Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente...
Transcript of Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente...
![Page 1: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/1.jpg)
Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
Dra. Anna Gaya
Servicio de Hematología
Hospital Clínic
Barcelona
I Curso de Eritropatologíade la Societat Catalana d’Hematologia i Hemoteràpia
Barcelona, 14 de noviembre de 2013
![Page 2: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/2.jpg)
Epidemiología
• Incidencia: 15,9/millón de habitantes1
• Edad mediana: 35 a.
• ♂=♀
• Mortalidad: 24% a los 10 a.2
• Supervivencia mediana: 22 a. 2
• Recuperación espontánea
2. de Latour R P et al. Blood, 2008;112:3099-31061. Hill A et al. Blood, 2006;108:290a
![Page 3: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/3.jpg)
Etiología
Alteración clonal adquirida causada por la
mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol
Glycan Class A) (Xp22.1)
Membrana cel·lular
GPI
Proteïna lligada a GPI
Déficit de GPI ( glycosylphosphotidylinositol)
![Page 4: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/4.jpg)
CD59, CD90, CD109
CD55CD58*CD59 CD48CDw52PrPcCD16*
CD24 CD55CD58* CD59 CD48 PrPC CD73 CDw108
CD55CD58*CD59CD109PrPCGP500Gova/b
CD55CD58*CD59PrPCAChEJMH AgDombroch HG Ag
CD55 CD58*CD59 CD14CD16 CD24CD48 CD66bCD66c CD87CD109 CD157LAPNB1 PrPCp50-80 GPI-80ADP-RT NA1/NA2
CD14 CD55 CD58*CD59 CD48 CDw52CD87 CD109 CD157Group 8 PrPC GPI-80CD16*
CD55 CD58*CD59 CD48CDw52 CD87 CDw108 PrPcADP-RT CD73CD90 CD109CD16*
Célula progenitora hematopoyética
Plaqueta
Hematíe
PMN
Célula B
Monocito
Célula T
Célula NK
Rotoli et al. Princ Mol Med, 2006
Proteínas deficientes en las células HPN
![Page 5: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/5.jpg)
Fisiopatología: teoría de la “ventaja relativa”
• La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no suficiente para explicar la HPN1,2
Ataque inmune
• Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI
• Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta inmune3,4
Célula madre GPI-deficiente (PNH)Célula madre normal
Antígeno ligado a
GPIAtaque inmune vía
antígeno ligado a GPI(aplasia medular)
3. Luzzatto L. et al. Cell, 19974. Young & Maciejewski. J Clin Invest, 2000
1. Rosti et al. J Clin Invest. 19972. Ware et al. Blood. 1998
![Page 6: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/6.jpg)
Fisiopatología: teoría de la movilidad
Ratajczak J. et al. Leukemia, 2012
![Page 7: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/7.jpg)
7
Adaptada de: 1. Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol, 2002.2. Brodsky R. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Hematology. R Hoffman, 2005.
CD55CD59 GPI
Etiopatogenia
• CD55: regula la actividad de C3 y C5 convertasas controlando la primera parte de la cascada del complemento
• CD59: regula la formación del complejo terminal del complemento, inhibiendo la incorporación de C9 a C5b-8a
Déficit de proteínas de membrana
![Page 8: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/8.jpg)
Cascada del complemento
Rother RP et al. Nature Biotechnology, 2007; 25:1256-1264
![Page 9: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/9.jpg)
Rother et al, JAMA, 2005
Hemólisis intravascular
↓ Óxido nítrico
Distonías musculatura lisa
Trombosis
Disfunción endotelial
![Page 10: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/10.jpg)
Hill A et al. Br J Haematol, 2010
100
10
1
1000 10000LDH (UI/L)
p < 0,001
Hb
libre
en
plas
ma
(µm
ol/L
)
100
10
1
1 100Consumo de ON (µmol/L)
p < 0,0001
10
Cuantificación de la hemólisis intravascular
![Page 11: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/11.jpg)
Hemólisis crónica: epicentro de los síntomas
ANEMIA
Astenia, disnea, angor
Transfusiones
Hemoglobinuria
TROMBOSISVenosa Arterial
TVP Ictus/AITCerebralCardiaca
Hepática/portalMesentérica
DISTONÍA MUSCULATURA LISA
Dolor abdominal
Disfagia
Disfunción eréctil
CALIDAD DE VIDAFatiga
Capacidad funcional reducidaDolor abdominal
DisfagiaDisneaDAÑO MULTIORGÁNICO
Insuficiencia renal
Hipertensión pulmonar
Disfunción cardiaca
![Page 12: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/12.jpg)
Anemia
Hemólisis crónica Eritropoyesis ineficiente
Ausencia de otras citopenias
↑ reticulocitos
↑ LDH
Haptoglobina ↓/indetectable
Déficit de hierro
Hemoglobinuria
↓ plaquetas y/o neutrófilos
↓ reticulocitos
LDH normal
Haptoglobina normal
↑ Eritropoyetina
• Elevados requerimientos transfusionales hemosiderosis secundaria
![Page 13: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/13.jpg)
• El 93% de los pacientes presenta citopenias concomitantes
Anemia y trombocitopenia
Anemia y neutropenia
Otras combinacionesSin citopenias
33%
32%
17%
7%
4% 7%
Anèmia
PancytopeniaPancitopenia
Anemia
Anemia
Socie et al. Lancet, 1996
![Page 14: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/14.jpg)
Trombosis
• Principal causa de mortalidad (40-60%)
• 30-40% de los pacientes presentan un episodio clínicamenteevidente
• Localización:
– TVP es la manifestación más frecuente
– Inusual (mesentérica, Budd-Chiari, SNC, pulmonar, cutánea)
– Arteriales (15%)
![Page 15: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/15.jpg)
Trombosis
Lee JW et al. Int J Haematol, 2013
• La incidencia de trombosis no depende del tamaño del clon HPN
![Page 16: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/16.jpg)
Trombosis
• Asociación entre aumento de la hemólisis y evento trombótico
Lee JW et al. Int J Haematol, 2013
N total= 301 (TE= 54; No TE= 247)
![Page 17: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/17.jpg)
Daño multiorgánico: nefropatía crónica
• 64% pacientes con disfunción renal crónica (21% moderada-severa)
• Segunda causa de muerte (8-18%)
• Hemólisis:
– Acúmulo de hemosiderina (túbuloproximal)
– Cilindros tubulares de proteínaheme
– Inflamación túbulointersticial porgrupo heme
– Vasoconstricción de la arteriolaaferente disminución del filtradoglomerular
Ballarín J. et al. Nephrol Dial Transplant 2011
![Page 18: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/18.jpg)
Daño multiorgánico: hipertensión pulmonar
• Secundaria a vasoconstricción o a tromboembolismospulmonares
• Complicación frecuente pero infradiagnosticada
– NT-proBNP ≥ 160 pg/ml en 47% (34/73) de los pacientes
– 43% de los pacientes (12/28) con HPN hemolítica tenía HTP leve-moderada y el 7% (2/28) tenía HTP grave, determinada mediante ecocardiografía Doppler
• Disfunción cardiaca secundaria a la hipertensión pulmonar
1.Hill A et al. Blood. 20082.Hill et al. Br J Haematol. 2006
![Page 19: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/19.jpg)
Disminución de la Calidad de Vida
• Disnea
• Astenia
• Fatiga
• Dolor abdominal
• Disfagia
• Disfunción eréctil
Capacidad funcional reducida
• La gravedad de la fatiga puede ser independiente delgrado de anemia y requerimiento transfusional
![Page 20: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/20.jpg)
• Mediana de retraso del diagnóstico: 3 años
Manifestaciones Clínicas
Socie G. et al. Lancet, 1996
![Page 21: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/21.jpg)
Indicaciones de estudio de HPN
• Hemoglobinuria
• Anemia hemolítica Coombs negativa
• Trombosis venosa de localización inusual (sdme. Budd-Chiari, mesentérica, eje portal, cerebrales), con hemólisis
• Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no aclarada con evidencia de hemólisis
• Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente)
• Síndrome mielodisplásico hipoplásico
• Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto
![Page 22: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/22.jpg)
22
• La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias• Los pacientes con HPN tienen un riesgo más elevado de tromboembolismo que
los pacientes con trombofilias hereditarias
0
10
20
30
40
50
60
70
HPN1 Déficit AT2 Déficit PS2 Déficit PC2 Mutación PT2 Factor V2
% Población general*
Rie
sgo
Rel
ativ
o
0.00153 0.021 0.031 0.201 2.01 4.81
62
8 8 82 4
1. De Stefano V, et al. Semin Thromb Hemost, 20062. De Stefano V, et al. Haematologica, 2002 3. Hill A, et al. Blood, 2006
Trombosis: incidencia y riesgo relativo
HPN vs. Trombofilias Hereditarias
*Basado en población americana
![Page 23: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/23.jpg)
10 10 10 10 100 1 2 3 4
CD66b ->
CD
24 ->
1010
1010
100
12
34
Neutrófilos
NormalDéficit parcialDéficit total
Citometría de flujo
• Método diagnóstico de elección
• Diagnóstico, clasificación y monitorización
• Sangre periférica
• Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14)
y hematíes (CD59)
![Page 24: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/24.jpg)
Diagnóstico
Demostración del defecto de expresión en al
menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de,
al menos, dos marcadores (dos proteínas
asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI
y FLAER) distintas
![Page 25: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/25.jpg)
Clasificación
CATEGORIA HEMÓLISIS CLON HPN MÉDULA ÓSEA
Clásica +++ Población grande de células GPI negativas
Hiperplasia eritroide con morfología normal
HPN en el contexto de otra patología hematológica
+/++ Población de medida variable
Diagnóstica de otra patología hematológica
Subclínica -
Población pequeña, normalmente <0,1% de células GPI negativas
Diagnóstica de otra patología hematológica
Parker et al, Blood, 2005
![Page 26: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/26.jpg)
Exploraciones complementarias I
• Análisis laboratorio– Hemólisis intravascular: LDH, bilirrubina libre,
haptoglobina, hemoglobinuria y hemosiderinuria– Test de Coombs– Función renal (creatinina, filtrado glomerular)– Ferritina, receptor soluble de la transferrina, vitamina B12,
ácido fólico y eritropoyetina sérica
• Aspirado de médula ósea– Estudio morfológico– Citogenética
• Biopsia de médula ósea
![Page 27: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/27.jpg)
Exploraciones complementarias II
Síndrome de Budd-Chiari Trombosis seno sagital superior
• Estudio de enfermedad tromboembólica• Abdominal ecografía doppler abdominal• Cerebral TC o RMN cerebral (optativo)
![Page 28: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/28.jpg)
Exploraciones complementarias III
• Estudio hipertensión pulmonar
– Síntomas clínicos
• Inicial: disnea, letargo, fatiga
• Progresión: dolor torácico (angina), síncope, edemas
periféricos, congestión hepática (hepatomegalia, ascitis,
anorexia, dolor abdominal)
– ECG
– Ecocardiograma doppler
• Sugestiva Angio-TC torácico o gammagrafía V/Q
Remitir a neumología
![Page 29: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/29.jpg)
Exploraciones complementarias IV
• Exploraciones optativas–Determinación de proBNP (>160 pg/ml)
–TC o RMN cerebral
–Tipaje HLA
–Estudio de trombofilia
• Seguimiento–Monitorización trimestral (analítica y visita)
–Citometría de flujo: a los 6 meses y anualmente
–Pruebas de imagen: cada 1 ó 2 años
![Page 30: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/30.jpg)
Evolución del tratamiento de la HPN
Medidas de soporte
Trasplantemédula ósea
Inmunosupresión
Anticuerposanticomplemento
1980 1990 2003
Socie G. et al. Lancet, 1996
![Page 31: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/31.jpg)
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Soporte• Anemia y fatiga• Crisis hemolíticas
• Complicaciones• Episodios trombóticos• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
![Page 32: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/32.jpg)
• No evita la progresión de la enfermedad ni disminuye el
riesgo de padecer complicaciones asociadas
• No influye en la mortalidad
• El único tratamiento potencialmente curativo de la HPN
es el TPH
Tratamiento de soporte
![Page 33: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/33.jpg)
Tratamiento de soporte: Anemia
• Transfusiones• Mejoran la anemia sintomática de forma rápida y eficaz
• Bajo riesgo de sobrecarga férrica
• Eritropoyetina recombinante• Si secreción inadecuada
• Esteroides anabolizantes (Andrógenos y Danazol):• Respuesta rápida
• Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización
• Uso controvertido
• Ácido fólico, vitamina B12 y sulfato ferroso
![Page 34: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/34.jpg)
Tratamiento de soporte: Hemólisis
• Corticoesteroides
• Uso restringido a las crisis hemolíticas
• Respuesta rápida a dosis altas (0,25-1 mg/Kg/día)
• Efectos secundarios a largo plazo
• Mecanismo de acción desconocido; Uso controvertido
• Hiperhidratación y control de la función renal
![Page 35: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/35.jpg)
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Soporte• Anemia y fatiga• Crisis hemolíticas
• Complicaciones• Episodios trombóticos• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
![Page 36: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/36.jpg)
Manejo de la Trombosis
• Enfermedad tromboembólica agudaIntervención según la localización y heparina
• Profilaxis primariaSi clon PMN GPI-AP deficientes >50%. Acenocumarol o HBPMRiesgo de hemorragia
• Profilaxis secundariaEn todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPMRiesgo de recurrenciasRiesgo de hemorragia
![Page 37: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/37.jpg)
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Soporte• Anemia y fatiga• Crisis hemolíticas
• Complicaciones• Episodios trombóticos• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
![Page 38: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/38.jpg)
Tratamiento de la Insuficiencia Medular
• Inmunosupresión: protocolo aplasia medular grave (AMG)
(ATG + ciclosporina A + metilprednisolona)
1.Sugimori C et al. Blood, 20062.Sugimori C et al. Exp Hematol, 2007
82%
36%46%
3%0%
20%
40%
60%
80%
100%
Respuesta global Respuesta completa
PNH+PNH-
P = 0,001
P = 0,03
Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN
![Page 39: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/39.jpg)
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Soporte• Anemia y fatiga• Crisis hemolíticas
• Complicaciones• Episodios trombóticos• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
![Page 40: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/40.jpg)
Alotrasplante de progenitores hematopoyéticos
• Indicaciones:• Aplasia medular grave• Complicaciones graves de la HPN:
– Tromboembolismos graves y/o recurrentes– Anemia transfusión dependiente
• Evolución clonal (SMD, LAM)
• Acondicionamiento mieloablativo:
CFM/ATG/Bu o ICT
• No complicaciones específicas
Peffault de Latour et al. Haematologica, 2012
![Page 41: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/41.jpg)
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Soporte• Anemia y fatiga• Crisis hemolíticas
• Complicaciones• Episodios trombóticos• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
![Page 42: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/42.jpg)
Eculizumab (Soliris TM)
Eculizumab
![Page 43: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/43.jpg)
• > 18 años
• > 10% clon de granulocitos HPN
• > 30 x 109/L plaquetas
• LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad
• Anemia (Hb < 90 g/L) sintomática > 6 meses debida a hemólisis
o
• Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación debida a HPN hemolítica
Indicaciones de eculizumab (CatSalut)
![Page 44: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/44.jpg)
Eculizumab
Pre Tratamiento
Fase de inducción Fase de mantenimiento
≥ 2 semanas antes de la inducción
semana 1 2 3 4 5 …. 7 ….9
(y c/14 días)
Vacunación Neisseria
meningitidis
Eculizumab dosis, mg
600 600 600 600 900 …. 900 …. 900
• Vacunación meningococo
• Posología
![Page 45: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/45.jpg)
• Procedimiento
– Administración endovenosa (bomba de infusión o goteo)
– Tiempo de infusión: 25 a 45 minutos (máximo 2 horas)
– Dilución 5 mg/mL preparada por farmacia
– Estabilidad: 24 horas a 2-8ºC
– Monitorización del paciente durante 1 hora después de la infusión
Administración del tratamiento
![Page 46: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/46.jpg)
Reducción de la hemólisis
0
500
1000
1500
2000
2500
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semanas
LDH
(U/L
)
*
*** ** * * * * * * * * * * *
P < 0,001
Brodsky RA et al., Blood, 2008
Estudio SHEPHERD
![Page 47: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/47.jpg)
Disminución de la anemia
889092949698
100102104106
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semanas
Hem
oglo
bina
(g/L
)
P<0.001
Brodsky RA et al., Blood, 2008
Estudio SHEPHERD
![Page 48: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/48.jpg)
Reducción de las Transfusiones
• 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional
8
2
8
17
33.5
0 0 0
4
7.5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Global < 4 4 - 14 15 - 25 > 25
Med
iana
de
UCH
tra
nsfu
dida
sPre-eculizumab (12 m)
Eculizumab (12 m)P < 0,001
Global <4 4-14 5-25 >25UCH
Estratificación según requerimientos transfusionales pre-eculizumab (12 m)
Brodsky RA et al., Blood, 2008
Estudio SHEPHERD
![Page 49: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/49.jpg)
Trombosis: 12 meses pre-eculizumab
Estudio SHEPHERD
• 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Pre-Tratamiento Tratamiento conEculizumab
Índi
ce d
e ev
ento
s tr
ombó
ticos
(100
pac
ient
es-a
ño)
P = 0,002
(n=195)(n=195)
33 eventos
3 eventos
Pre-Tratamiento Tratamiento con eculizumab
Brodsky RA et al., Blood, 2008
![Page 50: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/50.jpg)
Trombosis: Pacientes anticoagulados
02468
1012141618
Pre-Eculizumab Eculizumab
Epis
odio
s tr
ombó
ticos
(/100
pac
ient
es-a
ño)
54 eventos
1 evento
P < 0,001
• Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos
• Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103)
Brodsky RA et al., Blood, 2008
![Page 51: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/51.jpg)
Hillmen P et al., Am. J. Hematol, 2010
60,2
30,1
71,4
34,3
67,1
22,9
5,4 2,75,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Por
cent
age
de p
acie
ntes
(%)
P < 0,001 P = 0,05 P < 0,001
Total(n = 166)
Estadio 1-2(n = 73)
Estadio 3-5(n = 35)
Sin cambio Mejoría Empeoramiento
Mejoría función renal
![Page 52: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/52.jpg)
Hill A et al. Br J Haematol, 2010
P < 0,001Reducción del 50%
Aumento del 14%
Basal BasalSemana 26 Semana 26
52,5
39,4
26,3
43,8
0
10
20
30
40
50
60
Placebo SOLIRIS®
Grupo de tratamiento - TRIUMPH (n = 73)
Porc
enta
je d
e pa
cien
tes
con
indi
cios
de
hipe
rten
sión
pul
mon
ar
Reducción de la hipertensión pulmonar
• Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml2
![Page 53: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/53.jpg)
• Situación de riesgo en paciente HPN– Abortos 11-75%– Prematuridad 39-80%– Complicaciones (tromboembolismos, infecciones):
• Preparto 16-80%
• Postparto 30-50%
– Mortalidad materna 0-7%• Profilaxis primaria con anticoagulación:
– HBPM, warfarina, acenocumarol– Contraindicado si plaquetas< 50000/mm3– Mantener hasta 6 semanas después del parto
• ¿Indicación de eculizumab?
Situaciones especiales: embarazo
![Page 54: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/54.jpg)
Kelly RJ. et al. Blood, 2011
Influencia en la supervivencia global
![Page 55: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/55.jpg)
• Enfermedad grave, muy infrecuente y presentación heterogénea
• Es una enfermedad sistémica causada por la hemólisis crónica mediada por el complemento
• La trombosis es la principal causa de muerte y puede ocurrir a pesar de la profilaxis anticoagulante
• La citometría de flujo realizada en la sangre periférica es la prueba diagnóstica de referencia
• Eculizumab reduce rápidamente la hemólisis, con mejoría de los síntomas y reducción significativa del riesgo de trombosis
• El tratamiento a largo plazo con eculizumab iguala la supervivencia de los pacientes con HPN a la de la población general
Resumen
![Page 56: Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · 2013-11-16 · • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022011900/5f023e777e708231d4034b3f/html5/thumbnails/56.jpg)
• Estudio global no intervencionista, observacional, para obtener datos sobre la seguridad, efectividad y calidad de vida en condiciones reales
– Abierto a todos los médicos que traten a pacientes con HPN, independientemente del tratamiento
• Objetivos:
– Crear una base de datos para mejorar la comprensión de la enfermedad y la evolución de los pacientes
– Promover la medicina basada en la evidencia
• Más de 2000 pacientes incluidos con la participación de 24 países
Información sobre la inscripción: www.pnhsource.com
Registro HPN