HER2-neu ассоциированный РЖ
-
Upload
eugeny-frank -
Category
Documents
-
view
44 -
download
2
Transcript of HER2-neu ассоциированный РЖ
HER2-neu ассоциированный рак желудка.
Роль Герцептина в персонализации терапии
.ракажелудка
Эпидемиология рака желудка
( ) Ракжелудка РЖ остается одним из основных XXI жизнеугрожающих онкологических заболеваний человека в
, 4 веке занимая место по частоте среди диагностируемых 2 онкологических заболеваний в мире и место после рака
, легкого среди причин смертельных исходов связанных с .раковыми заболеваниями
: , , , Наиболее высокая заболеваемость Япония Россия США, , , - , .Чили Корея Китай Коста Рика Филиппины
800 000 , Ежегодно в мире диагностируется до новых случаев при этом у большинства пациентов обнаруживается
, неоперабельная распространенная опухоль или метастазы что . требует паллиативного лечения
Шипицын
2
MAGIC (Великобритания)
. Опухоль операбельна Пациенты прошли
предоперационную.химиотерапию
Шипицын
3
MAGIC (Великобритания)
Распространенные или метастатические
.формы РЖ
Шипицын
4
США
25 . До тыс новых , случаев ежегодно
40% причем больных из числа впервые
. выявленных умирает Несмотря на
разработку новых схем, 5- лечения летняя
выживаемость при РЖ в СШАне превышает
15%.
Шипицын
5
1990 2000 В России с по годы наблюдалась отчетливая тенденция к уменьшению ( 44,5 32,8 100.000 показателей заболеваемости ракомжелудка с до на у мужчин и с
19,6 14,3 100.000 ).до на уженщин , Ухудшение состояния онкологической помощи обусловленное сложившимися в
- , стране за последние годы социально экономическими условиями привело к росту IV ( 40%) 1- лиц с стадией заболевания свыше и летальности на м году с момента
( 55,5%). установления диагноза до Соответственно снижается доля закончивших , лечение к концу календарного года но повышается частота применения
. комбинированного и комплексного методов лечения Возможно последнее обстоятельство в определенной мере способствовало снижению летальности
( 45,9 35,1%).контингента больных ракомжелудка с до 32 100 000 . Заболеваемость ракомжелудка в России на населения Наибольшее
50 60 , количество больных ракомжелудка составляют лица в возрасте от до лет на 40 50 25 % ; возраст от до лет приходится до от всего числа заболевших мужчины 2 , .болеют в раза чаще чемженщины
Самый высокий стандартизованный показатель заболеваемости ракомжелудка( ) (58,3 100000 мировой стандарт в России приходился на Республику Тува на у
) (46,8 20,3 - ), мужчин иНовгородскую область у мужчин и уженщин далее следуют (43-45 100000 Костромская иПсковская области и Республика Карелия на для
). (17,1-22,8 7,5-9,5 ) - мужчин Минимальны показатели для мужчин и дляженщин в .большинстве регионов Северного Кавказа и на Алтае
, Различия между уровнями заболеваемости и смертности а также средним (65,7 ) (66,5 ) возрастом заболевших лет и умерших лет при ракежелудка в России, .ничтожны что согласуется с низкой выживаемостью таких больных
Общее число умерших от злокачественных новообразований органов 2000 113,6 ; пищеварения увеличивается и к году в России оно достигло тысячи из них
43,7 (38,5%) . тысячи приходится на ракжелудка При всех формах опухолей органов . пищеварения чаще умирают мужчины По уровню смертности от ракажелудка
45 1- , Россия занимает в ранжированном ряду стран мира е место у лиц обоего пола 2- - .на ом Казахстан
, Несомненно что радикальнымметодом лечения ракажелудка является . , I-II хирургическая операция Однако если при раке стадии применение радикальной
5- 85 100 %, III операции обеспечивает летнюю выживаемость от до то при стадии 22-25% ( . . ., 2006).лишь ИстоминЮВ и соавт
Шипицын
6
Россия
Ежегодно диагностируется около
45–49 тыс первичных . случаев РЖ В
последние десятилетия показатель летальности
- увеличивается за год 43 умирает около тыс
.человек
Шипицын
7
МАИР (Япония)
Лидер по - 114,7 заболеваемости
100 . .на тыс населения!НО
5- летняя выживаемость
50%;составляет>50% – всех случаев
;доля раннего рака Обнаружение раннего
10 , рака на лет раньше чем
местнораспространенн .ой опухоли
Шипицын
8
HER2-neu и его роль в нормальной и опухолевой клетке
Одним из потенциально важных
, маркеров вовлеченных в процессы клеточной
, пролиферации дифференцировки и
контроля метастазирования при
, ракежелудка является HER2, онкоген известный
также как ERBB–2 илиHER2-neu.
Шипицын
9
Определение HER2-neu статусаI.IHC - иммуногистохимия 1. Поликлональные антитела 2. Моноклональные антителаII. ICC – ImmunoCytoChemistry ( )иммуноцитохимияIII. Гибридизации in situ 1.FISH - Флюоресцентная гибридизация in situ 2.CISH - Сhromogenic In Situ Hybridization ( хромогенная
in situ)гибридизацияIV. – ПЦР количественная полимеразная цепная реакция в
режиме реального времениV. ELISA- – метод в сыворотке крови
Шипицын
10
Иммуногистохимия – ИГХ господствующийметод определения
гиперэкспрессии белка HER2-neu; Для исследования используются
;парафиновые блоки тканей – Принцип действия взаимодействие
;антигена с антителом – Получение антител иммунизация
:животногоa. – , ;Поликлональные кролики козыb. – .Моноклональные мыши - (HercepTest, Dako Тест система ГерцепТест
Corp, Carpinteria, ). 11 (Novocastra, СА Антитела СВVentana), 0485 (Dako), 4D5.А
Шипицын
11
Гибридизация in situ
FISH Ориентирована на
оценку копийности;гена
- :Тест системыa. PathVysion HER2 [Vysis,
Inc, Downers Grove, Ill];b. Oncor/Ventana INFORM
HER2/neu Gene Detection System [Ventana Medical Systems].
Шипицын
12
Шипицын
13
Образец опухолипациента
ИГХ
0 +1 +2 +3
ISH
- + Положительная
Отрицательная
Шипицын
14
Химиотерапия рака желудка. Общие сведения.
, , Препараты применяемые для лечения РЖ включают :в себя
(5- , Производные фторпиримидинов фторурацил, , фторафур Кселода UFT, S1)
Производные нитрозомочевины , , , Аксалиплатин этопозид доксорубицин
, , , .эпирубицин митомицин С доцетаксел цисплатин и др
Шипицын
15
: Основная комбинация фторпиримидин с производным + ( , платины третий препарат доцетаксел эпирубицин или
).иринотекан Длительное время наиболее популярной схемой
лечения диссеминированного РЖ была комбинация FAM: 600 / 2 1,8,29 36 ;Фторурацил мг м в и дни 30 / 2 1 29 ;Адриамицин мг м и дни
10 / 2 1 .Митомицин мг м в день По данным клинического изучения комбинированных
режимов в России наибольшую эффективность оказывает комбинацияDCF:
75 / 2 1 ;Доцетаксел мг м день 75 / 2 1 Цисплатин мг м день
5- 750 / 2 1-5 / 120 .ФУ мг м дни в в инфузией часов
Шипицын
16
ToGA В последние годы наибольшие перспективы в
лекарственном лечении злокачественных опухолей связаны с углублением знаний о биологических
, особенностях опухоли в первую очередь ее генетических.характеристик
Первой , моделью продемонстрировавшей значение , . , таких характеристик был РМЖ Вчастности выделение
HER2-neu положительных опухолей и включение моноклонального антитела Герцептина в стандарты
лечения позволило значительно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения
, .женщин страдающих этой формой РМЖ Параллельно с продолжением изучения Герцептина
, при РМЖ фундаментальные исследования подтвердили наличие амплификации и гиперэкспрессии гена HER2-neu
.и при ряде других опухолей
Шипицын
17
Частота выявления гиперэкспрессии HER-2
Тип опухоли Диапазон гиперэкспрессииHER-2
Рак пищевода 60-73%
Рак слюнныхжелез 32-62%
Мезенхимальные опухоли 37%
Рак мочевого пузыря 36%
Рак яичников 32%
Немелкоклеточный раклегкого
27-56%
Ракжелудка 12-55%
Рак молочнойжелезы 15-25%
Шипицын
18
Трастузумаб , Моноклональное антитело мишенью которого
являетсяHER2-neu, способное индуцировать иммуноопосредованную антителозависимую клеточную
, цитотоксичность а также ингибировать , внутриклеточную передачу сигнала блокируя
(пролиферацию и вызывая апоптоз клеток Hudis C.A., 2007).
Также получены сведения обладания трастузумабом , антиангиогенной активностью способностью
ингибировать синтез TGF-b, -1.ангиопоэтина
Шипицын
19
Герцептин Международное непатентованное название Трастузумаб
Лекарственная форма Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Показания ( РМЖ метастатический и на ) ранних стадиях с опухолевой
гиперэкспрессиейHER2-neu
В виде монотерапии иликомбинации
Распространенная аденокарциномажелудка или
- пищеводно желудочного перехода с опухолевой
гиперэкспрессиейHER2-neu
В комбинации
Противопоказания Повышенная чувствительность к препарату или любому другому. .компоненту Беременность и кормление грудью
Осторожное применение , , , ИБС АГ СН сопутствующих заболеваниях легких или , метастазах в легкие предшествующей терапии
.кардиотоксическими средствами
Побочные явления Со стороны организма в целом , , , Боли вживоте слабость озноб, .лихорадка головные боли
Со стороны системыпищеварения
, , .Диарея тошнота рвота
- Со стороны костно мышечнойсистемы
, .Артралгия миалгия
Со стороны кожи иПЖК .Сыпь
Примечания Обязательное тестирование на опухолевую экспрессиюHER2-neu .до начала лечения / . / Введение в в струйно и болюсно запрещено Только в в
.капельно 5% - Не совместим с раствором глюкозы из за возможности
.агрегации белка .Нельзя смешивать или разводить с другими препаратами
Шипицын
20
Название исследования ToGA
Цель исследования Оценка клинической эффективности и безопасности трастузумаба в
комбинации с химиотерапией первой линии у больных распространенным ракомжелудка или
гастроэзофагеального перехода с гиперэкспрессией HER2-neu;
– Оценка общей выживаемости время от начала рандомизации до смертельного - ;исхода по какой либо причине
: Вторичные задачи выживаемость без , прогрессирования заболевания время до , прогрессирования заболевания общая
, частота противоопухолевого ответа , продолжительность ответа безопасность
.исследуемого режима терапии
Вид исследования Рандомизированное открытое многоцентровое международное контролируемое исследование III .фазы
Масштаб исследования 122 24 исследовательских центра из стран, , Азии Центральной иЮжной Америки а
.также Европы
Шипицын
21
КРИТЕРИИВключения Исключения
18 ;Пациенты старше лет Гистологически
, подтвержденная, неоперабельная местно
, распространенная рецидивная или
метастатическая аденокарциномажелудка
или гастроэзофагеального;перехода
ECOG 0-2; Достаточная функция
.пораженного органа
ХТ при обнаружении ;метастазов в анамнезе
;Серьезные ССЗ Нарушение
целостности верхнего отделаЖКТ или синдром
;мальабсорбции -АктивноеЖК
;кровотечение Признаки метастазов в.ГМ
22
Шипицын
Шипицын
23
Шипицын
24
Шипицын
25
Данные по исследованию протокола ТоGА – применение моноклонального антитела трастузумаб в комбинированном химиотерапевтическом лечении пациентов с
диссеминированным раком желудка.
Шипицын
26
Проводимая химиотерапия 1000 / 2 2 14 Капецитабин мг м внутрь раза в день в течение
, – ;дней после чего недельный перерыв 800 / 2 / 1 Фторурацил мг м непрерывной в в инфузией раз в
1- 5- ;день с го по й день каждого цикла 80 / 2 / 1 .Цисплатин мг м в в капельно раз в день
Во время лечения было разрешено изменение . химиотерапевтических доз Трастузумаб вводили до начала
, прогрессирования заболевания появления неприемлемых .токсических эффектов или отзыва согласия
Токсические эффекты трастузумаба контролировали . прерыванием лечения Во время прогрессирования
.заболевания переход на трастузумаб не разрешался
Шипицын
27
Результаты и их оценкаПараметры Результаты
ПХТ +ПХТ Т
Медиана выживаемости 11.1 мес 13.8 мес
Средняя выживаемость при отсутствии прогрессирования
заболевания
5.5 мес 6.7 мес
Продолжительность ответа 4.8 мес 6.9 мес
Частичный ответ 32% 42%
Полный ответ 2% 5%
+ ( . , ЧО ПО общ эффективность )контроль роста
35% 47%
Стабилизация заболевания 35% 32%
Прогрессирование 18% 12%
Назначение терапии второй линии после прогрессирования
45% 42%
Шипицын
28
Шипицын
29
Шипицын
30
Шипицын
31
Шипицын
32
Шипицын
33
Шипицын
34
Шипицын
35
Заключение , Таким образом у больных с распространенным раком
желудка добавление трастузумаба к химиотерапии улучшает выживаемость по сравнению с использованием только. , , химиотерапии Это улучшение было главным образом
результатом преимущественной выживаемости пациентов с высоким уровнем экспрессии белка HER2-neu.
На основании полученных результатов трастузумаб в , сочетании с химиотерапией состоящей из капецитабина с
, циспластином или фторурацила с циспластином можно рассматривать как новый стандартный режим для лечения
больных HER2- положительным прогрессирующим раком .желудка или гастроэзофагеального перехода
Шипицын
36