Simposio 2006 Hrvp Ovario2
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Dr. Carlos Frederico PintoServiço de Oncologia do
Hospital Regional do Vale do ParaíbaInstituto de Oncologia do Vale
2006
Quimioterapia Intraperitoneal no Câncer de Ovário
Desenvolvimento da Quimioterapia Intraperitoneal
• 1950’s: primeiro uso para ascite neoplásica
• 1968: catéter peritoneal de longa permanência
• 1978: Demonstração do clearance peritoneal tardio de algumas drogas
• 1984: terapia com grandes volumes intraperitoneais se mostrou viável
• 1996: primeiro estudo com ganho de sobrevida na comparação QT IV vs QT IP
Distribuição Peritôneo/Plasma
Droga Pico AUC
Cisplatina 20 12
Carboplatina --- 18
Melphalan 93 65
Adriamicina 474 ---
5-FU 298 367
MTX 92 100
Paclitaxel ---1,000
Quimioterapia Intraperitoneal no Câncer de Ovário
• Rationale:– Principal rota de disseminação pela cavidade peritoneal– Possibilidade de redução do volume tumoral por debulking– Tumores residuais no peritônio ficam expostos a uma
concentração maior de droga por períodos maiores.
• Limitações:– Penetração ruim em doença volumosa– Menor exposição à droga da doença extraperitoneal
• Complicações:– Obstrução do fluxo ou distribução irregular. – Infecção: peritonite, da parede abdominal ou do catéter– Perfuração intestinal
Aspectos Técnicos
• Cateter tipo port – De grosso calibre (9.6 Fr)– Inserção durante ou após a
cirurgia inicial– Gradeado costal direito– Menor taxa de complicações
• Histerectomia subtotal abdominal– Garantida a redução tumoral
sub/ótima
• Ressecção segmentar do intestino ou intervenção em cúpula vaginal: sutura de absorção tardia
Contra-indicações para o cateter
• Diagnóstico patológico incerto
• Contaminação bacteriana macroscópica da cavidade peritoneal
• Comorbidades graves
• Complicações intra-operatórias graves
• Introdução do cateter no mesmo ato de uma intervenção intestinal:
contra-indicação relativa
Adjuvant IP therapy for early-stage disease
• GOG, IP P32 vs. IV chemotherapy– Young R, J Clin Oncol 2005
• NRH, XRT +/-IP P32, IP P32 +/- thiotepa, IP P32 vs. IV platinum– Vergote I, Cancer 1992; Trope C, Gynecol Oncol
1993
• Endpoints: Unable to prove survival benefit of adjuvant therapy; IP P32 more toxic than IV chemotherapy
GOG #104SWOG #8501
câncer de ováriocâncer de ovárioEC IIIEC IIIStratify:Stratify:<< 0.5 cm 0.5 cm> 0.5-2 cm> 0.5-2 cm
RRAANNDDOOMMIIZZEE
cisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IVIVciclofosfamida ciclofosfamida 600 mg/m600 mg/m22 IV IVcada 21 dias x 6cada 21 dias x 6
cisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IPIPciclofosfamidaciclofosfamida600 mg/m600 mg/m22 IV IVcada 21 dias x 6cada 21 dias x 6
LaparotomiaLaparotomiaSecond lookSecond look
GOG #104Alberts et.al. NEJM Dec 1996
ciclofosfamida
e cisplatina
INTRAPERITONEAL
ciclofosfamida
e cisplatina
INTRAVENOSO
R Compl. 47% 36%
Sobrevida 49 mo 41 mo p=.02
Consenso: GOG 104O benefício da QT IP visto no GOG 104 não é maior que o benefício do novo
agente, paclitaxel
GOG #114
câncer de ováriocâncer de ovárioEC IIIEC III<< 1.0 cm 1.0 cm
RRAANNDDOOMMIIZZEE
cisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 IV IVPaclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22 IV IV
cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6
carboplatina AUC=9 x 2 IVcarboplatina AUC=9 x 2 IVentãoentão
cisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IPIPPaclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22 IV IV
cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6
Laparotomia Laparotomia Second lookSecond look
cisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 IV IVciclofosfamida ciclofosfamida
750mg/m750mg/m22 IV IVcada 21 dias x 6cada 21 dias x 6
GOG #114
câncer de ováriocâncer de ovárioEC IIIEC III<< 1.0 cm 1.0 cm
RRAANNDDOOMMIIZZEE
cisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 IV IVPaclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22 IV IV
cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6
carboplatina AUC=9 x 2 IVcarboplatina AUC=9 x 2 IVthenthen
cisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IPIPPaclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22 IV IV
cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6
Second lookSecond looklaparotomialaparotomia
cisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 IV IVciclofosfamida ciclofosfamida
750mg/m750mg/m22 IV IVcada 21 dias x 6cada 21 dias x 6X
GOG #114 Markman et.el. JCO Feb 2001
IV Carbo
IV Taxol
IP cisplatina
IV Taxol
IV cisplatina
PFS 27.6 m 22.5 m P=.01
S Global 63.2 m 52.5 m P=.05
Consenso: GOG 114 TO benefício da QT IP no
GOG 114 pode ser explicado pelo uso de 8 ciclos de
quimioterapia, não pelo uso da via intraperitoneal (veja
GOG 182)
GOG #172Armstrong, D. K. et al.
N Engl J Med 2006;354:34-43January 5, 2006
GOG #172Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43
câncer de ováriocâncer de ovárioÓtima (<1cm) Ótima (<1cm) EC IIIEC IIIEstratifica:Estratifica:Resíduo grosseiroResíduo grosseiro22ndnd look planejado look planejado
RRAANNDDOOMMIIZZEE
BRCA AnalysisBRCA AnalysisDNA BankingDNA Banking
Paclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22/24h/24hcisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6
Paclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22/24h/24hcisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IP D2 IP D2Paclitaxel 60 mg/mPaclitaxel 60 mg/m22 IP D8 IP D8cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6
LaparotomiaLaparotomiaSecond lookSecond look
(se planejada)(se planejada)
Esquema de tratamentoCada 21 dias x 6
Regime 1intravenoso
Regime 2Intraperitoneal
D1: IV Paclitaxel (135mg/m2/24h)D2: IV cisplatina (75mg/m2)
D1: IV Paclitaxel (135mg/m2/24h)D2: IP cisplatina (100mg/m2)D8: IP Paclitaxel (60mg/m2)
D1IV
D2IV
D1IV
D2IP
D8IP
GOG #172:Toxicidade não hematológica
Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43
IV IP
GI G3/4 24% 46%
Renal G3/4 1% 6%
Fadiga G3/4 5% 17%
Dor G3/4 1% 11%
Metabólico G3/4 7% 24%
Neuro G3/4 9% 19%
GOG #172:Toxicidade HematológicaArmstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43
IV IP
Leucopenia G4 14% 31%
Infecção G3/4 5% 16%
Plaquetas G3/4 4% 12 %
Courses of Protocol Therapy by Regimen
# courses
Treatment Assignment
intravenoso Intraperitoneal
AssignedTreatment
(AT)
AT orcarboplatina
*
Assigned Treatment
(AT)
AT or Crossover
to IV cisplatina
AT or Crossover toIV cisplatina
or carboplatina*
0 2 (1%) 0 (0%) 16 (8%) 5 (2%) 4 (2%)
1 8 (4%) 7 (3%) 38 (19%) 21 (10%) 10 (5%)
2 9 (4%) 4 (2%) 30 (15%) 20 (10%) 6 (3%)
3 11 (5%) 6 (3%) 14 (7%) 9 (4%) 4 (2%)
4 2 (1%) 0 (0%) 10 (5%) 5 (2%) 4 (2%)
5 4 (2%) 4 (2%) 11 (5%) 12 (6%) 7 (3%)
6 174 (83%)
189 (90%)
86 (42%)
133 (65%)
170 (83%)
* carboplatina substititui cisplatina
Second Look IV IP
Negativo 35 (41%) 46 (57%)
Positivo 37 (44%) 23 (28%)
Contra indicado 13 (15%) 12 (15%)
Total 85 (100%) 81 (100%)
GOG #172:Second Look Results
GOG #172: sobrevida
Regime 1
intravenoso
Regime 2
Intraperitoneal
Livre de progressão
18.3 m 23.8 m
Sobrevida global 49.7 m 65.9 m
Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43
SOBREVIDA LIVRE DE RECIDIVA GOG#172
Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43
SOBREVIDA GLOBAL GOG#172
Risco Relativo:IP vs. IV Therapy, GOG #172
Relative Risk 95% CI p-value
PFS 0.79 0.63-0.99 0.027
OS 0.71 0.54-0.94 0.0076
Modulando a Toxicidade daTerapia IP
• Novas intervenções para redução de toxicidade– Tipo do cateter utilizado– Timing da instalação do cateter– Timing da quimioterapia
• Relativo à cirurgia • Relativo à instalação do cateter
– Agentes usados• O sucesso no uso da terapia IP requer:
– Treinamento– Habilidade – Experiência– Dedicação
Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian
cancer
K Jaaback and N Johnson
The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 2
Copyright © 2006 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
2 heterogeneity (3 d.f.)= 1.0, p=0.80PFS hazard ratios are not available from the published report on SWOG-8501 and the Taiwan study.PFS hazard ratio is not reported for the Italian study but it is calculated from the available data reported.
0.79
2 heterogeneity (5 d.f.)= 3.1, p=0.68Hazard ratio is not reported for the GONO study but it is calculated from the available data reported.Hazard ratio is not reported for the Greek study.
0.79
Consenso: 2005
• A toxicidade, a inconveniência e o custo da terapia IP são justificados pelo ganho de sobrevida obtido
• Novas terapias dirigidas podem melhorar ainda mais a eficácia em pacientes que tenham uma boa resposta ao tratamento quimioterápico
• Enquanto se trabalha para melhorar a performance do tratamento IP, esse continua sendo o meio mais eficaz de tratamento do câncer de ovário após citorredução ótima
NCI Clinical Announcement
• Considerado quando um estudo ou estudos identificam uma intervenção que melhore substancialmente a sobrevida ou reduza a morbidade e quando essa intervenção está disponível para o público em geral.
• Não é uma diretiva, é um documento educacional
NCI Clinical Announcements anteriores:
• Quimioterapia adjuvante para câncer de mama axila negativa, 1988
• Levamisole e 5FU para câncer de cólon Dukes C, 1989
• Terapia adjuvante para câncer de reto, 1991• Update do tamoxifeno como tratamento
adjuvante em câncer de mama, 1995• Radioquimioterapia em câncer do colo uterino,
1999
Questões abertas
• Como melhorar a eficácia e reduzir toxicidade
• Como integrar QT IP com novos agentes• Como melhorar os catéteres• Papel da QT IP em
– EC IV submetida a ressecção ótima, – neoadjuvante, – consolidação, – recidiva,– hipertermia