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SÍNDROMES TALASÉMICOS Y FALCIFORMES
Maria del Mar Mañú Pereira
Laboratorio de Eritropatología
Hospital Clínic de Barcelona
www.catglobin.catwww.catglobin.cat
www.enerca.org
Síndrome falciforme
Síndromes talasémicos y falciformes
� Las hemoglobinopatías son enfermedades hereditarias que alteran el transporte deloxígeno en el organismo.
Alelo normal
Alelo mutadoSíndrome Talasémico
25%
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Síndromes talasémicos y falciformes
� Síndrome falciforme:� Mayor prevalencia: África� Presencia de la HbS� Eritrocitos rígidos de aspecto semilunar� Obstrucción de los vasos sanguíneos pequeños� Supervivencia del eritrocito disminuida: anemia� Disminución oxigenación tisular
� Crisis dolorosas, Infecciones bacterianas graves, Necrosis
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
� Síndrome talasémico:� Mayor prevalencia: alfa talasemia – Asia y Oriente medio, beta talasemia - Cuencamediterránea�Disminución en la síntesis de la hemoglobina – anemia�Eritrocitos vacios - microcitosis�Disminución oxigenación
� Necesidad de transfusiones periódicas
Síndromes talasémicos y falciformes
� Enfermedades hereditarias monogénicas más frecuentes del mundo.
� 5-7% población mundial es portador de alguna hemoglobinopatía.
� > 300.000 RN anuales con algún síndrome grave - la mayoría en países con ingresosbajos o medios
� 70% síndrome falciforme
� Los movimientos migratorios tienen como consecuencia la emergencia de la anemia
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
� Los movimientos migratorios tienen como consecuencia la emergencia de la anemiafalciforme en Europa, y un incremento en la prevalencia y heterogeneidad de lossíndromes talasémicos
� 2006-2007 OMS adopta dos resoluciones: 1. Talasemia y otras hemoglobinopatias y 2.Anemia falciforme mediante las cuales insta a la CE y a los estados miembro a desarrollarplanes para la prevención, el diagnóstico y el seguimiento clínico de estas enfermedades
Situación en España
� Registro nacional pediátrico (0-18 años) de pacientes con síndrome falciforme- Sociedad Española de Hematología y Oncología pediátricas
� Datos cedidos por E. Cela – año 2012 – 497 registrados
� Registro nacional pediatría y adultos de pacientes con síndrome falciforme otalasémico – Grupo nacional de Eritropatología – SEHH
� Datos cedidos por J. Muñoz - año 2012 - 316 pacientes registrados
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
� Datos cedidos por J. Muñoz - año 2012 - 316 pacientes registrados� 200 Síndrome falciforme� 96 Síndrome talasémico� 20 Otras combinaciones
� Programas de prevención – cribado neonatal síndromes falciformes
� Estimación Nacimientos de origen materno africano - 70 nuevos casos SF /año2011 (ww.ine.es)
10
15
20
25
21,5
10,6
Incidencia neonatal anemia falciforme - 2011
0
5
10
6,7
3,9
0,4
3,6 3,4
0,41,2
2,3
6,2
0,20,8
2,41,3
3,8
0,7 0,20,9
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HbA α2β2 95-98%
HbA2 α2δ2 <3.5%
HbF α2γ2 <2.0%
Las hemoglobinas
Locus alfa globina – cr 16
Locus beta globina – cr 16
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HbA 2α 2β
Beta-talasemia
Delta beta-talasemia
¿ Qué son las hemoglobinopatías?
Cualitativo
Cuantitativo
Hemoglobinopatías estructurales
HbS / HbC / HbD…
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Alfa-talasemia
HbA α2β2 95-98%
HbA2 α2δ2 <3.5%
HbF α2γ2 <2.0%
Las hemoglobinas
Locus alfa globina – cr 16
Cadenas alfa: 2 genes – 4 alelos
1mutación -1 gen – 25%
Cadenas beta: 1 gen – 2 alelos
1mutación – 1 gen – 50%
Locus beta globina – cr 16
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Isoelectricfocusing (IEF) Citrate Agar Electrophoresis
High Performance Liquid
Cromatography (HPLC)
Capillary Electrophoresis
(CE)Cromatography (HPLC) (CE)
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Microcitosis* no ferropénica**
*VCM<81 fL
**Saturación transferrina >30%
**Transferrina normal
Estudio de Hb mediante HPLC: HbA, HbA2, HbF
HbA2 <3,5
F<1,5
HbA2 >3,5
F < o >2,0
HbA2 <3,5
F 7-15%
Interpretación de resultadosRasgos talasémicos
HbA2 <3,5
F<1,5
HbA2 >3,5
F < o >2,0
Beta talasemia
HbA2 <3,5
F 7-15%
Deltabeta talasemia
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Alfa talasemia
0,3%
A
HPLC – Patrón normal – Alfa Talasemia – perdida 1-2 alelos
HbA α2β2 95-98%
HbA2 α2δ2 <3.5%
HbF α2γ2 <2.0%
2,5%
0,3%
F A2
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HPLC – Patrón Alfa Talasemia – pérdida 3 alelos
HbH – Exceso de cadena beta globina
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
4,4%
4,9%
HPLC – Patrón Beta Talasemia portador
5’ LCR ε Gγ Aγ ψβ δ β 3’
HbA2 >3,4%
HbF > 2,0%
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
2,7%
8,3%
HPLC – Patrón Delta Beta Talasemia portador
5’ LCR ε Gγ Aγ ψβ δ β 3’
HbA2 <3,4%
HbF 7-15%
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HPLC – Patrón Beta Talasemia mayor (deltabeta o combinaciones)
F
A2
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Síndrome falciforme – Presencia HbS – Variante estructural beta
Genotipo Fenotipo Hb’s Gravedad clínica
βS / βS SS Alta
βS / βC SC Moderada-Alta
βS /β0 talasemia S Alta
� Rasgo falciforme: heterocigoto S – presencia de HbA y HbS
� Anemia falciforme: homocigoto S – presencia de HbS en ausencia de HbA
� Síndrome falciforme: combinaciones S / genes beta talasémicos u otras estructurales
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
β β S Alta
βS / β+ talasemia SA Moderada- Alta
βS / βD SD Alta
βS / βO-Arabe SOArabe Alta
βS / βE SE Moderada
βS / δβ talasemia S Moderada
βS / β Lepore S Moderada-Alta
βS / HPFH S Leve
HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador
Interpretación de resultados
�Presencia de HbA y HbS
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
42,5%
57,5%
F
A
A2
S
HPLC – Patrón Heterocigoto S
42,5%
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
F
HbS/(HbA+HbS): 40,9%
HPLC – Patrón Heterocigoto S - RN
A
S
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador
Interpretación de resultados
HbS <40% Doble heterocigoto
S/ alfa talasemia
�Presencia de HbA y HbS
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
30.7%
69.3%
AS
HPLC – Patrón Heterocigoto S – Alfa talasemia
30.7%
F
A2
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador
HbS <40% Doble heterocigoto
S/ alfa talasemia
Interpretación de resultados
HbS >50% Doble heterocigoto
S/ beta+ talasemia (delta beta+ )
�Presencia de HbA y HbS
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
76,9%
23,1%
F
AA2
S
HPLC – Patrón Heterocigoto doble heterocigot S – beta+
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador
HbS <40% Doble heterocigoto
S/ alfa talasemia
HbS 100% MCV>81fL
Homocigoto S / Doble heterocigoto HbS/PHHF
Interpretación de resultados
HbS >50% Doble heterocigoto
S/ beta+ talasemia (delta beta+ )
�Presencia de HbA y HbS
�Presencia de HbS en ausencia de HbA
HbS 100%Homocigoto S / Doble heterocigoto HbS/PHHF
HbS 100% MCV<81fL
Homocigoto S / alfa talasemia
Doble heterocigoto S/ beta0 talasemia (delta beta0)
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
FS
HPLC – Patrón Homocigoto S – Doble S / beta talasemia
A2
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador
HbS <40% Doble heterocigoto
S/ alfa talasemia
HbS 100% MCV>81fL
Homocigoto S / Doble heterocigoto HbS/PHHF
Interpretación de resultados
HbS >50% Doble heterocigoto
S/ beta+ talasemia (delta beta+ )
�Presencia de HbS en ausencia de HbA
�Presencia de HbA y HbS
HbS 100%Homocigoto S / Doble heterocigoto HbS/PHHF
HbS 100% MCV<81fL
Homocigoto S / alfa talasemia
Doble heterocigoto S/ beta0 talasemia (delta beta0)
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HbS 50% HbX 50% Doble heterocigoto S/ Hemoglobinopatías estructural
cadena beta globina (HbC, HbD….)
CS
HPLC – Patrón – Doble S / C
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador
HbS <40% Doble heterocigoto
S/ alfa talasemia
HbS 100% MCV>81fL
Homocigoto S / Doble heterocigoto HbS/PHHF
Interpretación de resultados
HbS >50% Doble heterocigoto
S/ beta+ talasemia (delta beta+ )
�Presencia de HbS en ausencia de HbA
�Presencia de HbA y HbS
HbS 100%Homocigoto S / Doble heterocigoto HbS/PHHF
HbS 100% MCV<81fL
Homocigoto S / alfa talasemia
Doble heterocigoto S/ beta0 talasemia (delta beta0)
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
HbS 50% HbX 50% Doble heterocigoto S/ Hemoglobinopatías estructural
cadena beta globina (HbC, HbD….)
Diagnóstico y consejo genético
MADRE
Portador/a HbS β- Tal δβ- Tal Hb Lep HbE HbO HbC HbD HPPF NP
PADRE Hb S ???? ???? ????
β- TAL
δβ- TAL ????
Hb Lepore
Hb E ????
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Hb E ????
Hb OArab
Hb C
Hb D
HPPF ????
NP
Riesgo alto Riesgo moderado Sin riesgo
Diagnóstico y consejo genético
MADRE
Portador/a HbS β- Tal δβ- Tal Hb Lep HbE HbO HbC HbD HPPF NP
PADRE Hb S ???? ???? ????
β- TAL
δβ- TAL ????
Hb Lepore
Hb E ????
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Hb E ????
Hb OArab
Hb C
Hb D
HPPF ????
NP
Riesgo alto Riesgo moderado Sin riesgo
Bélgica 2005-2009 74 recién nacidos con anemia falciforme
Seguimiento Antenatal?
?
Padre no
disponible
7%
Diagnóstico y consejo genético
?
3%
Embarazo
avanzado
23%
No cribado
15%
Aborto rechazado
41%
Fallo
interpretación
11%
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Bélgica 2005-2009 74 recién nacidos con anemia falciforme
Seguimiento Antenatal?
?
Padre no
disponible
7%
Diagnóstico y consejo genético
?
3%
Embarazo
avanzado
23%
No cribado
15%
Aborto rechazado
41%
Fallo
interpretación
11%
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Diagnóstico diferencial
�Estudio familiar (madre, padre y hermanos)�Afectos
� Separación defectos – herencia materna y paterna� Diagnóstico caso
� Portadores:� Identificación de parejas de riesgo� Prevención antenatal
�Estudios genéticos� Estudio familiar no es posible (padre no disponible, adopciones)� Presencia Hemoglobinopatías desconocidas� No correlación con el fenotipo
� Co-elución de fracciones� Mutaciones dominantes
� Diagnóstico prenatal� Diagnóstico preimplantacional
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
Limitaciones estudios genéticos
� Correlación mutación - origen étnico:
� alfa talasemia: 3.7Kb /4.2Kb/SEA/20.5/MED/FIL/THAI
�beta talasemia: mutaciones prevalentes área mediterránea
�delta beta talasemia: Spanish/Sicilian/Turkish/Viatnamese/Chinese
� Limitaciones técnicas genética:
� Co existencia de mutaciones puntuales/ delecionales con mutaciones � Co existencia de mutaciones puntuales/ delecionales con mutaciones
delecionales - falsos homocigotos
� Alfa talasemia: homocigosis mutaciones α+ cuando se
encuentran en asociación con mutaciones α0
� HbH!
� Beta talasemia: homocigosis mutaciones β cuando se encuentran
en asociación con mutaciones δβ (delecionales)
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira
¡Muchas gracias!Unidad de Eritropatología
� Prof. J.LL Vives Corrons
� Dra. M. Mañú Pereira
� L. Olaya Costa
� J. Abad López
� E. Llaudet
� L. Montllor Vegues
� M. Corbella
María del Mar Mañú [email protected]
Hospital Clínic de Barcelona
c/ Villarroel 170
080036-Barcelona
Tel: 932271739
www.enerca.org
Enerca Coordination Team
Head of Project - J.L. Vives Corrons ([email protected])Project Manager - María del Mar Mañú Pereira ([email protected])Project Assistant - Laura Olaya Costa ([email protected])
1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira