21-28.

8) Brooks SG, May J, Sedman P, et al: Translocation of enteric bacteria in humans.BJSurg.1993; 80:901-902.

9) Deitch EA : Simple intestinal obstruction causes bacterial translocation in man,ArchSurgery.1989; 124: 699-701.

10) Clement WDB, Halliday I, Me Caigue MD, et al: Effects of extrahepatic obstructivejaundice on kupffer cell clearance capacity. Arch Surg 1993 128: 200- 205.

11) Barber AE, Jones II WG, Minei JP et al: Bacterial overgrowth and intestinal atrophy inthe etiology of gut barrier failure in the rat. Am J Surg 1991; 161:300-303

12) Aldemir M, Geyik MF, Kokoglu OF, Buyukbayram H, Hosoglu S, Yagmur Y: Effectsof ursodeoxycholic acid, glutamine and polyclonal immunoglobulins on bacterialtranslocation in common bile duct ligated rats. ANZ J Surg. 2003 Sep;73(9):722-6.

13) Sileri P, Morini S, Sica GS, Schena S, Rastellini C, Gaspari AL, Benedetti E, CicaleseL: Bacterial translocation and intestinal morphological findings in jaundiced rats. DigDis Sci. 2002 ; 47(4):929-34.

43

14) Saadia R, Schein R, MacFarlane C, Boffard KD: Gut barrier function and the surgeon.1990; 77: 487-492

15) Parks RW, Cameron CH, Gannon C et al: Changes in gastrointestinal morphologyassociated with obstructive jaundice. J Path 2000; 192: 526-532

16) Kirnmings AN, Deventer SJH, Obertop H et al: Inflammatory and immunologic effectsof obstructive jaundice: Pathogenesis and treatment. J Am Coll Surg 1995; 181:567-581

17) Ding JW, Anderson R, Stenham U et al: Effect of biliary decompression onreticuloendothelial function in jaundiced rats. Br J Surg 1992; 79: 648-652

18) Abasıyanık A, Dilsiz A, Kaymakçı A ve ark: Soğuk sıvı ile intraperitonealirrigasyonun bakteriyel translokasyona etkisi. Klin Den Cerr Derg 1996; 4: 125-128

19) Ziegler TR, Smith RJ, O’Dwyer ST et al: Increased intestinal permeability associatedwith infection in burn patients. Arch Surg 1988; 123: 1313-1319

20) John L. Cameron: Liver,anatomy. Current surgery 2001;309

21) Seymour I. Schwartz: Karaciğer. Schwartz cerrahi prensipleri el kitabı 1999;667.

22) Ratych ER, SmithWG: Anatomy and physiology of the liver. (Ed) George D. ZuidemaGE : Surgery of the Alimentary Tract, Fourth Edition, Philedelphia,W.B SaundersCompany 1996;357-374.

23) Januire LC, Carneo J, Long JA : Digestive Tract .Basic Histology FifthEdition,Californiya 1996; 354-379.

24) Müslümanoğlu M. Safra kesesinin selim hastalıkları: Genel cerrahi/ İ.Ü.T.F. temel veklinik bilimler ders kitapları 2002; cilt II,sf 1177

25) Andreoli T, Bennett J.C, Carpenter C.J, Plum F, Smith L.H: jaundice. Cecil essentialsof medicine 1995; chapter 5,323-327

26) Kumar V,Cotran R.S,Robbins S.L: Karaciğer ve safra yolları. Temel Patoloji 1992;bölüm onaltı, 525.

27) Nychytailo MIu, Malyk SV: Biochemical markers in diagnosis and prognosis ofobturative jaundice. Klin Khir. 2004 ; ;(8):13-18.

28) Duffy LC: Interactions mediating bacterial translocation in the immature intestine. JNutr 2000; 130: 432-436

29) Guarner F, Malagelada JR: Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361:512-519

44

30) Kennedy JA, Parks RW, Clements WDB, Rowlands BJ: Failure of macrophageactivation in experimental obstructive jaundice: Association with bacterialtranslocation. Br J Surg 1995; 82: 1433

31) Nieuwenhuijs VB, van Dijk JE, Gooszen HG, Akkermans LM: Obstructivejaundice, bacterial translocation and interdigestive small-bowel motility in rats.Digestion. 2000;62(4):255-61.

32) Albillos A, Hera A: Multifactorial gut barrier failure in cirrhosis and bacterialtranslocation : working out the role of probiotics and antioxidants. J Hepat 2002;37:523-526

33) Ohshio G, Manabe T, Tobe T et al: Circulating immune complex, endotoxin andbiliary infection in patients with biliary obstruction. Am J Surg 1988; 155:343-347

34) Greig JD, Krakowski ZH, Matheson NA: Surgical morbidity and mortality in onehundred an twenty-nine patients with obstructive jaundice. Br J Surg 1988;75: 216-219

35) Wells GR, Taylor EW, Lindsoy G, Morton L: Relationship between bile colonization,high risk factors and postoperative sepsis in patients undergoing biliary tract operationswhile receiving a prophilactic antibiotic. Br J Surg 1989;76: 374-377

36) Poo JL, Estanes A, Pedraza-Chaverri J, Cruz C, Uribe M: Effects of ursodeoxycholicacid on hemodynamic and renal function abnormalities induced by obstructivejaundice in rats. Ren Fail. 1995 ; 17(1):13-20

37) Sheen-Chen SM, Hung KS, Ho HT, Chen WJ, Eng HL: Effect of glutamine and bileacid on hepatocyte apoptosis after bile duct ligation in the rat. World J Surg. 2004 ; 28(5):457-60

38) Koutelidakis I, Papaziogas B, Giamarellos-Bourboulis EJ, Makris J, Pavlidis T,Giamarellou H, Papaziogas T: Systemic endotoxaemia following obstructive jaundice:the role of lactulose. J Surg Res. 2003 ; 113(2):243-7.

39) Özaslan C, Turkcapar AG, Kesenci M, Karayalcin K, Yerdel MA, Bengisun S,Toruner A: Effect of lactulose on bacterial translocation. Eur J Surg. 1997 ;163(6):463-7.

40) Erbil Y, Berber E, Ozarmagan S et al: The effects of sodium deoxycholate,lactuloseand glutamine on bacterial translocation in common bile duct ligated rats.Hepatogastroent 1999; 46: 2791-2798

41) Lorenzo-Zuniga V, Bartoli R, Planas R et al: Oral bile acids reduce bacterialovergrowth, bacterial translocation and endotoxemia in cirrhotic rats. Hepat 2003; 37:551-557

45

42) Parks RW, Clements WDB, Pope C et al: Bacterial translocation and gut microflora inobstructive jaundice. J Anat 1996; 189: 561-565

43) Ogata Y, Nishi M, Nakayama H, Kuwahara T, Ohnishi Y, Tashiro S: Role of bile inintestinal barrier function and its inhibitory effect on bacterial translocation inobstructive jaundice in rats. J Surg Res. 2003 ;115(1):18-23.

44) Sakrak O, Akpinar M, Bedirli A, Akyurek N, Aritas Y: Short and long-term effects ofbacterial translocation due to obstructive jaundice on liver damage.Hepatogastroenterology. 2003 ;50(53):1542-6.

45) Lacey J.M., Wilmore D.W., Is glutamine conditionally essential aminoacid Nutr Rew1990 :297-309.

46) Miller A.L., Therpeutic Considerations of L-Glutamine : A Review of the LiteratureAltren Med Rev 1999;4:239-248.

47) Wilmore D.W. The effect of glutamine supplemantation in patients following electivesurgery and accidental injury, J Nutr 2001;131: 2543-9

48) Dudrick P.S., Souba W.W. aminoacids in surgical nutrition . Principles and practice.Surg clin North Am 1991;71(3):459-477

49) Souba W.W, Smith R., Wilmore D.: Glutamine metabolizm by the intestinal tract.JPEN 1985;9:608-619

50) Souba W.W. : Glutamine and Cancer. Ann Surg 1993;218:715-729

51) Souba W.W., Herskowitz K., Klimberg V.S. The effects of sepsis and endotoxemia ongut glutamine metabolizm. Ann Surg 1990;211:543-551

52) Hong R.W., Helton W.S., Rounds J.D., Wilmore D.W. Glutamine-suplemented TPNpreserves hepatic glutathione and improves survival following chemotherapy. SurgForum 1990; 41: 9-11

53) Reitzer L.J., Wice B.M., Kennell D. Evidence that glutamine, not sugar, is themajorenergy source for cultured HeLa cells. J Biol Chem 1979;2669-76.

54) Van der Hulst R.R.W.J., van Kreel B.K., von Meyenfeldt M.F. Glutamine and thepreservation of gut integrity. Lancet 1993; 341: 1363-5.

55) Souba W.W, Herskowitz k, Austgen TR, Chen MK, Salloum RM. Glutaminenutrition: theoretical considerations and therapeutic impact. JPEN 1990; 14: 2375-435

56) Hong R.W., Rounds D.J., Helton W.S., Robinson M.K., Wilmore D.W. Glutaminepreserves liver glutathione after lethal hepatic injury. Ann Surg 1992; 21 S: 114-19.

46

57) Fox A.D., Kripke S.A., De Paula J.A. Berman J.M., Effect of Glutamine supplementeddiet on methhotrexate induced enterocolitis. JPEN 1988;325:12

58) Seven R., Erbil Y., Bozbora A., Bilgiç L., Gürler N., Özalp M., Özarmağan S.,İntraperitoneal kemoterapide bakteriyel translokasyon . İst Tıp Fak Mec 1995;58:2-6

59) Kuru B, Dinc S, Altinok G, Aksoz T, Camlibel M, Gulcelik MA, Alagol H: Effect ofdifferent enteral nutrients on bacterial translocation in experimental obstructivejaundice. Eur Surg Res. 2004 Jan-Feb;36(1):45-52

60) Chuang JH, Chen WJ, Lo SK, Chang NK: Adverse metabolic and microbiologicaleffects of tube feeding in experimental canine obstructive jaundice. JPEN J ParenterEnteral Nutr. 1997 Jan-Feb;21(1):36-40

61) Erbil Y., Seven R. Bozbora A., Bilgiç L., Gürler N., Öz M.; Dinççağ A.. RadyasyonEnteritinde bakteriyel translokasyon . İst Tıp Fak Mec 1996;59:1

62) Wallace C., Keast D. Glutamine and macrophage function. Metabolism 1992; 41:1016-20

63) Grant J. Use of L-glutamine in total parenteral nutrition. J Surg Res 1988;44:506-513.

64) Hammarqvist F., Wernerman J., Ali R., Von Der Decken A., Vinnars E. Addition ofglutamine to total parenteral nutrition after elective abdominal surgery spares freeglutamine in muscle, counteracts the fall in muscle protein synthesis, and improvesnitrogen ballance. Ann Surg 1989;209;455-461

65) Hwang T., O’Dwyer S., Smith R. Preservation of small bowel mucosa using gluaminenriched parenteral nutrition Surg Forum 1986;37:56-58

66) Benga G, Hodarnau A, Tilinca R, Borza V, Ferdinand W: Amino acid composition ofhuman liver mitochondrial membranes in normal and pathologicalconditions.BiosciRep.1991;11(2):95-100.

67) Aldemir M, Geyik MF, Kokoglu OF, Buyukbayram H, Hosoglu S, Yagmur Y: Effectsof ursodeoxycholic acid, glutamine and polyclonal immunoglobulins on bacterialtranslocation in common bile duct ligated rats. ANZ J Surg. 2003 Sep;73(9):722-6.

68) Kitani K. Et all. Hepatoprotective effect of ursodeoxycholicacid inexperimental animals. In: Strategies for the Treatment ofHepatobiliary Diseases: Paumgartner G. Stiehl A, Barbara L..RodaE(eds)KluwerAcademicPublishersDordrecht/Boston /London. 1990. pp. 43-56.

69) Cirillo NW, Zwas FR: Ursodeoxycholicacid in the treatment of chronic liver disease.Am J Gastroenterol 1994;89:1447-1452.

47

70) Rubin RA, Kowalski TE. Khandelwal M, Malet PF: Ursodiol for hepatobiliarydisorders. Ann Intern Med 1994:121:207-218.

71) Leuschner U, Leuschner M. Sieratzki J et al.: Gallstone dissolution withUrsodeoxycholicacid in patients with chronic active hepatitis and two years follow-up.A pilot study. Dig Dis Sci 1985:30:642-649.

72) Thompson JN, Cohen J, Blenkharn JI, McConnell JS, Barr J, Blumgart LH: Arandomized clinical trial of oral ursodeoxycholic acid in obstructive jaundice. Br JSurg. 1986 Aug;73(8):634-6.

73) Lacaille PK, Paraclis K: The Immunosuppressive effect of ursodeoxycholicacid: acomparative in vitro study on human peripheral blood mononuclear cells. Hepatology1993:18:165-172.

74) Guldutuna S. Zinimer G. Imhof M. et al.: Molecular aspects of membrane stabilizationby ursodeoxycholate. Gastroenterology 1983; 104:1736-1744.

75) Galle P, Theilmann L. Raedsch R et al. Ursodeoxycholate reduces hepatotoxicity ofbile salts in primary human hepatocytes. Hepatology 1990:12:486-491.

76) Bateson MC: Bile acid research and applications. Lancet 1997:349:5-6.

77) Stiehl A: Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary sclerosing cholangitis. AnnMed. 1994 Oct;26(5):345-9.

78) Poupon RE, Eschwege E, Poupon R: Ursodeoxycholic acid for the treatment ofprimary biliary cirrhosis. Interim analysis of a double-blind multicentre randomizedtrial. The UDCA-PBC Study Group. J Hepatol. 1990 Jul;11(1):16-21

79) Mizoguchi Y, Kioka K, Seki S, Kobayashi K, Morisawa S: Effects of ursodeoxycholicacid on intrahepatic cholestasis. Osaka City Med J. 1989 Nov;35(2):71-82.

48

TIKANMA SARILIĞI OLUŞTURULAN MODELDE ...

Documents

Transcript of TIKANMA SARILIĞI OLUŞTURULAN MODELDE ...