DEDICATORIA

A JHELAME. Mi compaera, en cuyas alas sostengo mi vuelo, por su apoyo y comprensin, y por ensearme a conducir las riendas de mi vida, y ensearme el camino.

AGRADECIMIENTOA la Institucin Policial la cual es representante de la Ley y el Orden, ya que gracias a esta puedo seguir creciendo.

INDICE

1. DEDICATORIA1. 1. AGRADECIMIENTOS1. 1. INDICE1. 1. INTRODUCCION

CUERPO O DESARROLLO DEL TEMA

1. CAPITULO I: SINDROME DE PRADER WILLI.1. 1. CAPITULO II: ASPECTOS GENETICOS.1. 1. CAPITULO III: ASPECTOS ENDOCRINOLOGICOS1. 1. CAPITULO IV:REHABILITACION1. 1. CONCLUSIONES1. 1. BIBLIOGRAFIA1. 1. ANEXOS

INTRODUCCINEl sndrome de Prader-Willi (SPW) es una alteracin gentica no hereditaria poco frecuente, con una incidencia aproximada de entre 1:15.000y 1:25.000recin nacidos vivos, que ocasiona una afeccin multisistmica, con manifestaciones fsicas y mentales, caracterizadas por disminucin de la actividad fetal, obesidad, hipotona muscular, talla baja, manos y pies pequeos, hipogonadismo hipogodanotropo, retraso mental y alteraciones del comportamiento. El sndrome fue descrito inicialmente por J.L. Down, en 1887, en una paciente a la que diagnostic de "polisarcia". Posteriormente, Prader, Labhart y Willi, en 1956, describieron otros 9 casos y dieron nombre al sndrome.Ha sido en los ltimos 25 aos cuando se ha producido un progreso remarcable en la comprensin del SPW. Se ha reconocido el amplio espectro de sus manifestaciones clnicas y de su historia natural, se han establecido y validado sus criterios diagnsticos, se han desarrollado tratamientos, como la hormona de crecimiento (GH) y psicofrmacos, que han mejorado la calidad de vida de los pacientes con SPW, y se han identificado las bases genticas del sndrome. En 1980, Ledbetter,descubri la existencia de una microdelecin de la regin 15q11-q13, y 3 aos ms tarde, Butler y Palmar observaron el fenmeno de la impronta genmica en los pacientes con SPW. La alteracin gentica condiciona una disfuncin hipotalmicaque es la causante del complejo cuadro clnico que caracteriza este sndrome.El SPW se caracteriza por un retraso mental leve o moderado que condiciona el rendimiento escolar y laboral, as como el grado de autonoma de los pacientes. Durante la etapa fetal y de lactancia, cursa con hipotona, que se manifiesta por una disminucin de los movimientos fetales, alteraciones del parto y dificultades en la alimentacin. A esta edad, tambin se manifiesta un hipogenitalismo, con criptorquidia e hipoplasia de los genitales. Durante la infancia, se manifiesta la hiperfagia caracterstica del SPW, y se inicia la obesidad y el retraso del crecimiento, as como los trastornos respiratorios, de somnolencia y de la conducta.En tanto que ha aumentado mucho el conocimiento y el tratamiento de los nios con SPW, se conoce mucho menos la evolucin del sndrome en el adulto. En este trabajo abordaremos, de una forma integral, el SPW , y mencionaremos la evolucin que tubo respecto a su tratamiento: estudiaremos su historia, sus principales causas y efectos que ocasiona en los afectados, se dar a conocer todo con respecto a este sndrome para compartir el conocimiento con los compaeros de la carrera para que en un futuro sepan abordar a este tipo de sndromes cuando se les presente un caso.

Captulo I

EL SNDROME DE PRADER-WILLI: ASPECTOS GENERALES

QU QUIERE DECIR SNDROME DE PRADER-WILLI?

Un sndrome es un conjunto de signos y sntomas que juntos caracterizan un cuadro clnico determinado. Ello no significa que todos los individuos afectos de un mismo sn-drome muestren necesariamente la totalidad de los sntomas ni tampoco el mismo grado de intensidad en los sntomas presentes.

La denominacin de Sndrome de Prader-Willi (SPW) se debe a que fueron los Drs. Prader, Labhart y Willi, del Hospital Infantil de la Universidad de Zurich, en 1956, los primeros en describir las caractersticas clnicas del sndrome.A QU SE DEBE?

El SPW es un trastorno congnito (se nace con l) no relacionado con sexo, raza o condicin de vida.Los progresos genticos realizados en los ltimos aos han puesto en evidencia que la causa del SPW es una alteracin gentica localizada en el cromosoma 15. La mayor proporcin de pacientes, aproximadamente el 70%, presentan una delecin, es decir, prdida de material gentico, localizada concretamente en la regin 15 q 11-13 del cromosoma del par 15 procedente del padre, habitualmente como un hecho de novo. El resto de los pacientes, en su gran mayora, se relacionan con la prdida del cromo-soma 15 paterno y presencia de dos cromosomas de origen materno en el par 15, fen-meno denominado disoma unimaternal (en relacin con procesos de no-disyuncin mei-tica).En los ltimos aos ha sido conocido tambin el origen gentico del denominado sndro-me de Angelmans, caracterizado por retraso mental, convulsiones, talla baja y ataxia. Curiosamente el defecto gentico responsable es una microdelecin similar a la del SPW pero localizada en el cromosoma 15 materno, o bien una disoma unipaternal del cromosoma 15. Esto hace pensar que ambas regiones cromosmicas, paterna y materna, son necesarias para un desarrollo normal. Ambos sndromes se deben a dos genes distintos, muy prximos, los cua-les se inactivan de forma diferente en la mujer y en el varn (fenmeno de genomic imprinting).

FRECUENCIA Y RECURRENCIA

Aunque es indudable que muchos sndromes de Prader-Willi estn hoy sin diagnosticar, se estima que la frecuencia es de 1 de cada 10.000 - 20.000 recin nacidos.

Casi invariablemente slo hay un miembro de la familia afectado, y los hermanos/as no transmiten la enfermedad. Slo una minora de los casos, estimada en torno al 2%, se debe a una alteracin gentica heredada de la que puede ser portador uno de los progenitores del paciente y otros miembros de su familia (casos referidos como alteraciones de la impronta).CULES SON LOS SNTOMAS?

Clnicamente la alteracin gentica se expresa como un sndrome dismrfico que afecta fundamentalmente al sistema nervioso central con particular predileccin por el hipotlamo. Bsicamente se caracteriza por hipotona muscular y problemas para la alimentacin en su primera etapa, con desarrollo mental bajo, hiperfagia con obesidad extrema (si no se controla) a partir de los 2 aos, baja estatura, hipogonadismo y discretos signos dismrficos.En general los recin nacidos con SPW tienen, en comparacin con los controles sanos, un peso y talla de nacimiento ms bajo y un permetro ceflico normal. Cerca del 40% nacen pretrmino y la incidencia de cesreas es elevada.

Frecuentemente es constatable una reduccin de actividad fetal durante el embarazo motivada por una hipotona (debilidad muscular) severa. Esta hipotona axial, que afecta sobre todo a nuca y tronco, es un sntoma muy llamativo en el recin nacido y primeros meses; influye negativamente sobre el desarrollo psicomotor del lactante, motiva graves dificultades en la alimentacin teniendo a menudo que recurrir a tcnicas especiales (alimentacin con sonda) y es tambin un factor agravante ante posibles problemas, sobre todo de ndole respiratoria, requiriendo a veces cuidados neonatales dentro de la incubadora.

Los genitales son hipoplsicos, siendo llamativo en los nios el escaso desarrollo del escroto y del pene con ausencia de testculos dentro de la bolsa escrotal, y en las nias el escaso desarrollo de los labios menores.

Con ms frecuencia de la que se encuentra en la poblacin general se asocian ano-malas congnitas: hexadactilia, displasia de caderas, pie equinovaro, craneosinostosis, reflujo vesicoureteral, hidrocefalia interna, etc.

El desarrollo se realiza con lentitud en todos los aspectos. La mayora tienen un crecimiento estatural lento, con dificultades para ganar peso, y los padres perciben que el desarrollo psicomotor es ms lento que en otros nios de su misma edad: por trmino medio consiguen sentarse sin apoyo al ao, comienzan a andar pasados los dos aos y su lenguaje est retrasado.El apetito se incrementa de modo dramtico y, si no se controla con todo rigor la dieta (las necesidades calricas son bajas en los nios con SPW!), conduce invariablemente a una obesidad severa antes de los 6 aos, que es responsable o agravante de problemas asociados tales como somnolencia diurna y episodios de apnea del sueo (que a veces disminuyen al perder peso pero que a menudo persisten), escoliosis (que se manifiesta en el nio mayor y de modo ms evidente en la adolescencia) y/o diabetes tipo II (controlable con dieta e hipoglucemiantes orales).

El comportamiento caracterstico incluye rabietas en respuesta a pequeas frustraciones, arranques violentos, testarudez, carcter obsesivo y posesivo. Pueden mentir y robar fcilmente si hay comida a su alcance. Y es llamativa su mana por rascarse heridas o picaduras, incluso autolesionndose la piel con sus araazos.

El retraso mental es la norma, generalmente ligero, a veces moderado y casi nunca severo. Como promedio su cociente intelectual es de 70. Por ello tienen dificultad para pensamientos y conceptos abstractos y tienen problemas de aprendizaje que hacen que, aunque a menudo puedan acudir a colegios normales, requieran educacin especial a partir de la enseanza secundaria. La habilidad para resolver los rompecabezas/puzz-les es caractersticamente excelente, la habilidad para la lectura suele ser ms o menos aceptable, pero los procesos de memorizacin y los procesos numricos son habitual-mente pobres. Los adolescentes tienen por ello dificultad en el manejo del dinero, lo que unido a su facilidad para quedarse dormidos o somnolientos, hace generalmente des-

CRITERIOS PARA EL DIAGNSTICO

Puesto que los sntomas del SPW se modifican o son ms o menos aparentes segn la edad, para unificar criterios, Holm (1993) public, tras un estudio multicntrico de consenso, los criterios vigentes para el diagnstico valorando con 1 punto los denominados criterios principales y con 05 puntos los denominados criterios secundarios.

Para establecer el diagnstico de SPW en menores de 3 aos se requieren 5 puntos de los que al menos 4 deben proceder de los criterios principales, en tanto que en pacientes mayores de 3 aos debe alcanzarse una puntuacin de 8 y corresponder 5 ms puntos a los criterios principales (tabla 2).

Adems de los criterios principales y secundarios en los que se basa el diagnstico, Holm aade, como apndice, otras caractersticas clnicas que no puntan pero sirven de refuerzo o apoyo para la sospecha diagnstica, tales como alto umbral de dolor, dificultad para el vmito (que junto a la ausencia de manifestacin del dolor puede ocasionar problemas diagnsticos ante cuadros de gravedad como un abdomen agudo), temperatura inestable en el nio pequeo o sensibilidad alterada a la temperatura en nios mayores y adultos, escoliosis, adrenarquia precoz, osteoporosis (a cualquier edad, con ms propensin a fracturas), gran destreza en rompecabezas y estudios neuromusculares normales.

CARACTERSTICAS CLNICAS DEL SPW (Donaldson, 1994)

PERODO FETAL Y NEONATAL

Movimientos fetales disminuidos

Problemas de alimentacin / alimentacin con sonda. Llanto anormal o ausenteHipotona axial / distona de miembros. Saliva espesa.Hipoplasia genital y criptorquidia.

LACTANTE Y NIO PEQUEOFalta de medro.

Retraso en el desarrollo psicomotor.

Retraso del lenguaje.

Facies tpica.

Pelo claro / ojos azules.

ESCOLARApetito voraz. Obesidad. Talla corta.

Manos y pies pequeos. Escoliosis.Contusiones, cadas frecuentes. Rascado de lesiones cutneas / autolesiones.

Caries. Somnolencia diurna excesiva.

Sensibilidad alterada a la temperatura. Estrabismo.

ADOLESCENTE

Cataplejia / pseudoconvulsiones.

Desarrollo sexual secundario incompleto.

Carcter obsesivo.

Problemas de comportamiento.

Dificultades para manejar dinero.

Incapacidad de independencia.CRITERIOS DIAGNSTICOS DE SPW (Holm, 1993)

CRITERIOS PRINCIPALES

1. Hipotona central neonatal e infantil, con succin dbil.1. Problemas de alimentacin en el lactante, necesitando tcnicas especiales, con escaso aumento ponderal.

1. Rpido aumento de peso en funcin de la talla despus de los 12 meses de edad y antes de los 6 aos, con obesidad central si no se interviene.

1. Rasgos faciales caractersticos:

1. Hipogonadismo: 1. Retraso global del desarrollo psicomotor en menores de 6 aos.

1. Hiperfagia, bsqueda y obsesin por la comida.

1. Delecin 15q 11-13 preferiblemente confirmada por FISH u otra anomala citogentica/molecular en dicha regin cromosmica, incluyendo disoma uniparental materna.

CRITERIOS SECUNDARIOS

1. Actividad fetal reducida o letargo o llanto dbil en el lactante, mejorando con la edad.

1. Problemas de comportamiento caractersticos:

1. Somnolencia diurna, apnea del sueo.

1. Estatura baja para sus antecedentes genticos sin tratar con hormona de crecimiento.

1. Hipopigmentacin en piel y cabello en comparacin con la familia.

1. Manos pequeas (menos del percentil 25) y/o pies pequeos (menos del percen-til10) para su talla.

1. Manos estrechas con borde cubital (exterior) recto.

1. Anomalas oculares (miopa, estrabismo convergente).

1. Saliva espesa y viscosa, costras en las comisuras bucales.

1. Defectos de articulacin del lenguaje.Captulo II

ASPECTOS GENTICOS DEL SNDROME DE PRADER-WILLI

INTRODUCCIN

El Sndrome de Prader-Willi (SPW) es un defecto de nacimiento con base gentica que ocurre de forma espordica. Se da una incidencia de 1 de cada 10.000 recin nacidos. Fue descrita por primera vez en 1956 por Prader en un pequeo grupo de chicos que presentaba obesidad, baja estatura, retraso mental y con historia de hipotona neonatal. Otras caractersticas clnicas se han descrito (Holm et al., 1993), pero la obesidad extrema y los problemas de salud asociados con esta obesidad son los rasgos ms significativos en estos pacientes.Se sospecha que una alteracin funcional del hipotlamo (regin del cerebro que con-trola, entre otras funciones, el hambre y la saciedad) podra ser responsable de algunas de las manifestaciones clnicas, pero estudios del hipotlamo en autopsias an no han revelado alteraciones morfolgicas.Fue mediante estudios cromosmicos como el grupo de Ledbetter en 1981 pudo observar que la presencia de pequeas deleciones en el brazo largo del cromosoma 15 causaba el SPW. Butler y Palmer (1983) determinaron que la delecin se localizaba en el cromosoma 15 procedente del padre. Posteriormente Nicholls (1989) analizando la regin 15q11-q13 mediante tcnicas moleculares pudo observar que algunos pacientes presentaban solo regiones del cromosoma 15 pro-cedentes de la madre y ninguna del padre, llamndose a esta situacin disoma uniparental materna.El imprinting es un proceso por el cual unos genes o grupos de genes son modifica-dos diferencialmente segn sean heredados del padre o de la madre, y ello implica que tengan una expresin diferencial. Algunos genes slo se expresarn a partir del cromo-soma 15 paterno y otros slo a partir del cromosoma 15 materno.Estos hechos pusieron de manifiesto que el origen del SPW se debe a la ausencia o falta de expresin de una serie de genes localizados en el cromosoma 15 heredados del padre. En esta regin se han identificado hasta el momento los genes ZNF127, NEC-DIN, SNRPN e IPW, y las secuencias PW71, PAR1 y PAR5, pero an no se conoce bien cmo funcionan y posiblemente haya todava ms genes implicados. S est claro que la ausencia o falta de estos genes est causada por: delecin de la regin 15q11-q13 paterna, disoma uniparental materna o mutacin de imprinting.

Actualmente, para el diagnstico molecular del SPW se dispone de una serie de tcnicas citogenticas y moleculares que permiten caracterizar las principales alteraciones genticas que originan este sndrome. Esto permite confirmar el diagnstico clnico as como, orientar y ofrecer un consejo gentico a las familias de modo que puedan decidir sobre su planificacin familiar.

Es cierto que an y a corto plazo no se puede ofrecer una terapia gnica para tratar el SPW. Ello en parte es debido a que son muchos los genes implicados, no se conocen todos ellos y a que los genes identificados hasta ahora no se conocen completamente cmo funcionan. No obstante son numerosos los grupos de investigacin que estn trabajando en este campo y es de esperar que en un futuro no muy lejano se disponga de tratamientos que puedan corregir los errores celulares y permitan mejorar o curar a las personas afecta-das de SPW al restablecer aquellas funciones prdidas o mal establecidas. Aun as, hasta que llegue ese da hay que tener en cuenta que el da a da de nuestro esfuerzo, cuidado, atencin, paciencia y cario es la mejor terapia que les podemos ofrecer.PRINCIPALES ALTERACIONES GENTICAS (ORIGEN DEL SPW)

Las alteraciones genticas que originan el SPW tienen como causa comn la prdida o inactivacin de genes paternos en la regin 15q11-q13 del cromosoma 15. El tipo de alteraciones genticas descritas hasta el momento .

DELECIN DE NOVO EN EL CROMOSOMA 15 PATERNO

La delecin consiste en la prdida de un fragmento de 1-4 Mb del cromosoma 15 paterno. Este fragmento de la regin 15q11-q13 contiene una serie de genes, no todos ellos identificados, cuya ausencia da lugar a las caractersticas clnicas del SPW.

Dado que tenemos dos copias de cada gen, una en cada cromosoma 15 (paterno y materno), esta prdida por delecin supone que slo quede una copia del gen en el cromosoma materno. Sera de esperar que esta copia materna realizara, por lo menos, la mitad de la funcin que realizan estos genes (slo habra una copia en lugar de dos) Sin embargo, esta copia no es funcional debido al mecanismo de imprinting que inactiva los genes maternos de esta regin. Por lo tanto la delecin en los pacientes con SPW significa no disponer de una serie de genes necesarios para un correcto funcionamiento celular.Las deleciones son unas alteraciones cromosmicas que pueden aparecer por primera vez en los gametos del padre (espermatozoides) de forma espordica. Son debidas a errores que cometen las clulas en los procesos de divisin celular (mitosis y meiosis). En cada divisin el material genmico (ADN), que contiene toda la informacin de un organismo, debe ser empaquetado en cromosomas para repartirlo por igual a las clulas hijas. Durante este proceso se producen intercambios de material entre cromosomas (cromtides), pero en ocasiones este intercambio es desigual y da lugar a la prdida de material genmico. Otros sucesos que pueden ocurrir son las reorganizaciones cromo-smicas como translocaciones e inversiones, siendo stas las responsables de la rotura y prdida de fragmentos de ADN.DISOMA UNIPARENTAL MATERNA

La disoma se produce cuando los dos cromosomas 15 son heredados de la madre, no habiendo aportacin del padre. No hay cromosoma 15 paterno.Como resultado del imprinting los genes SPW del cromosoma 15 materno estn inac-tivados y no se expresan. Este hecho equivale a la ausencia funcional de genes del SPW. En la delecin hay una ausencia fsica, no estn esos genes, en cambio, en la disoma uniparental materna s estn los genes pero no se expresan.Las disomas estn relacionadas con un mal reparto de cromosomas en la divisin celular de las clulas germinales (meiosis) que producen los gametos. Tenemos as que para la formacin de los oocitos (gametos femeninos) es necesario reducir la dotacin cromosmica de 46 cromosomas, que presentan las clulas somticas, a 23 cromosomas. Este proceso llamado oognesis permite que tras la fecundacin del oocito por el espermatozoide se recupere el estado de diploida (46 cromosomas) que presentan todas las clulas de nuestro organismo. Pues bien, durante la oognesis dos cromosomas 15 pueden ir a parar a la misma clula (oocito dismico), hecho poco frecuente pero que puede ocurrir en mujeres de edad avanzada. Si esto sucede puede originarse una disomia materna siempre que se produzca alguna de las siguientes situaciones:ALTERACIN DEL IMPRINTING

Error por el cual, en la lnea germinal de los progenitores no se borra la marca de imprinting (impronta) que determina de qu progenitor procede el cromosoma 15. Este error hace que permanezca la impronta materna en un cromosoma transmitido por el padre, lo que implica que no se expresen genes de la regin SPW. De este modo genes que deberan haberse activado, no lo hacen y permanecen silenciosos.

Cada individuo, en sus clulas reproductoras, debe borrar la impronta de sus padres y escribir la suya en funcin de su sexo. As, si tomamos como ejemplo a una mujer, sta tendr un cromosoma 15 con impronta paterna, procedente del padre, y un cromosoma 15 con impronta materna, procedente de la madre, en todas las clulas de su organismo salvo en sus gametos (oocitos). Los gametos son clulas que tienen la mitad de cromosomas (23 en lugar de 46), por tanto slo tendrn un cromosoma 15. Este cromosoma 15 deber llevar nicamente una seal que haga referencia al sexo de esa persona (seal materna si es una mujer o seal paterna si es un hombre). Con esta seal se est indicando que una mujer transmite a su descendencia cromosomas femeninos, y un hombre cromosomas masculinos. Por este motivo, en la lnea germinal, es necesario borrar la impronta del padre en las mujeres y la impronta de la madre en los hombres. As todos los gametos producidos por una persona tendrn la misma impronta y estar haciendo referencia al sexo de esa persona. Un error de imprinting hara que un hombre transmitiera sus cromosomas con un imprinting materno.

El imprinting est relacionado con la metilacin del ADN. Los genes metilados no se expresan. De este modo con la impronta se estn inactivando genes, pero estos genes que se inactivan no son los mismos en el padre que en la madre, es lo que se llama expresin diferencial segn el sexo. Cuando se altera el patrn de metilacin por una mutacin de imprinting, lo que est sucediendo es la inactivacin de genes paternos en la regin del SPW. El embrin interpreta que ha recibido los dos cromosomas de la madre, y esto con-duce a la falta de expresin de genes paternos en los dos cromosomas 15.

Para concluir podemos decir que la mutacin de imprinting lo que hace es fijar el epi-genotipo (imprinting paterno o materno) del cromosoma en el cual ocurre esta mutacin. As si la mutacin ocurre en un cromosoma paterno, ste continuar sindolo de aqu en adelante aunque sea transmitido por el sexo opuesto. Ello implica que una mutacin de imprinting pueda ser transmitida de forma silenciosa (no da lugar a las manifestaciones clnicas del SPW) a travs de la lnea germinal de un mismo sexo, pero se manifestara (dara lugar a un SPW) en cuanto se transmitiera a travs del sexo opuesto.

TCNICAS DE DIAGNSTICO

El diagnstico molecular se lleva a cabo a partir de sangre perifrica del individuo con sospecha clnica y de sus padres. A partir de esta muestra de sangre se hacen una serie de tratamientos que consisten en: a) realizar un cultivo celular para observar los cromosomas y hacer el estudio citogentico, y b) extraccin de ADN para el anlisis molecular.

Una vez hecho este procesamiento inicial ya se pueden aplicar las diferentes tcnicas de estudio con objeto de valorar si existe alguna alteracin gentica. El tiempo que puede transcurrir hasta la obtencin de los resultados finales del estudio molecular oscila entre uno y tres meses, tiempo que viene determinado por las tcnicas que deban apli-carse hasta conseguir un diagnstico correcto.

ANLISIS CROMOSMICO

Para realizar esta tcnica es necesario sangre del paciente. Consiste en obser-var si los cromosomas de un individuo (cariotipo) son normales o presentan reordenaciones cromosmicas que pudieran afectar a la regin del SPW. Es conveniente realizar el cariotipo de alta resolucin aunque, sin embargo, este anlisis es insuficiente para detectar todas las deleciones, ya que puede dar falsos negativos o falsos positivos. Se puede realizar como prueba complementaria pero no es definitiva.

HIBRIDACIN IN SITU FLUORESCENTE (FISH)

Con esta tcnica se puede detectar con bastante fiabilidad la presencia de delecin en 15q11-q13. Se realiza a partir de sangre del paciente. Tras cultivo se hacen exten-siones de cromosomas metafsicos. Se emplean las sondas D15S10 y SNRPN que hibri-dan con la regin crtica del SPW, adems de una sonda centromrica (15 alpha satlite) como control de hibridacin. Con un microscopio de fluorescencia se valoran en la preparacin unas 50 metafases para cada una de las sondas empleadas, observando si la delecin est presente o ausente.

Empleando esta tcnica se pueden diagnosticar nicamente los casos que presentan delecin, el 70% de los SPW. Los resultados podrn ser:

0. Ausencia de delecin: no se descarta el SPW.

0. Presencia de delecin: se confirma el SPW causado por delecin.

ESTUDIO DE MICROSATLITES

Para realizar este estudio es necesario ADN del paciente y de los padres. Esta tcnica usa marcadores polimrficos de ADN (microsatlites) para seguir la herencia de los cromosomas 15. Determina la procedencia de los cromosomas, indicando si el hijo ha recibido un cromosoma 15 de cada progenitor (herencia biparental), o bien si slo ha recibido cromosomas 15 maternos (disoma uniparental materna) Tambin puede detectar si existe una delecin al no observarse marcadores paternos. Sin embargo, a veces, puede ser difcil diferenciar entre una delecin y una disoma uniparental. En estos casos el diagnstico se realiza en combinacin con la tcnica de FISH, confirmando si se ha producido o no una delecin.ANLISIS DE METILACIN

Para realizar este estudio slo hace falta ADN del paciente. Es la tcnica ms informativa ya que identifica las principales alteraciones asociadas al SPW (delecin, disoma uniparental o alteracin del imprinting), pero no permite diferenciarlas entre ellas. Para ello se debe complementar con los estudios de FISH y/o microsatlites.

Se basa en el patrn de metilacin que es especfico segn los cromosomas sean de origen paterno o materno. De modo que si el anlisis de metilacin muestra el patrn materno, se confirma el SPW. Si se observa un patrn normal, se puede descartar el SPW con una seguridad del 99%.

HERENCIA

La herencia del SPW no sigue un modelo simple como podra ser una transmisin autosmica recesiva (es necesario que los dos alelos de un gen estn alterados para que se manifieste la enfermedad), autosmica dominante (basta con que un alelo del gen este alterado) o ligada al sexo (se manifiesta en hombres siendo las mujeres portadoras), ya que este tipo de herencias no pueden explicar la variedad de manifestaciones que presenta el SPW, ello en parte es debido a que deben ser varios los genes implicados. Por otra parte, muchas de las alteraciones moleculares que lo originan son comunes con el SA. Estos hechos hicieron pensar que podra estar implicado el fenmeno del imprinting genmico (Reik et al., 1987). Se observ que el fragmento delecionado en el SPW y SA era el mismo, tan solo difera en su origen parental, delecin paterna en SPW y delecin materna en el SA. De este modo se acept la idea de que un mecanismo epigentico estaba asociado a la etiologa de estos sndromes.

Las disomas uniparentales apoyan la idea de que el cromosoma 15 presenta regio-nes que se comportan de forma diferente segn procedan del padre o la madre. Ciertos genes slo se expresan a partir del cromosoma paterno. Por ello son necesarios ambos para el normal desarrollo embrionario.

Captulo IIIASPECTOS ENDOCRINOLGICOS DEL SNDROME DE PRADER-WILLI

Las alteraciones metablicas y endocrinolgicas representan uno de los aspectos clnicos ms importantes y a la vez caractersticos del Sndrome de Prader-Willi (SPW).

Entre estos cabe destacar: la baja talla, obesidad central, criptorquidia e hipogonadismo. La existencia de un hipogonadismo hipogonadotropo puede ser considerada como caracterstica del SPW.

Las alteraciones del crecimiento que presentan estos pacientes es una de las caractersticas fenotpicas de este sndrome y segn datos recientes, podran ser debidas a alte-raciones en la secrecin de la hormona de crecimiento (GH) y del factor de crecimiento insulino similar tipo 1 (IGF-1).

El estudio de las alteraciones metablicas, endocrinolgicas y de la fisiopatologa de las alteraciones de la composicin corporal es un campo que est experimentando un rpido desarrollo, gracias a la ayuda de los avances tanto en los criterios diagnsticos como en la metodologa tcnica.CRECIMIENTOLos pacientes con SPW presentan invariablemente un enlentecimiento de la velocidad de crecimiento con compromiso en la talla final adulta (Bray et al., 1983), que en estos pacientes se encuentra siempre por debajo de la talla media parenteral.

En aquellos pacientes que adems inician una adrenarquia precoz con aceleracin de la edad sea, se ver an ms comprometida la talla adulta final.El SPW es uno de los escasos cuadros clnicos en los que la obesidad se asocia a talla baja. Este hecho permite distinguirlo fcilmente de la obesidad exgena. Los nios con obesidad exgena suelen presentar una aceleracin de la velocidad de crecimiento y la talla final adulta es normal o algo superior a la talla media parenteral.

OBESIDAD, INTOLERANCIA A LA GLUCOSA Y DIABETES MELLITUS

La obesidad y el apetito incontrolado son dos aspectos que caracterizan a los pacientes con SPW.La grasa se acumula tpicamente en el tronco, extremidades proximales y caderas. En ms del 25% de estos pacientes la obesidad va a originar la aparicin de complicaciones como: diabetes mellitus, sedentarismo y alteraciones respiratorias.

El control del peso y el tratamiento psicolgico para el control del apetito constituyen el tratamiento principal. El tratamiento diettico ser abordado ms extensamente en el apartado de alimentacin y nutricin. En algunos casos de obesidad severa cabra plantearse la realizacin de una gastroplastia o bypass gstrico.La incidencia de la intolerancia a la glucosa y de la diabetes mellitus en pacientes con SPW no es bien conocida.

Clnicamente y bioqumicamente no es distinguible la diabetes mellitus que aparece en el SPW de la DM tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente) en sujetos obesos. La incidencia de DM tipo II en estos pacientes obesos es del 0,5% aproximadamente.

Al contrario de lo que ocurre en el S. de Turner y S. de Down, el SPW no se asocia a una mayor incidencia de DM tipo I (diabetes mellitus insulinodependiente). Los anti-cuerpos anticlulas de islotes pancreticos y otros marcadores autoinmunes son negativos. Pacientes con SPW sin obesidad asociada no suelen presentar diabetes mellitus.

El mecanismo patogentico involucrado en la aparicin de intolerancia a la glucosa y DM tipo II en pacientes obesos no es bien conocida y probablemente es multifactorial.

CRIPTORQUIDIA, HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO Y DESARROLLO SEXUAL

La criptorquidia es un hallazgo muy frecuente en los nios varones con SPW, algunos autores describen una incidencia superior al 90% en los casos diagnosticados fenotpicamente (Aughton & Cassidy, 1990), y es considerada por estos, como un criterio fenotpico importante para el diagnstico del SPW en varones.Igualmente, se ha descrito una muy elevada incidencia de la criptorquidia en los casos de SPW diagnosticados mediante estudio gentico.En la criptorquidia asociada al SPW ambos testculos suelen estar presentes, aunque en algunos casos de forma rudimentaria, en algunos casos pueden estar localizados en el anillo inguinal o en la cavidad abdominal. En estos ltimos casos, el escroto suele ser hipoplsico o incluso tener una forma bfida.El pene no suele presentar anomalas morfolgicas y su tamao puede ser normal o pequeo en otros casos.El descenso testicular y el crecimiento del pene ocurren normalmente despus de la 30 semana de gestacin. Las anomalas morfolgicas de los genitales que presentan los varones con SPW sugieren un dficit de la produccin de testosterona durante el ltimo perodo de la gestacin.

OSTEOPOROSIS

La osteoporosis o disminucin de la densidad mineral sea es un hallazgo frecuente en el SPW, provocando una mayor incidencia de fracturas seas.

Estos pacientes presentan tambin una mayor incidencia de escoliosis. Entre los factores que pueden jugar un papel importante en el desarrollo de la misma, se han destacado fundamentalmente la hipotona muscular y la obesidad. Sin embargo, nios con SPW sin obesidad asociada, tambin presentan con frecuencia escoliosis.

Recientes estudios ortopdicos indican la presencia de osteoporosis en la columna vertebral de estos pacientes, si bien no ha sido estudiado su posible papel patognico en el desarrollo de la escoliosis.

No han sido descritas alteraciones del metabolismo del calcio, fsforo, vitamina D, ni de la hormona paratiroidea implicada en el desarrollo de la osteoporosis. Sin embargo el hipogonadismo y el dficit tanto de GH como de IGF-1 s po-dran jugar un papel importante en el desarrollo de la misma.

En adultos con dficit de GH e hipogonadismo s est clara su relacin con la mayor incidencia de osteoporosis en estos pacientes.

Captulo IV

REHABILITACIN DEL SNDROME DE PRADER WILLI

INTRODUCCIN

La rehabilitacin es una especialidad mdica cuyos orgenes se remontan a la Edad Antigua, ya en China en tiempos de CongK los sacerdotes taostas dirigan la adopcin de posturas de relajacin coordinadas con el control de la respiracin, uno de los primeros documentos escritos donde se reconoce al ejercicio y al masaje como actividad teraputica est fechado alrededor de 1.800 aos antes de Jesucristo en la India.

Pero hasta el segundo tercio de nuestro siglo, y debido a las trgicas consecuencias de las dos guerras mundiales, la mayor supervivencia, y el descenso de la mortalidad y morbilidad infantil y geritrica, no se le ha dado la importancia que tiene.

Podemos definir a la rehabilitacin en su aspecto ms integral como el conjunto coordinado de medidas mdicas, sociales, educativas y profesionales destinadas a restituir al paciente la mayor capacidad y autonoma posibles.

Los objetivos de la rehabilitacin, segn la resolucin del Consejo de Ministros del Parlamento Europeo de 17 de septiembre de 1984 (Consejo de Europa, 1984, poltica coherente para la rehabilitacin de personas minusvlidas) en Estrasburgo, tiene como fin garantizar a la persona minusvlida la participacin ms amplia posible en la vida social y econmica, as como la mxima independencia.

La sociedad tiene el deber de adaptarse a las necesidades de los minusvlidos.

La rehabilitacin, pues, abarca todos los mbitos de la vida en sociedad, particular-mente a los siguientes aspectos que deben ser coordinados y desarrollados con plena participacin de los minusvlidos.

DIAGNSTICO Y VALORACIN FUNCIONAL

Como se ha visto en el proceso de la rehabilitacin, desde el primer momento es imprescindible la figura del mdico rehabilitador, quien ser el encargado de detectar y establecer el diagnstico funcional, valorar la necesidad de ayudas tcnicas, prtesis, ortesis y prescribir el tratamiento rehabilitador funcional indicado para alcanzar la mxima autonoma del afectado con SPW.

El sndrome de Prader-Willi puede presentar entre otros sntomas: hipotona; retraso del crecimiento; alteracin del desarrollo de la integracin sensomotriz; alteraciones de las capacidades comunicativas, sobre todo en su faceta expresiva, secundarias al pala-dar ojival; cociente intelectual bajo; escoliosis de aparicin precoz; movimientos finos y repetitivos en manos estereotipias; obesidad; alteraciones de la percepcin visual; esca-sa capacidad para la percepcin de problemas y su resolucin; deformidades en los pies; pies y manos pequeos; osteoporosis, etc. Es decir, producen un cuadro de retar-do en el desarrollo psicomotor y madurativo en la infancia que se ve adems interferido por el dficit intelectual.

La grasa se acumula tpicamente en el tronco, extremidades proximales y caderas. En ms del 25% de estos pacientes la obesidad va a originar la aparicin de complicaciones como: diabetes mellitus, sedentarismo y alteraciones respiratorias.

El control del peso y el tratamiento psicolgico para el control del apetito constituyen el tratamiento principal. El tratamiento diettico ser abordado ms extensamente en el apartado de alimentacin y nutricin. En algunos casos de obesidad severa cabra plantearse la realizacin de una gastroplastia o bypass gstrico.

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