Rozpoznawanie i nowoczesne leczenie farmakologiczne · Thrombosis, 9th ed: American College of...
Transcript of Rozpoznawanie i nowoczesne leczenie farmakologiczne · Thrombosis, 9th ed: American College of...
Ostra zatorowość płucna
Rozpoznawanie i nowoczesne leczenie
farmakologiczne
Maciej Lesiak
I Klinika Kardiologii, Uniwyczny w Poznaniu
Tatiana Mularek-Kubzdela
I Klinika Kardiologii
Uniwersytet Medyczny Poznań
OSTRA ZATOROWOŚĆ
PŁUCNA
Obowiązują zalecenia ESC z 2008 r
• (Nowe będą w 2014 r.)
•
• Kard.Pol. 2009;67:11(supl.7)
Venous thromboembolic events and
VTE-related deaths in six EU countries
Estimated annual incidences in an epidemiological model
in France, Germany, Italy, Spain, Sweden and the UK:
2004
0
100 000
200 000
300 000
400 000
500 000
600 000
DVT PE VTE-related
death
Nu
mb
er
of
ev
en
ts
465,715
295,982370,012
Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756–764
More VTE-related deaths than diagnosed PE
VTE-related events
(morbidity and mortality)
VTE-related death
Śmiertelność Częstość występowania
ZP wysokiego ryzyka > 15% 5-10%
ZP niewysokiego ryzyka
90-95%
pośrednie ryzyko 3-15% do 50%
niskie ryzyko <1% około 40%
ŚMIERTELNOŚĆ W OSTREJ ZATOROWOŚCI PŁUCNEJ
11% po 2 tygodniach
17% po 3 miesiącach
Stein PD et al. Am J Cardiol.2004,93:1197-1199
Algorytm postępowania w
podejrzeniu zatorowości płucnej
1. Prawdopodobieństwo kliniczne
2. D-dimery
3. Tomografia komputerowa
JAMA. 2006;295:172-179
Skala Wellsa
• Obj. kliniczne ZŻG (co najmniej obrzęk i ból) + 3,0
• Inna niż ZP przyczyna mniej prawdopodobna + 3,0
• Przebyty epizod ŻChZZ + 1,5
• Tętno > 100/min + 1,5
• Niedawna operacja (4 tyg.)/unieruchomienie (>3d) + 1,5
• Krwioplucie + 1,0
• Nowotwór + 1,0
Prawdopodobieństwo kliniczne ZP:
ZP mało prawdopodobna ≤4 pkt ZP prawdopodobna > 4 pkt
Wells et al.. Thromb Haemost, 2000
BADANIA LABORATORYJNE
Praktyczne znaczenie mają:
• D-dimery ( w rozpoznawaniu)
• Troponiny ( w ocenie rokowania)
• proBNP, BNP ( w ocenie rokowania)
BADANIA DODATKOWE
EKG
• Ostre przeciążenie prawej komory:
zespół S1Q3T3 (b. rzadko)
RBBB
P pulmonale – wysoki P w II, III, aVF
• Nadkomorowe zaburzenia rytmu (ektopia, FA)
• Ujemne T w V1-V4 !!!
• Zmiany ST-T nad ścianą dolną II, III, aVF !!!
RTG KLATKI PIERSIOWEJ
Nie pozwala stwierdzić ani wykluczyć ZP
Powiększenie sylwetki serca 27%
Płyn w jamie opłucnej 23%
Uniesiona kopuła przepony 20%
Poszerzenie tętnicy płucnej 19%
Ognisko niedodmy 18%
Zagęszczenia miąższowe 17%25% - prawidłowe !!!
Bardzo podejrzane przy silnej duszności
ECHOCARDIOGRAFIA
Cechy przeciążenia PK
• RV>30mm lub RV/LK >1
• Paradoksalny ruch przegrody
międzykomorowej
• ACT<90ms lub Gr Tr >30mmHg
• Skrzeplina w prawym sercu
• Objaw 60/60
(ACT<60ms + Gr Tr ≤60mmHg
RV - 37mm
LV - 35mm
TAPSE - 18mm
Płyn w worku osierdziowym–
5mm
TAPSE-13mm
RV – 53mm LV- 25mm
Płyn w w. osierdziowym -20mm
TAPSE – 10mm
1
1
2
3
2
3
ECHOCARDIOGRAFIA
S’ RV - 10mm
IVC 23mm
Bez ruchomości oddechowej
TAPSE-13mm
STRATYFIKACJA RYZYKA
WSTRZĄS LUB HIPOTONIA
(SBP<90mmHg lub spadek o >40mmHg przez >15min)
niezwiązane z nową arytmią, hipowolemią lub sepsą
WYSOKIE RYZYKO
TAK
PODEJRZENIE ZATOROWOŚCI PŁUCNEJ
NIE
NIEWYSOKIE RYZYKO
JAMA .2006;295:172-179 Piaza, Goldhaber Circulation.2006;114:e28-e32
Ryzyko zgonu > 15%!
Odmienne strategie postępowania
Ryzyko zgonu < 15%!
Rokowanie w zatorowości płucnej
Zależność od nasilenia zaburzeń hemodynamicznych
Kenneth E. Wood, Major pulmonary embolism, Chest 2002
Śmiertelność w zatorowości płucnej wysokiego ryzyka
ALGORYTM POSTĘPOWANIA U CHOREGO Z WYSOKIM
RYZYKIEM
Echokardiografia (przeciążenie
prawej komory)
Tromboliza lub
embolektomia
Podejrzenie ZP wysokiego ryzyka (wstrząs lub hipotonia)
Czy można natychmiast wykonać TK
Tomografia komputerowa
Brak uzasadnienia dla
trombolizy lub embolektomii
– szukamy innej przyczyny
Dodatni Ujemny
TAKNIE
NIE Niestabilny, brak możliwości
dalszej diagnostyki
TAK
Brak uzasadnienia
dla trombolizy lub
embolektomii
-szukamy innej
przyczyny
Chory stabilny, możliwa TK
ALGORYTM POSTĘPOWANIA U CHOREGO
Z NIEWYSOKIM RYZYKIEM
D-dimery
Niskie lub umiarkowane
Bez leczenia Leczenie
Podejrzenie ZP niewysokiego ryzyka
(bez wstrząsu i hipotonii)
Ocena prawdopodobieństwa klinicznego
wysokie
< 500 μg/lTomografia komputerowa
Bez leczenia
Ujemny Dodatni
> 500 μg/l
Spiralna wielorzędowa TK
Czułość 90%-96% (co najmniej
taka sama jak naczyniowa angiografia)
Wartość przewidywania
wyniku ujemnego – 96%-99%
Winer-Muram HT et al. Radiology 2004
MRI
RV-40mm, 4-j.- 59mm
LV-37mm, 4-j.- 34mm
RAA-51cm2
RV grubość ścian: 5 – 9 mm, płyn
w worku osierdziowym - 7mm
MRI
RV
EF- 19% (47-74)EDV- 328ml
(88-227)
LV
EF- 47%
EDV- 90ml (77-195)
SV- 48ml (51-133)
CO- 3,9l/min (2,8-8,8)
ANGIOGRAFIA MR W OSTREJ
ZATOROWOŚCI PŁUCNEJ
PIOPED III MRA w PE
badanie prospektywne, wieloośrodkowe
371 chorych , 7 szpitali
• 11-52%- złe technicznie obrazy
• Włączając „złe” – czułość 57%
• Tylko adekwatne technicznie: czułość 78%, specyficzność 99%
• Przy dołączeniu venografii czułość 92%
Stein P.D. et al. Ann Intern Med. 2010 152:434-443
Leczenie chorych wysokiego
ryzyka• Tromboliza IA
• Chirurgiczna embolektomia u chorych z
przeciwskazaniami do trombolizy lub gdy jest ona
nieskuteczna IC
• Antykoagulacja za pomocą UHF włączona natychmiast
IA (bolus heparyny iv (80 j/kg) + wlew (18j/kg/h))
• Korekcja hipotonii IC
• Leki wazopresyjne w hipotonii IC
• Dopamina i Dobutamina u chorych z małym rzutem i prawidłowym ciśnieniem IIa B
• Tlen w hipoksji IC
• Przezskórna embolektomia IIb C
Streptokinase and Heparin versus Heparin Alone in
Massive Pulmonary Embolism: A Randomized Controlled
Trial
• 8 (ośmiu) pacjentów z masywną ZP
• Hipotonia + wstrząs
STK 1.5 mln/1h+heparyna heparyna
n 4 4
zgon 0 4
J Thromb Thrombolysis, 1995;2(3):227-229.
Wybór leku trombolitycznego
i sposobu podania
Lek Sposób I Sposób II kontynuacja
STK 1.5 mln. j. / 2 h 250 tyś j (bolus)+
100 tyś j / 24h
UFH po 1-3 h wg
APTT
Urokinaza 3 mln. j / 2 h 4400 j/kg (bolus)+
2200 j/h / 12 h
UFH po 1-3 h wg
APTT
r-tPA 0.6 mg/kg / 3-15
min (max.50mg)
100 mg / 2h UFH w czasie /
tuż po r-tPA
Wytyczne Profilaktyki i Leczenia ŻChZZ, MP,6(172),2005
Wytyczne ESC 2008
• Prospektywny rejestr jednego ośrodka w ciągu 10 lat
• 1876 pacjentów z ZP 488 (26%) tromboliza
• 40 pacjentów (8%) – brak poprawy
• 14 –embolektomia, 26 re-tromboliza
• Chirurgia lepsza:
– niepowikłany przebieg szpitalny: embolektomia (11/14) vs
tromboliza (8/26) (p=0.004)
– nawroty ZP: 0/14 embolektomia, 9/26 tromboliza(p=0.02)
– zgony : 1/14 embolektomia, 10/26 tromboliza (p=0.07)
Chest. 2006 Apr;129(4):1043-50
STRATYFIKACJA RYZYKA U CHORYCH
NIEWYSOKIEGO RYZYKA
NISKIE RYZYKO = <1%
UMIARKOWANE RYZYKO= 3-15%
Cechy dysfunkcji prawej komory:
•Poszerzenie PK, hipokineza i podwyższenie ciśnienia
w PK w badaniu echokardiograficznym
•Poszerzenie PK w spiralnej TK
•Podwyższenie poziomu BNP lub proBNP
•Podwyższone ciśnienie w cewnikowaniu
prawostronnym
Markery uszkodzenia mięśnia: dodatnia Troponina T lub I
1.
2.
Stratyfikacja ryzyka
Ryzyko zgonu Wstrząs
hipotonia
Dysfunkcja
PK
Uszkodzenie
mięśnia
Leczenie
Wysokie
>15%
+ (+) (+) Tromboliza lub
embolectomia
Nie
wyso
kie
Umiarkowane
3-15%
- + + Przyjęcie do
szpitala- + -
- - +
Niskie
>1%
- - - Szybkie
zwolnienie lub
leczenie w domu
Leczenie chorych niewysokiego
ryzyka
• Antykoagulacja włączona natychmiast IC
• Użycie LMWH lub fondaparynuxu u większości chorych !!! IA
• U chorych z wysokim ryzykiem krwawienia lub niewydolnością
nerek - UHF IC
• Początkowe leczenie UHF, LMWH lub fondaparynuxem powinno
być kontynuowane przez co najmniej 5 dni, a następnie
zastąpione ant. Wit. K po uzyskaniu stabilnego terapeutycznego
wskaźnika przez co najmniej 2 dni IA
• Rutynowa tromboliza u chorych z niskim ryzykiem nie jest
zalecana, ale może być użyta w niektórych przypadkach u
chorych z pośrednim ryzykiem IIb B
Fondaparinux - syntetyczny
pentasacharyd blokujący czynnik X
- Szybki początek działania - szczyt <2h (LMWH 3-
5h)
- Stosowany podskórnie raz dziennie (17h czas
półtrwania)
- Nie wymaga monitorowania laboratoryjnego
- Nie wywołuje trombocytopenii
1. zapobiegawczo w chirurgii ortopedycznej,
brzusznej, u chorych leżących
PEGASUS, EPHESUS, PENTHIFRA –
Fondaparinux vs LMWH lepszy Fondaparinux
2. badanie MATISSE 2213 ch. z zatorowością
płucną
fondaparinux vs UFH follow up 3 miesiące
• nawrót zatorowości: 3,8% F vs 5,0% UFH
• krwawienia: 1,3% F vs 1,1% UFH
• skuteczność i bezpieczeństwo porównywalne
Eur Heart J April 2008,vol.10
czę
sto
ść
Nawroty PE Zgony0
2%
4%
6%
Krwawienia
8%
3-miesięczny follow-up
Fondaparinux (n=1103)
UFH (n=1110)
MATISSE Investigators. N Engl J Med 2003;349:1695-1702
PE niewysokiego ryzyka:
Fondaparinux
Nowe leki przeciwkrzepliwe
DABIGATRAN
RIVAROKSABAN
APIXABAN
EDOXABAN
CHEST.2012;141(2_suppl):e120S-e151S.
doi:10.1378/chest.11-2294
New Antithrombotic Drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of
Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines
Jeffrey I. Weitz, MD, FCCP; John W. Eikelboom, MBBS; Meyer Michel
Samama, MD
NOACs!!
Cele leczenia przeciwzakrzepowego
UFHAT
DOUSTNE
BEZPOŚREDNIE
POZAJELITOWE
POŚREDNIE
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrynaFibrynogen
Riwaroksaban
Apiksaban
EdoksabanLMWHAT
FondaparinuksAT
Ksymelagatran
Dabigatran
AZD 0837
VKA hamują syntezę
wątrobową kilku czynników
krzepnięcia3
1.Weitz et al. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853. 2. Weitz et al. Chest 2008;133:234–256.
3. Ansell et al. Chest 2008;133:160S–198S.
33
Porównanie charakterystyki farmakologicznej nowych
leków przeciwzakrzepowych
Parametr Dabigatran Rywaroksaban Apiksaban
Cel Trombina1 Czynnik Xa1 Czynnik Xa 1
Biodostępność po podaniu
doustnym6,5%1 80-100% 7 ~66% 1
Dawkowanie - pacjenci z
migotaniem przedsionków
Stałe, dwa razy na
dobę 1Stałe, raz
na dobę 1, 4
Stałe, dwa razy na
dobę 1 ,5
Prolek Tak 1 Nie 1 Nie 1
Czas półtrwania (h) 12-14 15-9 1
(młodzi zdrowi)
11-13 (starsi) 18-13 1
Tmax (h) ~6 2 2-4 1 1-3 1
Rutynowa kontrola
krzepnięcia
Nie 1 Nie 1 Nie 1
1. Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57.2. Stangier et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563. 3. Ogata K et al. J
Clin Pharmacol 2010; 50:743-753. 4. Badanie ROCKET AF Am Heart J 2010;159:340-347.e1. 5. Lopes et al 2010 Am Heart
J 2010;159:331-339. 6. Ruff et al 2010 Am Heart J 2010;160:635-641.e2. 7. Xarelto, Pradaxa, Eliquis SmPC
Phase III studies for VTE
treatment
Trial name DesignInitial treatment
with LMWH/fondaparinux
Treatment duration (months)
Long-term treatment regimen
Active comparator
Rivaroxaban
EINSTEIN DVT Open label No 3, 6 or 12 od LMWH/VKA
EINSTEIN PE Open label No 3, 6 or 12 od LMWH/VKA
EINSTEIN EXT Double blind No 6 or 12 od Placebo
Dabigatran
RE-COVER Double blind Yes* 6 bid Warfarin
RE-COVER II Double blind Yes 6 bid Warfarin
RE-MEDY Double blind No 18 bid Warfarin
RE-SONATE Double blind No 6 bid Placebo
Apixaban
AMPLIFY Double blind No 6 bid LMWH/warfarin
AMPLIFY-EXT Double blind No 12 bid Placebo
Edoxaban
Hokusai-VTE Double blind Yes 12 od# Heparin/warfarin
*Median=9 days; #two 30 mg tablets
EINSTEIN DVT
Rivaroxaban III faza
Skum
ulo
wany o
dsete
k
pie
rwszorz
ędo
wego p
unktu
końcow
ego s
kute
czności(%
)
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
0
1,0
2,0
3,0
Liczba pacjentów zagrożonych
Rywaroksaban 1731 1668 1648 1621 1424 1412 1220 400 369 363 345 309 266
Enoks./VKA 1718 1616 1581 1553 1368 1358 1186 380 362 337 325 297 264
Rywaroksaban
(n=1 731)
Enoksaparyna/VKA
(n=1 718)4,0
Czas do zdarzenia (dni)
Rywaroksaban
(n/N)
Enoks./VKA
(n/N)
HR (95% CI)
P<0,001
Liczba zdarzeń 36/1 731 51/1 718 0,68 (0,44 do 1,04)
EINSTEIN DVT: skumulowane
zdarzenia skuteczności
Oral rivaroxaban for symptomatic VTE, 2010, 363, 26, 2499-2510
Rejestracja
Rywaroksaban w postaci leku Xarelto (15 mg i 20
mg) jest dopuszczony do stosowania :
„Leczenie zakrzepicy żył głębokich
(ZŻG) oraz profilaktyka nawrotowej
ZŻG i zatorowości płucnej (ZP) po
ostrej ZŻG u dorosłych”1
Przez 3 tygodnie 15mg 2 x dz
Potem 20mg 1 x dz
1. Charakterystyka Produktu Leczniczego Xarelto
EINSTEIN PE
Rivaroxaban III faza
EINSTEIN PE: analiza skuteczności
Rywaroksaban
n=2419
Enoksaparyna/VKA
n=2413
n (%) n (%)
Pierwszy objawowy nawrót VTE 50 (2.1) 44 (1.8)
Nawrót DVT 18 (0.7) 17 (0.7)
Nawrót DVT + PE 0 2 (<0.1)
PE niezakończona zgonem 22 (0.9) 19 (0.8)
PE zakończona zgonem/niewyjaśniony zgon
i brak możliwości wykluczenia PE10 (0.4) 6 (0.2)
Rywaroksaban
lepszy
Rywaroksaban
nie gorszy
Rywaroksaban
gorszy
P=0,003 dla non-inferiority
(jednostronny)
p=0,57 dla przewagi
(dwustronny)
1,0 0 2.0
0,75 1,12 1,69
Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic PE, 2012; 366:1287-1297
populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem
EINSTEIN PE: wnioski
Wśród pacjentów z ostrą objawową PE DVT rywaroksaban wykazał w porównaniu z enoksaparyną/VKA:
• Non-inferiority w zakresie skuteczności: HR=1.12 (0.75–1.68); p=0.003
• Równoważność w zakresie bezpieczeństwa: HR=0.90 (0.76–1.07); p=0.23
• Wyższość w zakresie poważnych krwawień: HR=0.49 (0.31–0.79) p=0.003
Doustny rywaroksaban w stałym schemacie dawkowania (15 mg 2xdziennie przez 3 tygodnie a nastęnie 20 mg raz dziennie), może stanowić dla lekarzy i pacjentów prostą, monoterapię ostrej i przewlekłej PE, która potencjalnie poprawia profil korzyści/ryzyko leczenia przeciwzakrzepowego.
Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic PE, NEJM 2012; 366:1287-1297
PRZEWLEKŁE ZAKRZEPOWO-ZATOROWE NADCIŚNIENIE
PŁUCNE (CTEPH)
Jest to nadciśnienie płucne spowodowane mechanicznym zamknięciem
lub zwężeniem światła naczynia płucnego przez zorganizowane
skrzepliny
Zorganizowane zmiany
w tętnicach płucnych
Moser K i wsp, CHEST 1993
W obszarach z zachowanym
przepływem może rozwinąć
się arteriopatia nie dająca
się odróżnic od zmian w PAH
Kiedy?
• Brak rezolucji ostro nagromadzonych mas
zakrzepowych, które ulegają zwłóknieniu
• Po przebytej zatorowości płucnej
• Zakrzepica „in situ”
Częstość występowania ZZNP po przebytej ostrej zatorowości
płucnej : 0,5 – 2% - 3,8%
Przewlekłe ZZNP stwierdza się u osób, które nie przebyły
klinicznie jawnej zatorowości płucnej ani nie mają zakrzepicy
żył głębokich do 50%
Hoeper MM et al. Circulation 2006,113,2011-2020
Pengo V. et al. Ital Heart J 2005;6:830-833
OSTATECZNE
ROZPOZNANIE CTEPH
Przedwłośniczkowe nadciśnienie płucne:
mPAP≥25mmHg, PCWP≤15mmHg, PVR>2j.W
Liczne przewlekłe zorganizowane /zawężające
zakrzepy w sprężystych tętnicach płucnych
(pień, prawa, lewa, płatowe, segmentalne,
subsegmentalne)
Dziękuję za uwagę