Séifiitéd ti tSpécificité du patient neutropénique en ... · Cfi – – Itraconazole ... i.v....

S é ifi ité d ti tS é ifi ité d ti tSpécificité du patient Spécificité du patient neutropéniqueneutropéniqueneutropénique neutropénique

en réanimation :en réanimation :

Quelques règles pratiquesQuelques règles pratiquesQuelques règles pratiquesQuelques règles pratiques

D. Gruson-VescovaliBordeaux

DESC Sept 08

SynopsisSynopsisy py p

• Spécificité infectieuse– Neutropénie fébrile – isolement en réanimation– Ecologie microbienne– Antibiothérapie urgente : choix empirique– Nouveauté « antifongique » : ECIL 2007 ; IDSA 2007

Dé t i ti di ti– Décontamination digestive– Infections virales

S é ifi ité di ti d’ IRA féb il• Spécificité diagnostique d’une IRA fébrile• Spécificité symptomatique respiratoire

– VNI +++• Spécificité immunologique

– GVH




S é ifi ité di ti d’ IRA• Spécificité diagnostique d’une IRA• Spécificité symptomatique respiratoire


– GVH

Définition : Fièvre du patient neutropéniqueDéfinition : Fièvre du patient neutropénique

• 38°C pendant plus d ’une h ou > 38.3°C (<36°C)

Chez un patient ayant:

• Polynucléaires neutrophiles < 500 /mm3y pou

• neutropénie attendue dans les 48hneutropénie attendue dans les 48h

Attention à la neutropénie fonctionnelle (LA hyperleucocytaire)Attention à la neutropénie fonctionnelle (LA hyperleucocytaire)

Origine de la fièvreg

• Fièvre non documentée (60 %)

• Fièvre documentée cliniquement (10 %)é d’ f li i– présence d’un foyer clinique

– pronostic péjoratif si foyer « majeur »

• Fièvre documentée microbiologiquement (30%)

Neutropénie fébrile en réanimationp

• Fièvre documentée cliniquement :• Fièvre documentée cliniquement : 10 %– présence d’un foyer clinique

• Fièvre documentée i bi l i (30%)microbiologiquement (30%)

Message 1Message 1Message 1Message 1

L l t d ti t t é i t• La plupart des patients neutropéniques sont admis en réa pour des infections sévères cliniquement documentéescliniquement documentées

• IRA fébrile +++

• L’examen clinique « corps entier » est INDISPENSABLE (peau, orifices, KT +++)

• Hémocs : – KT vs périphérie– fongique

neutropénie : Isolement en réanimationp

• Plusieurs procédures différentes selon les services d’Hématologie

• Bénéfice incertain / Lavage des mains +++

• Analyse sur 4 ans : colonisation et infection 2 ans chambre boxée porte fermée isolement protecteur– 2 ans chambre boxée, porte fermée, isolement protecteur

– 1 an : lit dans une chambre de 4 lits sans box, « isolement protecteur » campagne SHAprotecteur », campagne SHA

– 1 an : chambre boxée à flux positif, SAS d’entrée, porte fermée, isolement protecteurfermée, isolement protecteur

– Aucune différence du taux de colonisation/infection






– GVH

L’exemple de l’allogreffep g

Bactérienne InterstitielleRisque

P hi

HSV CMV Adénovirus VZV

Bactérienne Interstitielle

R. Viral

Pneumopathie

Candida AspergillusR. Fongique

Gram +Gram -

G. EncapsulésR. Bactérien

Neutropénie GVH a GVH c

10050 12MoisInj. CS

10050 12jours






– GVH

Antibiothérapie urgenteAntibiothérapie urgente

• Dans l’heure :

Couverture large– Couverture large– Concentration bactéricide au site infectieux– Infection sévère : association synergique ?– Prévenir la résistance bactérienne émergentePrévenir la résistance bactérienne émergente

Hughes CID 2002

Alternatives en cas d’allergieg

Allergies aux Pénicillines• Aztréonam + Vancomycine + Aminosides ± Métronidazole

Allergie toutes Béta-lactamines• Ciprofloxacine + Aminosides + Vancomycine ± Métronidazole

Doripenem (doribax®)

• Réa-Neto A et al Curr Med Res Opin 2008Réa Neto A. et al., Curr Med Res Opin 2008– doripenem (500 mg/8h en 1h) vs tazobactam 4g/6h en 1h– 448 patients : pneumonies nosocomiales : pas de448 patients : pneumonies nosocomiales : pas de

ventilation ou ventilation < 5j ; guérison clinique– Doripenem non inférieur à tazo ; BGN : doripenem > tazo

• Chastre J et al. CCM 2008– doripenem (500 mg/8h en 4h) vs IMP (500mg/6h) en

30 i30min– 551 patients : PAVM ; guérison clinique

Doripenem non inf à IMP : 68 vs 84%– Doripenem non inf à IMP : 68 vs 84%– Pyo : 80% vs 43% ; Pyo-R : 18% vs 64%

AminosidesAminosides

•• Non systématiqueNon systématique ; si fièvre persistante malgréNon systématiqueNon systématique ; si fièvre persistante malgré monothérapie d’une β-lactamine : pas d’ajout d’AG

• Indiqué si BMR suspecté• Indiqué si BMR suspecté

• Indiqué si au moins sepsis sévère• Si Pseudomonas isolé : pas d’ajout secondaire d’AG

• Monodose ; Amk : 30mg/kg ; Genta 7 mg/Kg• Monodose ; Amk : 30mg/kg ; Genta 7 mg/Kg• Dosage sérique

é 9 ??• Durée : 5 – 9 j ??

DéDé –– escalade +++++escalade +++++Dé Dé –– escalade +++++escalade +++++






– GVH

Avant de traiter : le saviez vous ?Avant de traiter : le saviez vous ?

• TDM + précoce que l’antigénémie…Weisser et al CID 2005 : « O l 7 (10%) f 70 ti t ith iCID 2005 : « Only 7 (10%) of 70 patients with minor pulmonary signs had positive GM test results before detection of the greatest pathologic change by CT »detection of the greatest pathologic change by CT »

• Evolution des GM sous traitements• Evolution des GM sous traitements

• 1-3 β-D-Glucan : dosage sérique

ConsensusConsensus--recommandationsrecommandations• 2000

– IDSA: aspergilloses et candidosesIDSA: aspergilloses et candidoses• 2001

– Société Allemande d’hémato/cancéro: mycoses invasives• 2003

– Société Espagnole de infectio/microbio: aspergilloses• 2004

– Consensus Français: aspergilloses et candidosesIDSA candidoses– IDSA: candidoses

• 2005– 1er ECIL: mycoses invasives en hématologie

2007• 2007– 2ème ECIL: mycoses invasives en hématologie

• 2008– IDSA: aspergillose p g– IDSA: candidoses

Véritable enjeu économique…

• PolyènesPolyènes– Amphotéricine B déoxycholate : 10€– Amphotéricine B lipidiques : 500 à 750 €Amphotéricine B lipidiques : 500 à 750 €

• Echinocandines– Caspofungine : 480 €Caspofungine : 480 €– Micafungine– Anidulafungineg

• Azolés– Fluconazole : 50 €– Itraconazole : 25 €– Voriconazole : 350 €– Posaconazole : 130 €

Analyses difficiles des étudesAnalyses difficiles des études…

• Définition variable des critères liés à l’hôte– LAM, allogreffe, GVH, aplasie longue

• Critères diagnostiques et d’inclusion variablesCritères diagnostiques et d inclusion variables • Objectif variable

C itè it• Critères composites• Pré emptif : ???• Consensus : recommandations parfois

différentes

ECIL 2007 : Questionnaire : 38 services hémato : 1ère ligne de ttt : Aspergillose ? :1ère ligne de ttt : Aspergillose ? :

Circonstances d’utilisation d’une association :

Candidémie + : avant identification d’espèce : p

Candidémie sp en réanimation : 2007p

C albicans37%

18%

C. albicansC. glabrataC. tropicalis

37%

C. parapsilosis

37%

« Candidémie » en Hématologie 2007« Candidémie » en Hématologie 2007

C. albicansC kefyr43% C. kefyrC. kruseiC. glabrata

43%

C. lusitaniaeTrichosporon

Recommandations récentesRecommandations récentes

Q lité d l ECIL IDSA• Qualité de la preuve: ECIL = IDSA– 1: >= 1 RCT de bonne qualité– 2: >= 1 essai de bonne qualité non R, de cohorte ou cas témoin ou2: 1 essai de bonne qualité non R, de cohorte ou cas témoin ou

séries temporelles multiples, ou amélioration « dramatique » en l’absence de contrôle.

– 3: opinion d’experts basées sur expérience clinique, séries descriptivesp p p q p

• Force de la recommandation– IDSA: Gradé de A à C:

• bonne, moyenne ou mauvaise– ECIL: Gradé de A à E:

• A: preuves d’efficacité, et bénéfice clinique important: Fortement recommandéB d’ ffi ité t bé éfi li i d t Gé é l t• B: preuves d’efficacité, et bénéfice clinique modeste: Généralement recommandé

• C: pas assez de données d’efficacité; ou mauvais rapport bénéfice/risque ou alternatives: Optionnel

• D: preuves modérées d’inefficacité ou d’effet paradoxal: non recommandé• E: preuves fortes d’inefficacité ou d’effet paradoxal: Jamais recommandé

Traitement empiriqueTraitement empiriquep qp q

ECIL 2007 IDSA 2008• ECIL 2007– Indication du traitement

empirique: B2

• IDSA 2008– Recommandé chez

patients à risque: t é i l é t• Généralement

recommandé, preuves modestes

Molécules

neutropénie prolongée et fièvre persistante sous ATB A1

A h té i i D L– Molécules• Ambisome: A1• Caspofungine: A1

Ab l B1

• Amphotéricine D ou L• Itraconazole• CaspofungineN dé i• Abelcet: B1

• Amphocil: B1• Voriconazole: B1

– Non recommandé si neutropénie attendue < 10j (sauf documentation mais ce n’est plus de• Itraconazole: B1

• Ampho B B1• Fluconazole: C1

mais ce n est plus de l’empirique) B3

Aspergillose : traitement curatifAspergillose : traitement curatifp gp g

IDSA 2008ECIL 2007 • IDSA 2008– Voriconazole AI

• Sévère IV A3

• ECIL 2007– Voriconazole AI

• début po: CIII• Si po adapt pds: B3

– Ambisome AI• alternative

– Ambisome BI– ABLC B2

Caspofungine C3 • alternative– Non gradés

• ABLCC f i

– Caspofungine C3– Itraconazole C3

• débuter en ivABCD DI • Caspofungine

• Micafungine• Posaconazole

– ABCD DI– Amphotéricine BDI– Association D3

• Itraconazole– Pas de bi en routine B2– Pas d’AmB D AIPas d AmB D AI

Candidose : curatifCandidose : curatif

• Tous patients IDSA 2008• Tous patients IDSA 2008– Candines A1 (+ si sévère ou expo azolés): A3– Ambisome Non

A A B L N– Autre AmB-L Non– AmB-D A1– Fluconazole A1 (+ si peu sévère et pas d’expo): A3– Voriconazole Non

• ECIL/Hémato IDSA/Neutropéniques•

– Candines B2 A2– Ambisome B2 A2

A t A B L B2 A2– Autre AmB-L B2 A2– Fluconazole C3 B3 (Peu sévère et pas d’expo)– Voriconazole B3 B3

MessagesMessagesgg

• Empirique• Empirique– Recherche de stratégies d’épargne de traitements

• Aspergillose curatif– Voriconazole toujours première ligne– Ambisome validé– Associations (toujours) controversées– « Discuter » le G-CSF– TDM fréquents – Antigénémie : attention tazo augmentin SAntigénémie : attention tazo, augmentin, S.

epidermidis

MessagesMessagesgg

• Empirique• Empirique– Recherche de stratégies d’épargne de traitements

• Aspergillose curatif– Voriconazole toujours première ligne– Ambisome validé– Associations (toujours) controversées– « Discuter » le G-CSF, voire l’IFN,– TDM fréquents – Antigénémie : attention tazo augmentin SAntigénémie : attention tazo, augmentin, S.

epidermidis

MessagesMessagesMessagesMessages

• Candidémies : curatif

– Choix large avant identification (hors fluco)Choix large avant identification (hors fluco)– Candines en première intention (caspofungine)

Ch i idé è id tifi ti l è ( t i– Choix guidé après identification selon espèce (et si possible, antifongigramme)

– De escalade si C. albicans (rares)– Corticoides ? (candidose hépatosplénique)( p p q )






– GVH

DD

• Une DD non absorbable (typiquement coli) associée à un polyène, est usuellement administrée en Hématologie

• Sous surveillance stricte de l’émergence• Attitude rationnelle ??• Attitude rationnelle ??

• En réanimation : neutropénie fébrile : administration d’ATB intraveineux…stopper la DD






– GVH

CMV : patient allogrefféCMV : patient allogreffép gp g

•• Prophylaxie Prophylaxie : acyclovir ou valacyclovir (valtrex)

•• Patient alloBMTPatient alloBMT : 1/ sem : Antigénémie CMV, surtout si mismatch ou GVHsurtout si mismatch ou GVH

Traitement pré emptifTraitement pré emptif efficace : ganciclovir ou•• Traitement pré emptifTraitement pré emptif efficace : ganciclovir ou foscarnet ; pas d’association d’emblée, pas de cidofovir (vistide) d’embléecidofovir (vistide) d’emblée

Traitement curatif : patient allogreffép g

• Le choix de l’agent anti-CMV dépendra de chaque situation, du risque de progression de la q , q p gmaladie, du risque d’effets secondaires de la drogue.

Ch P ti t All BMT i i l i• –Chez Patient AlloBMT : i.v. ganciclovir ou foscarnet, sont les agents de première ligne (BII)

• –Chez d’autres patients, très immunodéprimés, notamment sous alemtuzumab (campath-1) : unenotamment sous alemtuzumab (campath 1) : une association avec valganciclovir (Rovalcyte) peut être considérée (BIII)

Traitement : pneumonie à CMVTraitement : pneumonie à CMVTraitement : pneumonie à CMVTraitement : pneumonie à CMV

• Traitement antiviral par gancyclovir est recommandé (AII)(AII).

• Foscarnet peut remplacer le gancyclovir (AIII)

• L’association à des Ig anti CMV peut être condidéréepeut être condidérée(CII)

• Cidofovir ou association de foscarnet + ganciclovirCidofovir ou association de foscarnet ganciclovir peut être utilisé en 2nd ligne (BII).

Traitement : autres maladies à CMVTraitement : autres maladies à CMVTraitement : autres maladies à CMVTraitement : autres maladies à CMV

• Pour les autres types de maladie à CMV ou dans yples autres cas de patients (non allogreffés) : soit ganciclovir soit foscarnet administré sans gassociation à Ig (BII).

• Cidofovir ou association de foscarnet + ganciclovir peut être utilisée en 2nd ligne (BII)peut être utilisée en 2nd ligne (BII).

VRSVRSVRSVRS

Antigène : échantillon ORL++• Antigène : échantillon ORL++

• Ribavirine en aérosol de 2h : 2 gr / 8h pdt 10j• Discuter les Ig : Synagis IV ou Respigam…g y g p g• Discuter les corticoides

HHV 6B HHV 6B

• Encéphalite +++ ; retard de prise de greffe• PCR + LCR ; IRM (Hippocampe) ; EEG( pp p )• PCR Quantitative sang total, sérum ou plasma• LBA + à HHV6 ??? (PCR non recommandée• LBA + à HHV6 ??? (PCR non recommandée

car trop sensible)

• Foscarnet (60 mg/Kg x 3) ou Ganciclovir• Cidofovir en 2ième ligne


• Spécificité infectieusep– Neutropénie fébrile – isolement en réanimation– Ecologie microbienneg– Antibiothérapie urgente : choix empirique– Nouveauté « antifongique » : ECIL 2007 ; IDSA 2008ou eauté a t o g que C 00 ; S 008– Décontamination digestive

• Spécificité diagnostique d’une IRA fébrile• Spécificité diagnostique d une IRA fébrile • Spécificité symptomatique respiratoire

VNI– VNI +++• Spécificité immunologique

– GVH

IRA fébrile

• RP – TDM coupes fines +++• Echo cœur – plèvre• Hémocultures• Crachats (induits) : bactério, mycobactéries, légionelle,

l i ( ill ti ) PCR timycologie (aspergillus, pneumocystis), PCR pneumocystis, virologie

• Examen sérique : (sérologies) PCR pan Herpès CMV• Examen sérique : (sérologies), PCR pan Herpès, CMV• Aspiration nasopharyngée : virologie (PCR)

ECBU ti é i• ECBU , antigénuries• PCT



• Spécificité diagnostique d’une IRA fébrile• Spécificité diagnostique d une IRA fébrile• Spécificité symptomatique respiratoire


– GVH



• Spécificité diagnostique d’une IRA• Spécificité diagnostique d une IRA• Spécificité symptomatique respiratoire


–– GVHGVH

GVH

• Cible : Ag mineurs d’histocompatibilité• Fièvre, érythème, atteinte hépatique, diarrhée, SIRSy p q

• Effet GVL• Effet GVL

• Prophylaxie : CSA – MTX ; Cyclosporinémie +++

• Traitement : MP 2 mg/Kg/j voire +

MERCI !!MERCI !!

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