Revisión:Novedades y RAMs en Farmacología

Endocrinológica

Dr. Daniel Agüero Velásquez

Residente Medicina Interna

Octubre 2015

Puntos a Revisar

Levotiroxina (RAMs)

PTU (RAMs)

GLP-1

I SLGT-2

Omnitrope (RAMs)

LevotiroxinaReacciones Adversas.

Objetivo:- Encuestar Médicos para determinar la potencia y componentes de levotiroxina

sódica (LT4) y evaluar la experiencia actual con Respecto a la seguridad de la Sustitución.

Métodos:- Miembros de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos, Asociación

Americana de Tiroides, y la Sociedad de Endocrinología: - Colaboraron para crear Encuesta que muestre de manera efectiva la

experiencia clínica de los miembros de la sociedad que prescriben frecuentemente LT4.

- Más de 18 000 solicitudes fueron enviadas por e-mail para obtener información, y los sitios Web de cada sociedad tenían vínculos con el formulario de la Encuesta.

- La encuesta recoge las observaciones clínicas de RAMs o problemas de disponibilidad de productos por parte de médicos tratantes.

Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)

- Diciembre 2005//Noviembre 2007.

180001536

Respuestas971 no RAM

(63.2%)565 RAM

335 (L4)

174 (USP)

51 (L3)

- N: 313- 12: No adherentes- 44: Tomaban Medicamentos que interferian L4- 4: Embarazadas- 28: No tomaban dosis Fija.- 2: Encuestas hechas por pacientes- 24: Sin cambios en TSH

- N Final : 199

Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)

RAM Reportados Nº Pacientes

Sintomas Hipertiroidismo 48

- Palpitaciones 5

- Nerviosismo 3

- Pérdida de Peso 2

- Ganancia Peso 2

- Cansancio 1

- Piel Seca 1

- Dificultad para dormir 4

Sintomas Hipotiroidismo 45

- Cansancio 2

- Ganancia Peso 1

- Palpitaciones 1

- Constipación 1

- Caída Pelo 2

- Irregularidad Menstrual 1

- Piel Seca 1

Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)

RAM Reportados Nº Pacientes

Otras 78

- Palpitaciones 5

- Nerviosismo 2

- Caída Pelo 1

- Ganancia Peso 2

- Piel Seca/IM/Constipación 1

- Dificultad para dormir 2

Sintomas Hipo/Hipertiroidismo

- Dificultad para dormir 1

- Palpitaciones/Cansancio/ Nerviosismo

1

- Palpitaciones/Pérdida Peso 2

- Ganancia Peso 1

- Ganancia Peso/Cansancio 1

No Especificado 73

Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)

RAM por Cambio de L4 Nº Pacientes (%)

Visita de Urgencia 13 (24)

Hospitalización 0

Pérdida de Trabajo 17 (31)

Visita a Servicio Urgencia 1 (2)

OTRAS 23 (43)

+ Recurrencia de Ca. Con TSH 2 (4)

+ Hipotiroidismo Congénito 1 (2)

* Hipotiroidismo 4 (7)

- Rabdomiolisis con Estatinas y TSH 1 (2)

- Empeoramiento Depresión 1 (2)

- Hipertiroidismo 1 (2)

- Ansiedad 1 (2)

- FA 1 (2)

Económicos 9 (17)

Derivación Endocrina Innecesaria 1 (2)

Sin Especificar 1 (2)

Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)

Razones sospechó RAM

Síntomas (8.6%)

Cambios en TSH (36.5%)

Ambos (55%)

Se quejaba paciente por “Tomar Pastillas”

En forma oral (82.4%)

Farmacia(2.5%)

Ambos (14.6%)

¿Por qué tomaba L4?

Hipotiroidismo (88.9%)

Cáncer Tiroides (10.1%)

Bocio/Nódulo (0.5%)

Si se cambió L4, que tipo fue:

De Marca a Genérico(78.4%)

De Genérico a Marca (0%)

De Marca a otra Marca (6%)

De Genérico a Genérico (45.2%)

Sin cambios (11.1%)¿Quién completó formulario?

Endocrinologo (96%)

Otro Médico(4%)

Enfermera(0%)

Quien cambió L4:

No contesta (14.6%)

Farmaceutico, con permiso Dr (6.5%)

Farmaceutico, sin permiso Dr (77.9%)

Usted Mismo (1.0%)Hennessey, Adverse Event Reporting, Endocr Pract. 2010;16(No. 3)

Conclusiones:- El uso clínico de productos con LT4, hoy en día, continúa

asociándose con algunos RAM.- Un pequeño número de informes refirieron uso continuado

del mismo producto con LT4. - Los resultados adversos más frecuentes se asociaron con la

sustitución por genéricos aprobados, con frecuencia sin el conocimiento del médico prescriptor

Propiltiouracilo:Toxicidad

RAM (13%)

Prurito

Rash

Urticaria

Artralgias

Artritis

Fiebre

Disgeusia

Nausea

Vómitos

Ceden con Antihistamínicos, sin necesidad de Suspensión

Management Guidelines of ATA and AACE:Thyroid 2011; 21:593.Werner MC, Am J Med Sci 1989; 297:216.

Agranulocitosis

• Es una complicación poco frecuente pero grave, con una prevalencia de 0,1-0,5%, y por lo general ocurre dentro de los primeros 2m de Tratamiento.

• Controversia: Si Monitorizar o no Recuento GB.

• La Mayoría de los Médicos en USA no recomiendan el control periódico, y las directrices de ATA no recomiendan el monitoreo

Watanabe N, J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E49.Bahn Chair RS, Thyroid 2011; 21:593.

Objetivo:- Establecer importancia de la vigilancia rutinaria de los recuentos de GB en

pacientes con Enf. Graves que reciben tratamiento con Fármacos Antitiroideos.- Período de 12 años desde 1975 hasta 1987. N: 15.398. Agranulocitosis define

GB: < 500 - De estos, 55 (0,4%) se encontró que tenían agranulocitosis.- 12 de los 55 Infección. 43 Restantes Asintomáticos- 14 /43 pacientes recuperaron conteo al retirar F. Antitiroideos- Se realizaba hemogramas cada dos semanas durante los dos primeros meses de

tratamientoConclusión: - “Monitoreo de rutina" del recuento de GB podría ser la forma más eficaz de

predecir y detectar agranulocitosis

Tajiri J, Arch Intern Med 1990; 150:621.

Agranulocitosis

• La recuperación tarda generalmente unos pocos días, pero puede prolongarse, y aumentaría morbimortalidad por infecciones graves.

• Factor estimulante de colonias Granulociticas(G-CSF) se ha utilizado como terapia adyuvante en casos severos.

• Corticoides son inefectivos.

Balkin MS, Thyroid 1993; 3:305.

Vasculitis ANCA (+)

- 2010- N: 46 ANCA (+) en Tratamiento con PTU- N: 30 Enf. Graves N:16 BMN- Se descontinuó por 2 años tratamiento y se midió ANCA:

- ANCA (+): 19 13/30 Enf. Graves; 6/16 BMN- Sin significacia estadistica entre E. Graves vs BMN- Sin relación género, Anticuerpos, GOT, GPT ni RAN- Pacientes ANCA (+) eran Asintomáticos

- Conclusiones:- Se sugiere que PTU y no la enfermedad de Graves en sí es el factor más importante

para el desarrollo ANCA.- La frecuencia de positividad de ANCA: 41,3% sin significancia entre Enf. de Graves y

BMN- Tras suspensión PTU, no se desarrolló vasculitis durante los 2 años de seguimiento a

pesar del ANCA positivo.

Yazisiz V, Int J Clin Pract 2010; 64:19.

Vasculitis ANCA (+)

• Dado que la mayoría de los pacientes positivos de ANCA no presentan síntomas clínicos de vasculitis, la importancia de este hallazgo es incierto.

• Se recomienda sólo evaluar niveles de ANCA en aquellos pacientes que tienen síntomas compatibles con una posible vasculitis.

• Por otro lado, se trata de una de las varias razones por las que se prefiere uso de metimazolo carbimazol en lugar de PTU.

Douglas S Ross; Professor of Medicine Harvard Medical School, 2015

Hepatotoxicidad

David Cooper, J Clin Endocrinol Metab, June 2009, 94(6):1881–1882

Hepatotoxicidad

• En los últimos 20 años, 22 casos de hepatotoxicidad grave se ha reportado en adultos en USA con resultado de 9 muertos y 5 Trasplantes de hígado.

• Insuficiencia Hepática Aguda Se estima que ocurre en 1: 10.000 adultos que toman PTU).

• Tipicamente ocurre a los 90 días en Promedio de inicio Tratamiento, sin ser dosis dependiente.

Cooper DS, J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:1881.

• Sin embargo, informes adicionales de PTU relacionados con insuficiencia hepática grave han aumentado la preocupación sobre su uso rutinario por parte FDA.

• Alerta 2010.

www.fda.gov

Hepatotoxicidad

- 2014- 2 Centros Tx Hepático H. Salvador y Clínica Alemana- 2001-2014- N: 168 Falla Hepática Aguda

Zapata R. Et al, Annals of Hepatology, 2014

GLP-1Glucagon Like Peptide 1

Von Websky et al 2013

Carrera et al 2013

GLP-1

• Indicaciones:

– Dm2 Adultos mal control Metabólico, con tratamiento combinado con hipoglicemiantes orales o Insulina Basal.

• Escenario Clínico más adecuado:

– Obesidad

– Alta carga de FR Cardiovasculares

– Antecedentes de hipoglicemias.

GLP-1

• Exenatida:+Dm2 que no alcanzan control glicémico adecuado con dosis máx. toleradas con:

Terapia con Metformina + Sulfonilurea + Tiazolidinedionas

Metformina + Sulfonilurea

Metformina + Tiazolidinedionas

+Terapia Adyuvante a Insulina basal con o sin Metformina y/o Pioglitazona, en adultos que no alcanzan control glicémico adecuado

GLP-1• Efectos Favorables:

– Glicémicos: • Glicemias Ayunas y PostPrandial (mejora HbA1c)• Bajas Tasas de Hipoglicemia

– ExtraGlicémicos:• FRCV: Peso, PAS, Lípidos• Biomarcadores de Riesgo.

• Efectos Desfavorables:– RGE, Nauseas y Vómitos– Pancreatitis– Astenia, Nerviosismo, Reacción Local

• Contraindicaciones:– Hipersensibilidad– Gastroparesia Diabética– Insuficiencia Renal Avanzada

Petrie et al 2013

Inhibidores SGLT 2Sodium-Glucose Linked Transporter 2

Whaley et al. 2012

I. SLGT 2

No Aprobada Julio 2015

Aprobada Agosto 2014

I. SLGT 2

• Indicación General:

– Dm2 Adultos mal control Metabólico, en Monoterapia como alternativa a Metformina(Intolerancia); Tratamiento combinado con ADO orales o Insulina Basal.

• Escenario Clínico más adecuado:

– Obesidad//Sd. Metabolico//Buena Fx Renal

– Antes de añadir Insulina.

– Complemento a Metformina en vez de SU, iDDP4

I. SLGT 2• Efectos Favorables:

– Glicémicos: • Glicemias Ayunas y PostPrandial (0,5% - 1.5%)• Bajas Tasas de Hipoglicemia• Resistencia a la Insulina

– ExtraGlicémicos:• Peso (3 -4 Kg)• Presión Arterial (3 – 4 mmHg PAS)

• Efectos Desfavorables:– Infecciones Genitourinarias– Hipotensión

• Contraindicaciones:– Insuficiencia Renal :

• Dapagliflozina (Forxiga®) Suspender si TFG <60• Canaglifozina (invokana®) <100 mg si TFG 60- 45

– Terapia con Diuréticos de Asa.

Omnitrope ®

Biosimilar

• Sucesores de un producto medicinal biologicoque ha dejado de estar protegido por medio de una patente

• Reclamo FDA 2004

• Sandoz estaba solicitando registro sanitario para Omnitrope® basándose parcialmente en la información y evidencia clínica del producto Genotropin® (Somatropina) de Pfizer.

VS

• Argumentos en Contra Biosimilar:

– Imposible demostrar científicamente que los ingredientes activos de dos productos biotecnológicos son “suficientemente similares”

• FDA 2006:

– La agencia afirmó que la evidencia presentada por Sandoz consiguió demostrar que Omnitrope es lo suficientemente similar a Genotropín.

• Terapia de sustitución con deficiencia pronunciada de Hormona Crecimiento.

– Patología pituitaria conocida + deficiencia hormonal pituitaria que no sea prolactina

– Realizar una prueba dinámica.

www.ispch.cl

RAM

Frecuentes:

- Edema Periférico

- Rigidez

- Artralgia

- Mialgia

- Parestesias

- Formación de Ac.

Poco Frecuente:

- Sd. Tunel Carpiano

Raros:

- Dm2

- HIC Benigna

Muy Raros

- Leucemia

www.ispch.cl

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Endocrinológica

Dr. Daniel Agüero Velásquez

Residente Medicina Interna

Octubre 2015