Sindromi ipereosinofile: eziopatogenesi e trattamento · segni di atopia - Valutazione addome: ......
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Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta
Sindromi ipereosinofile:
eziopatogenesi e trattamento
Anna Lorenzati
Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta
La differenziazione eosinofila
all’interno del midollo osseo
avviene per effetto di fattori di
crescita pluripotenti (IL3, GM-CSF)
o specifici (IL5).
L’eosinofilopoiesi è regolata
principalmente dai linfociti T helper
tipo II attraverso la secrezione di
IL5.
La vita media degli esosinofili
circolanti è di circa 6 –12 ore.
Gli eosinofili si localizzano a
livello tissutale in polmoni, cute e
tratto gastrointestinale.
Introduzione: l’eosinofilopoiesi
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Mediatori chimici ed eosinofili
Lorenzati A. 11 febbraio 2011 IV incontro Rete Ematologica Pediatrica Piemonte e Valle d’Aosta
Definizione
Valori
normali
Eosinofilia
lieve
Eosinofilia
moderata
Eosinofilia
grave
Neonato < 700/mmc 700-1000/mmc 1000-3000/mmc >3000/mmc
Valori
normali
Eosinofilia
lieve
Eosinofilia
moderata
Eosinofilia
grave
Bambino < 350/mmc 350-1500/mmc 1500-5000/mmc > 5000/mmc
Patel L. Acta Paediatr, 1994
Rotenberg ME. Annu Rev Immunol, 2006
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Possibili cause di ipereosinofilia nel neonato pretermine:
• stress perinatale
• procedure invasive (accesso venoso, intubazione, ventilazione
meccanica)
• emotrasfusioni
• nutrizione parenterale
• infezioni (bacteriche, virali, fungine)
• broncodisplasia
• enterocolite necrotizzante
• eritropoietina
Sandra E. Journal of Perinatology 2005
Neonato pretermine
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Eziologia
C Connective
Tissue
H Helmintic and
Parasitic infections
I Idiopathic
hypereosinophilic syndromes
N Neoplasia
A Allergic
Disorders
Eosinofilia
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Condizioni associate (1)
Disordini allergici
Rinocongiuntivite allergica
Asma
Orticaria acuta
Patologia gastointestinale
Colite allergica
Gastroenterite eosinofila
Epatite, pancreatite
IBD
IPLV
Disordini immuni
Sindrome da iper IgE
Deficit di IgA
Sindrome di Wiskott-Aldrich
GVHD
Artrite reumatoide
Poliarterite nodosa
Patologia dermatologica
Eczema
Dermatite atopica
Dermatite eosinofila
Fascite eosinofila
Dermatiti esfoliative
Patologia respiratoria
Aspergillosi broncopolmonare allergica
Asma
Pomonite eosinofila
Polmonite da ipersensibilità
Sindrome di Löffler
Patologia iatrogena
Dialisi
Sindrome post attinica addominale
Reazione idiosincrasica a farmaci
Eosinofilia del neonato prematuro
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Condizioni associate (2)
Idiopatica
Sindrome ipereosinofilica idiopatica (HES)
Malattie infettive
Elminti
Penumocystis carinii
Toxoplasma
Amebiasi
Malaria
EBV
HIV
Aspergillosi
Coccidiomicosi
Scabbia
TBC
Streptococco (tossidermia)
Neoplasie
Tumori SNC
Linfomi Hodgkin's e non-Hodgkin's
Leucemia mieloide acuta
Istiocitosi maligna
Disordini mieloproliferativi
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Approccio clinico
Anamnesi:
- Comparsa, durata e severità dell’eosinofilia
- Anamnesi familiare accurata (atopia, malattie autoimmuni, malattie
infettive recenti)
- Anamnesi approfondita su eventuali manifestazioni allergiche note o
sospette
- Anamnesi farmacologica
- Viaggi all’estero / vacanza in campagna / contatto con animali
- Calo ponderale?
- Febbre?
- Dolori articolari?
- Lesioni cutanee?
- Disturbi minzionali? Alvo nella norma?
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Approccio clinico
Visita:
- Condizioni generali
- Cute e mucose: rash, lesioni cutanee, afte/esulcerazioni/mucositi, xerosi,
segni di atopia
- Valutazione addome: organomegalia, masse, dolorabilità
- AC e AR (escludere soffi, pleurite, …)
- Valutazione articolazioni, mobilità attiva e passiva degli arti
- Adenopatie
- Diatesi emorragica
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Approccio clinico
Esami diagnostici di 1° livello:
1. Emocromo, enzimi epatici completi, creatinina, emogeniche
2. Ig A,G,M, Ig E
3. Indici di flogosi (VES, PRC, ferritina), acido urico
Esami diagnostici nel sospetto di eziologia infettiva:
1. Sierologia virus (EBV, CMV, Adeno, Parvo, Rosolia, HHV6, HIV, …)
2. Ricerca Lue e Toxoplasma, Toxocara, Schistosoma, Strongyloides,
Aspergillo (ulteriori esami se indicati dall’anamnesi o dalla clinica)
3. Esame urine e urocoltura, esame feci + coprocoltura, parassitologico, s.o.
4. Tampone faringeo per ricerca Streptococco, ASLO, AntiDNAsi
5. PPD
6. Goccia spessa per ricerca plasmodio se viaggio in zone endemiche
7. rX torace
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Approccio clinico
Esami diagnostici nel sospetto di eziologia allergica:
• Ricerca IgE specifiche (RAST) alimenti e inalanti
• Prick test
• Patch test
• Se sospetto allergia LV test di eliminazione-scatenamento per IPLV
• Ricerca eosinofili fecali e sangue occulto feci
Esami diagnostici nel sospetto di eziologia autoimmune:
• Esami di autoimmunità aspecifici: ANA, ASMA, APCA, AntiDNA, C3, C4, …
• Sottopopolazioni linfocitarie
• Test di Coombs
• ENA, Anti tranglutaminasi
• FT4, TSH, autoimmunità tiroide
• Ricerca sangue occulto feci
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Approccio clinico
Esami diagnostici nel sospetto di eziologia neoplastica:
• Striscio PB
• Sottopopolazioni linfocitarie
• Strumentali: ecoaddome, rX torace (event. TC torace-addome), RMN
encefalo, ecografia parti molli se adenopatie, PET-TC (nel sospetto di
linfoma occulto)
• Eventuale biopsia linfonodale se adenopatia sospetta
• Agoaspirato midollare / BOM
• Cariotipo
• Ricerca traslocazioni mieloidi / linfoidi più comuni
• Valutazione riarrangiamento TCR / clonalità catena pesante Ig
• WT1
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• WT1 (Wilms tumor gene) codifica per una fattore di trascrizione
iperespresso in alcuni tipi di disordini ematopoietici tra cui leucemie acuta e cronica e disordini mieloproliferativi.
Call KM Cell 1990
• Utilizzato per monitorare la presenza della ricomparsa del clone leucemico in malattie ematologiche maligne.
Cilloni D Leukemia 2002
Ogawa Blood 2003
• Marker di diagnosi differenziale tra HES (sindrome ipereosinofilica idiopatica) /CEL (leucemia eosinofilica cronica) e ipereosinofilie secondarie dimostrazione della clonalità eosinofilica.
Cilloni D Leukemia 2007
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Tossicità organi e tessuti
Alto livello di attenzione per tutti i casi con ipereosinofilia
severa o moderata, specialmente se protratta,
INDIPENDENTEMENTE DALL’EZIOLOGIA SOTTOSTANTE
Il danno è causato dall’infiltrazione locale di eosinofili e dalla
secrezione citochinica, con conseguente infiammazione persistente in
sede di organi e tessuti
Il medico deve saper:
-PREVENIRE
-TRATTARE PRECOCEMENTE
eventuali danni d’organo o tessuto nei pazienti con ipereosinofilia.
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Manifestazioni Adulti Bambini Sintomi
Sistemiche 50% 60%Febbre, astenia, affaticabilità, anoressia,
calo ponderale, mialgie
Cardiache >70% 71%Insufficienza cardiaca, aritmie, malattia
dell’endomiocardio
Polmonari >70% 55%Tosse, dispnea, infiltrati polmonari,
versamento pleurico, embolia
Ematologiche >50% -Tromboembolie, anemie, trombocitopenie,
adenopatie, splenomegalie
Neurologiche >50% 26%
Alterazioni delle funzioni intellettuali,
spasticità, neuropatie periferiche, lesioni
cerebrali focali
Dermatologiche >50% 34%Dermatografismo, angioedema, eruzioni,
prurito
Gastrointestinali >40% 21% Diarrea, nausea, crampi addominali
Hary T. The Journal of Pediatrics, 2005
Tossicità organi e tessuti in HES
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Tossicità organi e tessuti
Esami per escludere o valutare danni ad organi o tessuti:
• Esame obiettivo
• Indici di flogosi
• ECG e Ecocardiogramma
• rX torace
• Ecografia addome
• Ricerca s.o. feci
• Valutazione funzionalità respiratroria
• Visita oculistica
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Se eosinofilia moderata, severa o protratta, a processo diagnostico in corso:
• ANTISTAMINICI
• Eventuale TERAPIA EMPIRICA antiprotozoaria se anamnesi sospetta o esami
parassitologici dubbi
• Corticosteroidi (solo se EOS>30.000/mmc o danno accertato ad organi critici)
A processo diagnostico terminato, in caso di persistenza di eosinofilia severa,
moderata o protratta:
• CORTICOSTEROIDI (solo se escluse le neoplasie e c’è danno organo certo o
dubbio):
- Terapia d’attacco Prednisone per os 1mg/Kg/die per almeno 2 mesi (fino a
miglioramento clinico e normalizzazione dei valori di eosinofili)
- Mantenimento ↓fino a 0.5 mg/kg/die, indi a giorni alterni
Se non sufficiente, si aggiunge
• IDROSSIUREA: 0.5-1.5 g/die per os
• INTERFERON-a 3-5 milioni di U sc per 3/settimana
Prevenzione e terapia danni d’organo
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Azione degli Antistaminici
EOSINOFILI produzione di interleuchine stimolazione
della liberazione di istamina stimolazione e
sostenimento dell’infiammazione di
organi e tessuti
Antistaminico
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Nel corso del processo diagnostico, è difficile ma essenziale per il
clinico mantenere un corretto equilibrio tra:
- MONITORARE E TRATTARE PRECOCEMENTE EVENTUALE
DANNO D’ORGANO O TISSUTALE
- EVITARE DI SOMMINISTRARE CORTICOSTEROIDI IN PAZIENTI
IN CUI LA EZIOLOGIA NEOPLASTICA O IDIOPATICA NON E’
ANCORA STATA RAGIONEVOLMENTE ESCLUSA
Prevenzione e terapia danni d’organo
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Eziologia
C Connective
Tissue
H Helmintic and
Parasitic infections
I Idiopathic
hypereosinophilic syndromes
N Neoplasia
A Allergic
Disorders
Eosinofilia
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Eziologia
N Neoplasia
Gli eosinofili possono essere espressione diretta (evidenza di clonalità) o indiretta
della malattia neoplastica.
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Eziologia
a) EOSINOFILIA “CLONALE”: espressione diretta di neoplasia
1. Leucemia eosinofilica cronica (CEL)????
2. proliferazione clonale associate a mutazioni
3. Osservata anche in accompagnamento a leucemia mieloide acuta, leucemia mieloide cronica, sindromi mielodisplastiche, leucemia mielomonocitica cronica, mastocitosi sistemica
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Eziologia
b) EOSINOFILIA SECONDARIA: espressione indiretta di neoplasia
- Eosinofili NORMALI dal punto di vista genetico e morfologico
- Iperproliferazione eosinofila secondaria a stimolo infiammatorio o citochinico
causata da sottostante (talvolta occulta) neoplasia
Esempio: linfomi (Hodgkin e non-Hodgkin), leucemie, tumori cerebrali
-Monitorare complicanze d’organo e trattare neoplasia di base
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Eziologia
C Connective
Tissue
H Helmintic and
Parasitic infections
I Idiopathic
hypereosinophilic syndromes
N Neoplasia
A Allergic
Disorders
Eosinofilia
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I Idiopathic hypereosinophilic syndrome
Sindrome caratterizzata da aumento cronico del livello degli eosinofili nel sangue
periferico a danno d’organo correlato ad inflitrazione eosinofila
Hardy WR. Ann Intern Med, 1968
Nel 1975 ne sono stati definiti i criteri diagnostici:
• eosinofili >1.500/mmc per almeno 6 mesi
• esclusione di cause infettive, allergiche o altre cause riconosciute
• segni e sintomi di coinvolgimento d’organo
Chusid MJ. Medicine, 1975
Aggiornamento dei criteri (2006):
La durata dell’eosinofilia > 1500/mmc non viene più presa in considerazione se il
II e il III criterio di Chusid sono presenti.
Klion AD, J Allergy Clin Immunol 2006
Sindromi ipereosinofiliche idiopatiche
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Variante mieloproliferativa (M-HES):
1. HES associata a delezione cromosoma 4q12 FIP1L1-PDGRFa
2. HES senza delezione cromosoma 4q12
3. Leucemia cronica eosinofilica (CEL)
Variante linfocitica (L-HES):
Primitivo disordine linfoide (CD3-CD4+) caratterizzato da un’espansione non
maligna di una popolazione di linfociti T che producono citochine eosinofilopoietiche (IL5)
Roufousse F, Annu Rev Med 2003
Roufousse F, Semin Respir Crit Care MEd 2006
Sindromi ipereosinofiliche idiopatiche
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4q12 centromero telomero
800 kb
Platelet Derived Growth Factor Receptor a FIP1-like 1
Attività tirosino-chinasica costitutiva
Cools J. NEJM, 2003
FIP1L1 PDGFRA
TK TK
Delezione CR 4q12 FIP1L1-PDGRFa
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HES
FIP1L1-PDGFRA (F/P) Imatinib (Glivec)
HES
idiopatica
• Steroidi
• HES corticosteroide-refrattarie:
1. Idrossiurea 2. Vincristina AEC > 100.000/mmc 3. IFN-a 4. AbMo anti IL5 (in studio)
Se non risposta:
TRAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI
HES: trattamento
L-HES
D Killon J Allergy Clin Immunol 2006: Workshop summary
• Steroidi
• +/- idrossiurea +/-IFN-a
• Non IFN-a in monoterapia Rischio di linfoma
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Conclusioni
Il nostro messaggio:
- Iter diagnostico complesso difficoltà nel creare flow chart
pragmatica
- In parallelo al work up diagnostico monitoraggio e trattamento
precoce di eventuale danno d’organo o tissutale
- Utilizzo degli antistaminici: efficaci nella riduzione della conta
eosinofilica evitare di somministrare corticosteroidi in pazienti in
cui la eziologia neoplastica o idiopatica non e’ ancora stata
ragionevolmente esclusa