Agentes biológicos en el Asma de difícil

control Virelas Catalan LorenzoVidal Gonzalez Walter

Asma persistente y asma de difícil control (AP y ADC)INTRODUCCION En la práctica clínica hay un grupo de pacientes en quienes no es

posible controlar el asma y, aun cuando reciben dosis altas de los medicamentos recomendados por las guías clínicas de asma, continúan sin mejoría de los síntomas ni de la función pulmonar, con afectación considerable de su calidad de vida.

Asma de difícil control (ADC) Definicion: Pacientes que permanecen con control difícil a pesar de una

exhaustiva reevaluación del diagnóstico, el seguimiento del tratamiento y un periodo de observación de al menos 6 meses por un especialista. (American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (workshop), 2007.)

La prevalencia del ADC se aproxima al 5% de los casos de asma n Adultos y es menos frecuente en los niños.

Martín Becerril-Ángeles. Tratamiento del asma persistente y de difícil control: actualización de la terapia anti IgE. Rev Alergia Mex 2011;58(Supl. 1):Pag 1-18

Factores relacionados con el ADC Coexistencia de otras enfermedades Desapego al tratamiento (50%) Dificultad de acceso a los servicios médicos Enfermedades alérgicas (80% de los pacientes asmáticos es alérgico a

aeroalergenos) Factores psicosociales (depresión, ansiedad y negación, lesiones

autoinfligidas, inasistencia a las consultas programadas……) Obesidad (efectos mecánicos en FP /estado proinflamatorio sistémico)

Martín Becerril-Ángeles. Tratamiento del asma persistente y de difícil control: actualización de la terapia anti IgE. Rev Alergia Mex 2011;58(Supl. 1):Pag 1-18

Factores relacionados con el ADC Reflujo gastroesofágico Tabaquismo Factores económicos y productividad (deterioro de la productividad y

el ausentismo laboral y escolar)

Martín Becerril-Ángeles. Tratamiento del asma persistente y de difícil control: actualización de la terapia anti IgE. Rev Alergia Mex 2011;58(Supl. 1):Pag 1-18

Fenotipos de ADC

Martín Becerril-Ángeles. Tratamiento del asma persistente y de difícil control: actualización de la terapia anti IgE. Rev Alergia Mex 2011;58(Supl. 1):Pag 1-18

Diagnóstico del ADC

Que es un agente o producto biologico?

El término “agente o producto biológico”, se refiere a compuestos producidos por células vivas mediante la tecnología del ADN recombinante e hibridoma

Dianas terapéuticas de los agentes biológicos.

1)una línea celular (células B, células T u otras células inmunocompetentes) o moléculas de activación en las mismas.

2)mediadores inflamatorios solubles como citocinas, quemocinas, moléculas de la vía del complemento, enzimas e inmunoglobulinas.

3)receptores de superficie de estos mediadores.

NOMENCLATURA

anticuerpos monoclonales anti-IgE Omalizumab anticuerpo monoclonal anti-IgE diseñado para el tratamiento del

asma; contiene 95% de secuencias humanas y 5% murinas. mecanismo de acción : dos moléculas de omalizumab + a la porción

Fc de una molécula libre de IgE, lo que impide su unión a los receptores de IgE en la membrana de diversas células y el desarrollo de la respuesta inflamatoria alérgica.

DOSIS :debe individualizarse de acuerdo con la concentración de IgE sérica total y el peso del paciente y se administra por vía subcutánea cada dos o cuatro semanas. (0.016 mg/kg por UI/ml de IgE)IgE sérica : debe fluctuar entre 30 y 1 500 IU/mL

Omalizumab: opción terapéutica para la urticaria crónica espontánea de difícil control La urticaria es una enfermedad heterogénea caracterizada por la

presencia de habones pruriginosos, angioedema o ambos. En la clasificación de la enfermedad, el fenotipo autoinmunitario

puede estar presente en alrededor de 30 % a 60 % de los casos.

Omalizumab: opción terapéutica para la urticaria crónica espontánea de difícil control

Terapias biológicas anti-IL-5 La interleucina (IL)-5 es una citoquina hematopoyética producida por

linfocitos Th2, eosinófilos, basófilos, mastocitos y células T natural killer

principal citoquina moduladora de los eosinófilos. La IL-5 promueve la quimiotaxis, la activación y la desgranulación de

los eosinófilos.

El receptor de la (IL-5R) se expresa en basófilos como en eosinófilos Está compuesto por 2 subunidades: subunidad-α (IL-5Rα), específica para IL-5 subunidad-βc (IL-5Rβc) que es responsable de la señal de

transducción. Se han desarrollado 2 AcMo para neutralizar la IL-5, el mepolizumab y

el reslizumab, y otro AcMo, el benralizumab, para bloquear IL-5Rα.

Mepolizumab El mepolizumab es un AcMo IgG1 anti-IL-5 completamente

humanizado se une a la IL-5 libre con alta afinidad y especificidad para prevenir

que esta IL se una a la cadena α del receptor de la IL-5 en la superficie de los eosinófilos.

Fue el primer antagonista de IL-5 usado en pacientes con asma leve y asma persistente moderada no controlada.

Eficacia clínica Se observó una reducción del número de eosinófilos, tanto en esputo

como en sangre periférica, y en médula ósea. Finalmente, un meta análisis realizado con los ensayos clínicos

publicados confirmó que en pacientes con asma eosinofílica el Mepolizumab reducía el número de exacerbaciones y mejoraba la calidad de vida relacionada con el asma.

Reslizumab El Reslizumab, una IgG2 humanizada se ha investigado previamente

en el tratamiento de pólipos nasales inhibidor de la IL-5 En el único ensayo clínico realizado los pacientes tratados con

Reslizumab mostraron una mejoría significativa en el FEV1.

Estos resultados sugieren que los pacientes con pólipos nasales pueden beneficiarse más de reslizumab.

Benralizumab Es un AcMo IgG1 humanizado Benralizumab se dirige a las células efectoras que son impulsados por

IL- 5( eosinófilos / basófilos ). El Benralizumab ha mostrado una seguridad y una tolerabilidad así

como una pronunciada disminución en los recuentos de eosinófilos circulantes, alcanzando un máximo a las 24h y una duración de hasta 8 a 12semanas.

Es un anticuerpo monoclonal anti- IL- 5Rα humanizado . Benralizumab se dirige a las células efectoras que son impulsados por

IL- 5( eosinófilos / basófilos ). Una sola dosis de benralizumab administrado por vía intravenosa a

sujetos con asma atópica leve. Los datos preliminares de un estudio de fase II ha demostrado

actividad biológica en la mucosa de las vías respiratorias en pacientes asmáticos eosinófilos.

Antagonistas IL-4 altrakincept es una fracción del receptor soluble de IL-4 que inhibe la

unión de IL-4 a su receptor. Se ha utilizado en dosis semanales mediante nebulización en un

escaso número de pacientes con asma persistente leve y moderada, en quienes se observó control de síntomas.

Anticuerpos monoclonales contra IL-9 La IL-9 es una citoquina multifuncional producida por linfocitos Th2 y

mastocitos. Se ha observado que la expresión en la vía respiratoria de IL-9 y su

receptor es mayor en asmáticos con respecto a sujetos sanos. MEDI-528 es un AcMo IgG1 que se une a IL-9.

Eficacia clínica Estudios preliminares en sujetos sanos y pacientes con asma leve y

moderada mostraron que la administración subcutánea del fármaco presentaba un perfil de seguridad aceptable junto a una disminución de las exacerbaciones, así como del descenso en el FEV1 tras ejercicio.

Tratamientos anti-TNF- αETANERCEPT: esta molécula contiene una fracción Fc de IgG1 humana y el receptor de tipo II de TNF-α. Un estudio clínico abierto con 25 mg de etanercept dos veces por semana, durante 12 semanas en 15 pacientes con asma grave, elevó el umbral de obstrucción bronquial en el reto con metacolina y mejoró el VEF1 y la calidad de vida.

Tratamientos anti-TNF- αINFLIXIMAB: -es un anticuerpo monoclonal quimérico, 75% humano y 25% murino. –AcMc Dirigido contra el receptor. - una aplicación cada dos semanas, tres veces, de 5 mg/kg de infliximab por vía intravenosa, resulta en una reducción de las exacerbaciones de asma, pero sin cambios en FEM al concluir ocho semanas.

Anticuerpos monoclonales frente a linfocitos T La inflamación de la vía respiratoria implica la activación de

linfocitosT, con un aumento de célulasT CD25+ y de las concentraciones de IL-2 y la cadenaα del receptor para la IL-2 (IL-2R) soluble (sCD25).

Daclizumab Es un AcMo humanizado dirigido contra este receptor, impidiendo la

unión a IL-2 y, por tanto, su actividad biológica. Fue aprobado en Estados Unidos para prevenir rechazo en pacientes

con trasplante renal. Existe un único trabajo publicado, que incluyó 115 pacientes con

asma moderada-grave no controlada a pesar de estar en tratamiento con dosis altas de CI.

Eficacia clínica El grupo activo lo formaron 88 pacientes, recibiendo el fármaco cada

2 semanas durante un periodo de 12semanas, mientras que 27 recibieron placebo.

Durante el seguimiento posterior durante 16 semanas se objetivaron mejorías discretas pero significativas en los parámetros de función pulmonar (FEV1), síntomas diurnos de asma, uso de medicación de rescate y tiempo hasta la primera exacerbación.

keliximab Es un AcMo anti CD4 ha sido usado en el tratamiento de la artritis

reumatoide. Se administró en dosis única, pero a diferentes concentraciones. A las 4 semanas de seguimiento se objetivó una mejoría significativa

del PEF máximo, así como disminución del número de linfocitos CD4+ y de la modulación de la expresión de CD4 en su superficie.

No existen nuevos trabajos que hayan profundizado en el papel del keliximab en pacientes asmáticos.

Gracias…………..

Bibliografia Dra Dorimar brugaletta matheus, residente de alergología hospital

universitario virgen de la Arrixaca, Murcia España, mayo 2009. European respiratory review, Anti-interleukin-5 therapy in severe

asthma, Gilles Garcia, Camille Taille, Pierantonio Laveneziana, Arnaud Bourdin.

Futuras terapias biológicas en el asma Santiago Quirce, Irina Bobolea, Servicio de Alergología, Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz, Madrid, España.