THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES...Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, T-DM1 associe les propriétés...
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THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES
Emilie Bultot-BoissierChef de clinique en oncologie médicale
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QU’EST CE QU’UNE TMC
� Le tamoxifène cible… Les Récepteurs hormonaux
� L'adriamycine cible… la topo isomérase II
� La radiothérapie cible…l’ADN
� Le bistouri cible… la tumeur
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MÉCANISME D’ACTION DE LA CHIMIOTHÉRAPIE
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THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES
� font référence à des stratégies thérapeutiques dirigées contre des cibles moléculaires supposées impliquées dans le processus de transformation néoplasique.
� Concept ancien: « hormonothérapie »� Cancer du sein� Cancer de la prostate
=> SPECIFICITE
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MEDECINE PERSONNALISÉE
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LA NOTION DE CIBLES
Acquisition de propriétés intrinsèques particulièresHanahan et al. 2011
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IMATINIB LE PRÉCURSEUR
88% des patients en vie 6 ans après le diagnostic de leur LMC contre 20% avant l’arrivée de l’imatinib
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IMATINIB , UN MODÈLE ?
Le modèleLMC ���� Translocation Bcr-Abl
Imatinib (Glivec©)Les disciples
1 maladie1 anomalie moléculaire spécifique1 mécanisme oncogénique1 thérapie moléculaire ciblée
Démembrement moléculaireCibles multiplesCible sans mécanisme identifiéCibler le micro-environnement
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QUELLE CIBLE ?
Mécanisme oncogénique
Cellule tumorale ou micro-environnement ?
Cible unique ?
Biomarqueur ?
Limiter les toxicitésLimiter les toxicités
Mécanismes de résistance et d’échappement aux théra pies ciblées :
voies alternes et mutations secondaires
=>Efficacité souvent limitée dans le temps
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QUEL TYPE DE TMC ?� Les anticorps monoclonaux mAb
� Les inhibiteurs de tyrosine kinase TKI
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R R
LigandLigand
Inhibiteur tyrosine kinaseTKI
Anticorps
R R
X
Domaine à activité Tyrosine Kinase
R R R R
XX
XX
ATP
ATP
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La cible
Forte spécificité
=> peu de toxicité mais échappement par voies alternes ?
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Sorafénib Sunitinib
Avantage et inconvénients d’un spectre plus large ?
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1/ CIBLAGE DE HER : BLOCAGE DU SIGNAL
DE PROLIFÉRATION
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TMC type Biomarqueur localisation indication
HER1
Erlotinib
Gefitinib
Afatinib
TKI Mutation
EGFR
poumon 1ère ligne M+
Panitumumab mAb Ø Colo-rectal M+ (KRAS wt)
Cetuximab mAb Ø ORL M+ (KRAS (wt)
Mécanisme Oncogénique: signal de prolifération cellulaire
Ciblage de HER:
Cetuximab mAb Ø ORL
Colo-rectal
M+ (KRAS (wt)
HER2
trastuzumab mAb HER2+++ sein
estomac
1ère ligne M+
Adjuvant
néoadjuavnt
pertuzumab mAb HER2+++ sein 1ème ligne M+
En néoadjuvant
T-DM1 ADC HER2+++ sein 2ème ligne M+
Lapatinib TKI HER2+++ sein 2ème ligne M+
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CIBLAGE DE LA VOIE HER1
ANTI EGFR
TKI
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CIBLAGE DE LA VOIE HER1
� Adénocarcinome pulmonaire « EGFR mutés »� 10-15% de mutations activatrices EGFR (femmes,
asiatiques, non fumeurs)
Mok et al. NEJM 2009
Pas de bénéfice si EGFR sauvage 1ère ligne métastatique EGFR mutéPas d’indication en adjuvant
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� Adénocarcinome pulmonaire « EGFR mutés »� Recherche systématique de la mutation pour adénocarcinome
(RT-PCR, NGS)
� Molécules: Erlotinib, gefitinib, afatinib (TKI)
Bosch et al., Lung Cancer 2014
Patient traité en réanimation
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TOXICITÉ DES ANTI EGFR� Adénocarcinome pulmonaire « EGFR mutés »
� Toxicité des anti-EGFR: cutanée et digestive (diarrhée)
Folliculite Paronychie Fissures
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� Adénocarcinome pulmonaire « EGFR mutés »� Mécanismes de résistance (après 9-12 mois de TKI):
� 50% des cas mutation EGFR T790M (de novo ou sélection clonale)
Rebiopsie +++
Biopsie liquide Biopsie liquide � ADN circulant
� Inhibiteurs EGFR nouvelle génération ciblant T790M: AZD9291 (Tagrisso©) AMM en 2016
Yu H A et al. Clinical Cancer Research 2013
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CIBLAGE DE LA VOIE HER1
ANTI EGFR
ANTICORPS
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� Adénocarcinome colo-rectal « KRAS sauvage »� Cetuximab (Erbitux®): anticorps ciblant EGFR
� % mutation RAS (KRAS, NRAS, HRAS)
� Inhibiteurs EGFR nouvelle génération ciblant T790M: � Inhibiteurs EGFR nouvelle génération ciblant T790M: AZD9291 (Tagrisso©) AMM en 2016
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� Adénocarcinome colo-rectal « KRAS sauvage »� Gain en PFS : 7.6 mois vs 9.9 mois, (HR 0.68)
Tolérance: - Cutanée
Van Custem et al. NEJM 2009
- Cutanée- Allergie ++- HypoMg
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CIBLAGE DE LA VOIE HER2
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EXEMPLE DU CANCER DU SEIN HER 2 +
20% des cancers du seinFacteur de mauvais pronostic
Bénéfice du ciblage de Her2: Diminution de 30% du taux de rechute en adjuvant, Diminution de 30% du taux de rechute en adjuvant, Augmentation de la survie globale > 1 an en situation métastatique
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Mécanismes d’action des Ac monoclonaux
Mode d’action du trastuzumab :
1/ Action directe sur le mécanisme oncogénique ciblé - Internalisation du récepteur- Blocage de dimérisation=> Blocage du signal de prolifération
2/ Effet immunologique :
NEJM 2010, Clifford A
2/ Effet immunologique :-ADCC : Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity⇒Destruction cellulaire médiée par les effecteurs de l’immunité innée présents dans le micro-environnement
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TRASTUZUMAB ET TAXOL EN 1L M+
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TRASTUZUMAB ET TAXOTÈRE EN 1L M+
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PERTUZUMAB
Le Pertuzumab et le Trastuzumab se lient à des épitopes HER2 distincts avec un mécanisme d’action complémentaire
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PERTUZUMAB – ESSAI CLEOPATRA
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T-DM1
� Trastuzumab-DM1 (T-DM1): anticorps conjugué (Antibody-Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2,
� T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du de ciblage HER2 du trastuzumab et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule hautement efficace DM13-5.
� Après liaison à HER2, T-DM1 subit une internalisation résultant en une libération intracellulaire du DM1
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T-DM1- ETUDE EMILIA
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TOXICITÉS SPÉCIFIQUES
�Anti-HER2Cardiotoxicité : le plus souvent réversible
⇒ Echocardiographie pré-thérapeutique et surveillance
- Prise en charge des FRCV
Toxicités spécifiques
- Prise en charge des FRCV
- ATCD: irradiation cardiaque (sein G, CMI),
- dose d’anthracyclines
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NÉO-ANGIOGENÈSE
� Les cellules tumorales peuvent former des
néovaisseaux à partir de cellules endothéliales normales
� Permet le développement des tumeurs
� Sécrétion par la cellule tumorale de facteurs
proangiogéniques: VEGF, FGF, PDGF
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2/ CIBLAGE DE VEGF-VEGFRNÉO-ANGIOGÉNÈSE TUMORALE
TMC type Biomarqueur indication
VEGFR, PDGFR,
FGFR…
Sunitinib
Sorafenib
Axitinib
TKI Ø Rein
Rein, CHC
Rein
M+
Concept de normalisation vasculaire
Pazopanib Rein, sarcomes
VEGF
Bevacizumab mAb Ø Sein
Poumon
Ovaire
Col utérin
rein
M+
VEGFR2
Ramucirumab mAb Ø estomac M+
=> Manque de biomarqueur validé +++
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MÉCANISME D’ACTION
� Anti VEGF : ciblage vaisseaux Bevacizumab (Avastin)
Anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF circulant
Mode d’action : empêche la liaison du VEGF sur les récepteurs
� Anti VEGFR : Ciblage vaisseaux (+ cellules tumorales ?)
sunitinib (Sutent), sorafenib (Nexavar), pazopanib, BIBF1120, cabozantinib
Inhibiteur tyrosine kinase: récepteur au VEGF
Mode d’action : inhibition de la signalisation induite par le VEGF
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R R
VEGF
Bevacizumab
XBevacizumab (Avastin ®)
- Cible: VEGF-RVEGF-R
Domaine à activité Tyrosine Kinase
R R
XX
ATP
- Faible efficacité en monothérapie
- Association avec chimiothérapie +++
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ANTI-ANGIOGÉNIQUES
� Adénocarcinome ovarien� Bevacizumab (Avastin ®)
Indications:- 1ère ligne avec la CT si non
Perren, NEJM 2011
- 1ère ligne avec la CT si non résécable/rechute
- En adjvuant avec la CT et en entretien si résécable (stade IIIcou IV)
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ANTI-ANGIOGÉNIQUES
� Cancer du rein� 80% carcinome à cellules claires
Rini, Cancer 2009
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EXEMPLE DU CANCER DU REINEXEMPLE DU CANCER DU REIN
![Page 43: THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES...Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081616/5fe67871aac61e30405e9c92/html5/thumbnails/43.jpg)
ANTI-ANGIOGÉNIQUES
� Cancer du rein� 80% carcinome à cellules claires
ESMO Guidelines 2014
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VEGF
Inhibiteur tyrosine kinaseTKI
R RVEGF-R
Sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib
- Cible: partie tyrosine kinase du VEGF-RR R
XX
ATP
- Efficace en monothérapie
- Jamais en association avec chimio ou autre traitement anti-tumoral
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ANTI-ANGIOGÉNIQUES
� Cancer du rein� Sunitinib vs IFN alpha
Motzer et al., NEJM 2007
PFS: 5 vs 11 mois
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TOXICITÉS SPÉCIFIQUES DES ANTI-ANGIOGÉNIQUES
Toxicité cardiovasculaires: -risque de décompensation des coronaropathies, maladies vasculaires cérébrales (AVC, AIT, démence vasculaire…)-pas de contre-indication absolue en cas de TVP-EP: ratio bénéfice/risque à réévaluer.-HTA: marqueur d’imprégnation, à traiter: ARA2 en 1ère intention.- PU, MAT
Cicatrisation: délai chirurgie selon ½ vie Cicatrisation: délai chirurgie selon ½ vie Syndrome mains piedsDiarrhéesMucite
Cas particuliers: perforation digestive, fistules-Tumeurs abdominales en place, tumeurs pelviennes-Toxicité/dose-Corticothérapie, AINS…
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![Page 49: THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES...Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081616/5fe67871aac61e30405e9c92/html5/thumbnails/49.jpg)
CONCEPT DE LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE
� Notion de complémentarité des fonctions des gènes
� Si l’on considère 2 gènes concourant à assurer une fonction donnée, la mutation de chacun d’entre eux fonction donnée, la mutation de chacun d’entre eux pris individuellement n’a pas d’effet mais la présence simultanée de mutations des 2 gènes conduits à la mort cellulaire.
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CIBLAGE DU DÉFICIT DE RÉPARATION DE L ’ADNL’
Olaparib en maintenance après chimiothérapie
Cancer de l’ovaire en rechute platine-sensbile
Mécanisme oncogénique ciblé: instabilité génétiquedéficit du système de réparation de l’ADNpar recombinaison homologue
Biomarqueur: mutation BRCA
Ledermann, NEJM 2012; Lee JM, Ann Oncol 2014
Cancer de l’ovaire en rechute platine-sensbile
chez patientes BRCA mutées
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Concept de létalité synthétiqueAggravation d’une fragilité pré-existante:-déficit de BRCA-déficit de BRCA-bloquage de PARP
Déficit BRCA + PARP ⇒non viable = apoptose
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![Page 53: THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES...Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081616/5fe67871aac61e30405e9c92/html5/thumbnails/53.jpg)
ANTI-CTLA-4 ET ANTI-PD-1/PD-L1
Tumour Microenvironment
PD-1 pathway
Tumourcell
T cell
Adapted from BMS.
MHCTCR
Antigen
PD-L1/PD-L2PD-1
Ulf Petrausch et al.
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IMMUNOTHÉRAPIE
APC/Tumour
T cell
PD-1
B7-1 (CD80)
PD-L1
PD-L2
CD28B7-2 (CD86)
B7-1 (CD80) CTLA-4
Pardoll DM et al. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264
B7-1 (CD80)PD-L2
CD40 CD40L
CD137
OX40
CD137L
OX40L
LAG-3
MHC TCR
Adapted from Pardoll, 2012.
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IMMUNOTHÉRAPIE
� Mélanome : Ipilimumab (anti-CTLA4)
Médiane de survie10 vs 6.4 mois
HR 0.68 (p<0.001)
Hodi et al, NEJM 2010
HR 0.68 (p<0.001)
AMM 2010 mélanome M+Amélioration SGRéponses durables20% des patients
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Taux de mutation prédictif de réponse
et d’immunogénicité
Point crucial de l’immunomodulationPoint crucial de l’immunomodulation
⇒Réponse multi-cible:
multiples néo-antigènes tumoraux
⇒Tumeurs sans voie oncogénique
addictive identifié
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IMMUNOTHÉRAPIE
APC/Tumour
T cell
PD-1
B7-1 (CD80)
PD-L1
PD-L2
CD28B7-2 (CD86)
B7-1 (CD80) CTLA-4
Activation
Inhibition
Inhibition
Inhibition
“Freins” à la
réponse
Pardoll DM et al. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264
B7-1 (CD80)PD-L2
CD40 CD40L
CD137
OX40
CD137L
OX40L
LAG-3
MHC TCR
Inhibition
Activation
Activation
Activation
Inhibition
Adapted from Pardoll, 2012.
réponseimmune
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![Page 59: THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES...Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081616/5fe67871aac61e30405e9c92/html5/thumbnails/59.jpg)
IMMUNOTHÉRAPIE
� Anti-CTLA-4 et anti-PD-1/PD-L1
� Mélanome métastatique� Ipilimumab (anti-CTLA-4)� Pembrolizumab (anti-PD-1)
� Cancer du Rein� Cancer du Rein� Nivolumab
� Cancer de la vessie� Pembrolizumab
� Cancer bronchique (épidermoïde et adénocarcinome) en 2ème
ligne� Nivolumab (anti-PD1)� Pembrolizumab (anti-PD1)
![Page 60: THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES...Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081616/5fe67871aac61e30405e9c92/html5/thumbnails/60.jpg)
IMMUNOTHÉRAPIE
� Tolérance
� Manifestations auto-immunes< 10% < 10%
� Traitement
Corticothérapie
Immunosuppresseurs
(anti-TNF???)
Champia et al. Annals of Oncol 2016
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IMMUNOTHÉRAPIE
� Tolérance
![Page 62: THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES...Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081616/5fe67871aac61e30405e9c92/html5/thumbnails/62.jpg)
IMMUNOTHÉRAPIE
� Pseudoprogression
Flare-up immunologiqueRéponse différée( à préciser sur cohorte + importante)
Hodi. JCO 2016
⇒ Evaluation adaptéeselon les critères irRC
⇒ Nécessité d’un facteur prédictif robuste
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![Page 64: THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES...Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081616/5fe67871aac61e30405e9c92/html5/thumbnails/64.jpg)
THÉRAPIES CIBLÉES
� Cancer pulmonaire ALK +� 5% ALK + (jeune, femmes, non fumeur)
Translocation EML4-ALK
![Page 65: THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES...Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081616/5fe67871aac61e30405e9c92/html5/thumbnails/65.jpg)
THÉRAPIES CIBLÉES
� Cancer pulmonaire ALK +� 5% de translocation ALK (jeune, femmes, non fumeur)� Molécules- Crizotinib (Xalkori®) (TKI)
- Ceritinib (Zykadia®) 2ème génération (AMM 2015)
Shaw et al., NEJM 2013
Tolérance: - Troubles visuels- Diarrhée, N/V- Cytolyse
![Page 66: THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES...Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081616/5fe67871aac61e30405e9c92/html5/thumbnails/66.jpg)
Amplification de MET
12% des Adénocarcinomes ovariens
-cellules claires > séreux
Essai AcSé Crizotinib:
Ciblage crizotinib &Amplification de MET
Essai AcSé Crizotinib:
ciblage toutes tumeurs ayant anomalie moléculaire sensible au crizotinib
(Voies MET, ALK, ROS)
Sélection sur profil moléculaire de la tumeur
Yamamoto, Mol Pathol 2011Anglesio, CCR 2011
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� Programme AcSé : -vemurafenib: BRAF-crizotinib: ALK/MET/Ros…
� Essai MOSCATO ou SHIVA-pré-sélection des patients pour essais cliniques ciblés
SCREENING PAR CIBLE DES ANOMALIES RARES
� BM haut débit: NGS, ExomeTous type de tumeur et anomalies rares
Exemples: LGOSC BRAF muté Attention présence de la cible ≠ driver oncogénique
≠ réponse TMC
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CONCLUSION
Le modèle de thérapie ciblée de la LMC et de l’imatinib: 1 cancer = 1 anomalie causale= 1 thérapie ciblée
=> Rarement retrouvé
� De nombreuses thérapies ciblées bénéficient seulement à un sous-groupe de patients au sein d’un type histologique de cancer
� Le recherche de biomarqueurspermet d’identifier ces patients qui pourraient en bénéficier et doit être intégré dans les essais cliniquesLes voies de résistance et d’échappementsont la rançon du succès de ces � Les voies de résistance et d’échappementsont la rançon du succès de ces thérapies ciblées & les pistes d’une recherche active (hétérogénéité tumorale)
� Ciblage d’une voie oncogénique addictiveBénéfice réél mais souvent transitoireCiblage du micro-environnement et immunomodulation
=> Bénéfice durable, biomarqueur à valider.
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BON USAGE DES TMC
� Utilisation rationnelle hors essai :respecter un contexte pathologique
� Ne pas utiliser un agent sur le seul argument que la cible est présente
� Ne pas se lancer dans descombinaisons non validées
� Perspectives: Optimisation de la caractérisation du profil tumoral
– Meilleure identification des biomarqueurs– Evaluation de l'impact de l'hétérogénéité tumorale
Comprendre les mécanismes de résistanceIntégration du profil patient ?
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MÉCANISMES DE SYNERGIE
ENTRE RADIOTHÉRAPIE, CHIMIOTHÉRAPIE, THÉRAPIES
CIBLÉES ET IMMUNOTHÉRAPIE
Hodge JW et al. The Tipping Point for Combination Therapy: Cancer Vaccines with Radiation, Chemotherapy, or Targeted Small Molecule Inhibitors. Semin
Oncol. 2012 Jun; 39(3): 323–339.
Lymphocytes T reg: Lymphocytes T régulateurs; CMH: Complexe Majeur d’Histocompatibilité