TEMA 2: REACCIONES DE ALQUILACIÓN DE … 2A. Alquilacion... · 2.2.2. Acidez de Grupos C-H ......
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TEMA 2: REACCIONES DE ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
2.1. Consideraciones generales.
2.1.1. Formación de enlaces C(sp3)-C(sp3)
2.1.2. Acidez y basicidad
2.2. Acidez de los compuestos orgánicos.
2.2.1. Acidez de grupos C-H.
2.2.2. Carbaniones estabilizados: iones enolato.
2.2.3. pK de los compuestos orgánicos.
2.2.4. Alquilación de enolatos: dificultades.
2.3. Bases en síntesis orgánica.
2.4. Alquilación de compuestos con dos grupos activantes.
2.4.1. Síntesis malónica.
2.4.2. Síntesis acetilacética
2.5. Alquilación desconjugativa.
2.6. g-Alquilación de compuestos 1,3-dicarbonílicos.
2.7. Alquilación de cetonas y derivados de ácidos carboxílicos.
2.7.1. Alquilación desconjugativa
2.7.2. Cetonas asimétricas: regioselectividad.
2.8. Otros métodos de generación regioselectiva de enolatos
2.8.1. A partir de sililenol éteres.
2.8.2. A partir de cetonas a,b-insaturadas.
2.8.3. A partir de enaminas.
2.8.4. A partir de iminas.
2.9. Ejercicios
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TEMA 2. ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
2.1. Consideraciones Generales
2.1.1. Formación de enlaces sencillos C-C
b) Interacción entre un carbono nucleófilo ( con alta densidad de carga o dador de electrones)
y un carbono electrófilo (con baja densidad de carga o aceptor de electrones). Reacción iónica
a) Combinación de dos carbonos radicálicos. Reacción radicálica
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2.1. Consideraciones Generales
2.1.2. Acidez y Basicidad
TEMA 2. ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
LEWIS: Ácido - Especie capaz de aceptar un par de electrones.
Base - Especie capaz de ceder un par de electrones.
BRÖNSTED: Ácido – Especie con tendencia a perder un protón.
Base – Especie con tendencia a captar un protón.
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2.2. Acidez de los Compuestos Orgánicos
Todo lo que estabilice el anión del ácido
(su base conjugada) incrementará la
acidez
• Efecto de los sustituyentes: Los sustituyentes atractores (–I, -M) aumentan la acidez,
y los dadores (+I, +M) la disminuyen.
2.2.1. Acidez de grupos O-H
Inductivo (a través de enlace s)
Mesómero (a través de enlace p)
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2.2.2. Acidez de Grupos C-H
• Efecto de los sustituyentes. Los sustituyentes atractores (–I, -M) aumentan la acidez,
y los dadores (+I, +M) la disminuyen.
• Hibridación del Carbono sp > sp² > sp³ (acidez)
pKa 25 44 50
• Efectos del disolvente.
- Disolventes próticos.- Facilitan la separación de cargas. Solvatan tanto al ácido conjugado
como a la base conjugada (cationes y aniones) Equilibrio desplazado a la derecha.
- Disolventes apróticos.- Solo solvatan cationes (ác. conjugado). Mayor polaridad acidez
Rango efectivo de pKa en H2O : -1.74 (pKa H3O+) a 15,74 (pKa H2O)
Ej: Ph-COOH pKa: 4,2 (H2O); 9,1 (MeOH); 10,0 (DMSO); 10,2 (DMF); 20,7 (CH3CN)
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Escala de acidez
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2.2.3. Carbaniones estabilizados: iones enolato
Para conseguir desprotonación cuantitativa con la BASE, el pKa del ácido conjugado de ésta debe
superar al menos en 3 ó 4 unidades el pKa del compuesto carbonílico.
2.2.3.1 pKa Compuestos Orgánicos
Compuesto pKa
CH3CO-CH2-COCH3 9.0
CH3-NO2 10.2
CH3CO-CH2-CO2Et 10.7
NC-CH2-CN 11.2
EtO2C-CH2-CO2Et 12.7
Compuesto pKa
PhCO-CH3 19
CH3-CO-CH3 20
CH3-SO2-CH3 23
CH3-CO2Et 24
CH3-CN 25
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pKa Bases más comunes
pKa Disolventes
Disolvente pKa
CH3CO2H 9.0
CH3OH 10.2
EtOH 10.7
t-BuOH 11.2
Base pKa
CO32– 10.2
Et3N 10.7
CH3O– 15.5
HO– 15.7
t-BuO– 19
Base pKa
TMS2N– 30
H2N– 35
CH3SOCH2– 35
Et2N– 36
2.2.4. Alquilación de enolatos: dificultades
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4. Hidruros metálicos de sodio (NaH), potasio (KH), litio (LiH)
5. Carbaniones estabilizados. Naftalenuro
dimsilo Trifenilmetiluro (tritil)
6. Amiduros. LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LiNH2, KNH2, LiNEt2, LiNi-Pr2 (LDA)
TEMA 2. ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
2.3. Bases en Síntesis Orgánica
1. Oxigenadas estabilizadas. Acetatos, bicarbonatos, fenóxidos, carbonatos.
2. Aminas. Trietilamina, dietilamina (Síntesis acetilacética: CH3COCH2CO2Et).
3. Oxigenadas no estabilizados. Hidróxidos, metóxidos, etóxidos, terc-
butóxidos (Síntesis malónica: EtO2CCH2CO2Et).
7. Organometálicos. Aniones de hidrocarburos (R-Met , Ar-Met; Met= Li ó MgX). (no estabilizados)
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NLi
LDA
Si
NLiSi
LHMDS
N
N
DBN
N
N
DBU
N
N
DMAP
N
N
DABCO
Bases no nucleófilas
N
Quinuclidina
N
HN
Imidazol
NMe2 NMe2
Esponja protónica
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2.4. Alquilación de compuestos con dos grupos activantes
Sustrato. Dos grupos activantes: pKa < 13 (hidrógenos ácidos)
Base. Débil: aminas o alcóxidos.
Disolvente. Alcóxido/alcohol ó polares apróticos: DMF, DMSO, DME (1,2-dimetoxietano), HMPA [(Me2N)3P=O]
Anión estabilizado. Poco reactivo. Condiciones drásticas: calefacción, exceso de base.
Agente alquilante. Reacción SN2 con inversión de la configuración.
X = buen grupo saliente. Haluros: I > Br > Cl; Sulfonatos: X = OSO2R´; X = OMs (mesilato): R´ = Me;
X = OTs (tosilato): R´ = tolilo ; X = OTf (triflato), R´ = CF3.
R = alilo, bencilo > primarios >> secundarios (nunca con terciarios, vinilos y arilos).
Se pueden usar EPÓXIDOS, menos reactivos que los haluros.
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TEMA 2. ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
2.4. Alquilación de compuestos con dos grupos activantes
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2.4.1. Síntesis Malónica (Síntesis de Derivados de Ácido)
2.4. Alquilación de compuestos con dos grupos activantes
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2.4.2. Síntesis Acetilacética (Síntesis de Cetonas)
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SÍNTESIS MALÓNICA Y ACETILACÉTICA (ejemplos)
CO2H
CO2Et
Br
EtO2C
+
O
Ph
O
CO2Et
Ph Br+
EtO2C
CO2Et
O
OH
EtO2C
EtO2C
EtO2C CO2Et
+
BrO
CN
Cl
Cl
Cl
+EtO2C CN
CO2HH
n
EtO2C CO2Et
+
I Brn
H
O
CO2Et
O
I
+
Br
EtO2C CO2EtEtO2C CO2Et
+Br
Br
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TEMA 2. ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
2.5. Alquilación Desconjugativa
Vinilogía: Introducción de un grupo vinilo entre dos grupos funcionales que
mantienen sus propiedades