Anexa 1la Hotărîrea Guvernului

nr. din 20__.

REGULI DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIEA MEDICAMENTELOR ÎN REPUBLICA MOLDOVA

Prezentele Reguli de Bună Practică de Fabricaţie a Medicamentelor în Republica Moldovacreează cadrul necesar aplicării Regulilor care guvernează medicamentele în ComunitateaEuropeană, Volumul 4 „Buna practică de fabricaţie a medicamentelor de uz uman şi veterinar,orientări”, expuse în Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE din 08 octombrie 2003 de stabilire aprincipiilor şi orientărilor privind buna practică de fabricaţie cu privire la produselemedicamentoase de uz uman şi medicamentele experimentale de uz uman publicat în JurnalulOficial al Uniunii Europene (JO) nr. L 262, 14/10/2003 p. 22 – 26.

Capitolul I. Dispoziţii generale

1. Domeniu de aplicare.

1) Prezentele Reguli de Bună Practică de Fabricaţie a Medicamentelor în Republica Moldova(în continuare – Reguli) stabilesc cerinţele către fabricarea şi controlul calităţii produselormedicamentoase pentru uz uman.

2) Regulile se aplică de către întreprinderile farmaceutice producătoare de medicamente, lafabricarea produselor medicamentoase şi stabilesc cerinţe unice către fabricarea şi controlul calităţii,totodată se descriu cerinţe speciale către condiţiile de producţie ale formelor medicamentoase(anexele 1-16).

2. Noţiuni generale.

În sensul prezentelor Reguli se utilizează următoarele noţiuni:

1) Agenţi biologici (biological agent): microorganisme, inclusiv cele obţinute prin ingineriegenetică, culturi celulare şi endoparaziţi, patogene sau nepatogene.

2) Ambalare (packaging): toate operaţiile, incluzînd umplerea şi etichetarea, pe care le suportăun produs vrac pentru a deveni un produs finit.

Umplerea sterilă nu trebuie privită ca parte a ambalării, produsul vrac fiind umplut înrecipiente primare, dar nu în ambalaj final.

3) Bancă de celule (cell bank).

Sistem de bancă de celule: Un sistem prin care loturi succesive dintr-un produs sunt fabricateprin cultivare în celule derivate din aceeaşi bancă de celule ,,mamă”. Pentru obţinerea unei bănci decelule ,,de lucru” se foloseşte un număr de flacoane cu celule din banca de celule ,,mamă”. Sistemulde bancă de celule este validat pentru un nivel de trecere sau ca număr de dublări de populaţiesuperior celui obţinut în timpul producţiei curente.

Banca de celule ,,mamă”: O cultură de celule (caracterizată complet) divizată în flacoane încursul unei singure operaţii, procesată împreună astfel încît să se asigure omogenitatea şi păstrată încondiţii care să garanteze stabilitatea. De obicei, o bancă de celule ,,mamă” se păstrează latemperatura de - 70°C sau mai scăzută.

Banca de celule ,,de lucru”: O cultură de celule obţinută din banca de celule ,,mamă” şi

2

destinată pregătirii producţiei de culturi de celule. De obicei, băncile de celule ,,de lucru” sepăstrează la temperatura de - 70°C sau mai scăzută.

4) Bilanţ comparativ (reconciliation): compararea cantităţilor de produse sau materialeobţinute sau utilizate practic cu cantităţile teoretice, luînd în considerare variaţiile normale.

5) Biogenerator (biogenerator): un sistem închis, cum ar fi un fermentator, în care se introducagenţi biologici împreună cu alte materiale pentru a permite multiplicarea sau producerea de altesubstanţe, prin reacţie cu alte materiale. Biogeneratoarele au în general sisteme de reglare, control,conectare, adăugare şi îndepărtare de materiale.

6) Butelie (cylinder): recipient destinat păstrării gazelor sub presiune ridicată, transportabil, cuo capacitate pentru apă care să nu depăşească 150 litri. În acest document atunci cînd se foloseştecuvîntul butelie, se înţelege, atunci cînd este cazul, grup de butelii.

7) Calibrare (calibration): set de operaţii care stabileşte, în condiţii specifice, relaţia dintrevalorile indicate de către un instrument sau un sistem de măsură sau valorile reprezentate printr-omăsură materială şi valorile corespunzătoare cunoscute ale unui standard de referinţă.

8) Calificare (qualification): acţiunea prin care se demonstrează că orice echipamentfuncţionează corect şi conduce, în mod real la rezultatele aşteptate. Conceptul de validare esteuneori extins pentru a cuprinde şi conceptul de calificare.

9) Carantină (quarantine): statutul materiilor prime sau materialelor de ambalare, produselorintermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace eficiente, în aşteptarea unei deciziiasupra eliberării sau respingerii lor.

10) Contaminare încrucişată (cross contamination): contaminarea unui material sau produscu un alt material sau un alt produs.

11) Control în proces (in-process control): controlul efectuat în cursul fabricaţiei în vedereasupravegherii şi, dacă este necesar, a adaptării procesului, pentru a se asigura că produsul esteconform specificaţiilor sale. Controlul mediului înconjurător sau echipamentului poate fi considerat,de asemenea, un element al controlului în proces.

12) Cultură de cellule (cell culture): rezultă din creşterea ,,in vitro” a celulelor izolate dinorganisme pluricelulare.

13) Dispozitiv de umplere simultană (manifold): echipament sau aparat proiectat pentru apermite umplerea simultană de la aceeaşi sursă a unuia sau mai multor recipiente pentru gaz.

14) Dosar de autorizare (înregistrare) (registration dossier): set de documente şi materiale custructură prestabilită, prezentat spre aprobare împreună cu cererea de înregistrare pentru produsulmedicamentos şi aprobat în procesul înregistrării.

15) Fabricant (manufacturer): posesorul unei autorizaţii de fabricaţie (conform Capitolului II,pct. 4) (de producţie industrială) a medicamentelor.

Întreprinderea ce înfăptuieşte măcar una dintre etapele procesului tehnologic, se va considerafabricant de produse medicamentoase.

16) Fabricaţie (manufacture): toate operaţiile privind achiziţionarea şi recepţia de materiale şiproduse, producerea, ambalarea, reambalare, etichetare, reetichetare, сontrolul calităţii, eliberarea,depozitarea, distribuţia produselor medicamentoase sau SFA, precum şi controalele asociate.

17) Formulă de fabricaţie (Regulament tehnologic), instrucţiuni de procesare şi de ambalare(manufacturing formula, processing and packing instructions): documente care specifică materiile

3

prime şi materialele auxiliare folosite şi etapele de fabricaţie, inclusiv ambalarea.

Regulamentul tehnologic este un document ce defineşte aspectele tehnologice ale fabricăriiproduselor medicamentoase în serie, stabileşte metodele de producere, normativele tehnologice,mijloacele, condiţiile şi ordinea desfăşurării procesului tehnologic şi asigură obţinerea produsuluimedicamentos cu indici de calitate care corespund cerinţelor Specificaţiilor de control al calităţiielaborate de fabricant.

Acest termen este utilizat numai în domeniul producerii de preparate medicamentoase.

18) Infectat (infected): Contaminat cu agenţi biologici externi şi deci, capabil să răspândeascăo infecţie.

19) Izolare (containment): acţiunea de izolare a unui agent biologic sau a altei entităţi într-unspaţiu bine definit.

a) Izolare primară: sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic în mediulimediat învecinat lucrului. Aceasta presupune folosirea unor recipiente închise sau camere biologicesigure împreună cu proceduri de operare sigure.

b) Izolare secundară: Sistem de izolare care previne trecerea unui agent biologic în mediulextern sau în alte zone de lucru. Aceasta presupune folosirea unor încăperi cu sisteme de tratare aaerului proiectate special, existenţa de sas-uri şi/ sau sterilizatoare pentru scoaterea materialelor şiproceduri de operare sigure. În multe situaţii acest sistem poate contribui la creşterea eficienţeiizolării primare.

20) Înregistrări (record): documente ce trebuie să refacă istoricul fiecărei serii de produs,incluzînd şi distribuţia acesteia, precum şi toate celelalte circumstanţe relevante care influenţeazăcalitatea produsului finit.

21) Limită de acţiune: criteriu stabilit care, dacă este depăşit, necesită acţiuni de urmărire şicorectare imediate.

22) Limită de alertă: criteriu stabilit care alertează în ceea ce priveşte potenţiala deviere de lacondiţiile normale, care nu necesită acţiuni corective, dar care necesită investigaţii de urmărire.

23) Lot de sămînţă (seed lot).

a) Sistem de lot de sămînţă (seed lot system): Un sistem prin care serii succesive de produsderivă din acelaşi lot de sămînţă ,,mamă”, aflat la un anumit nivel de pasaj. În producţia curentă,lotul de sămînţă ,,de lucru“ se prepară din lotul de sămînţă ,,mamă“. Produsul final este provenit dinlotul de sămînţă ,,de lucru“ şi nu a trecut printr-un număr mai mare de pasaje din lotul de sămînţă„mamă” decît vaccinul care, în studiile clinice, s-a dovedit satisfăcător din punct de vedere aleficacităţii şi al siguranţei. Originea şi istoricul pasajului lotului de sămînţă ,,mamă” şi al lotului desămînţă ,,de lucru” sunt înregistrate.

b)Lot de sămînţă ,,mamă” (master seed lot): O cultură de microorganisme distribuită dintr-unsingur vrac în recipientr, în cadrul unei singure operaţiuni, astfel încît să se asigure uniformitatea, săse prevină contaminarea şi să se asigure stabilitatea. Un lot de sămînţă ,,mamă” în formă lichidăeste păstrat de obicei la temperaturi de -70°C sau mai scăzute. Lotul de sămînţă ,,mamă” liofilizat sepăstrează la temperatura cunoscută care să-i asigure stabilitatea.

c) Lot de sămînţă ,,de lucru“ (working seed lot): O cultură de microorganisme obţinută dinlotul de sămînţă ,,mamă” destinată utilizării în producţie. Loturile de sămînţă ,,de lucru“ suntdivizate în recipiente şi păstrate în condiţii identice cu loturile de sămînţă ,,mamă”.

4

24) Material de ambalare (packaging material): Orice material utilizat în ambalarea unuimedicament sau SFA, excluzînd ambalajul exterior destinat transportului sau expediţiei. Materialelede ambalare sunt primare şi secundare după cum intră sau nu în contact direct cu medicamentul.

25) Materie primă (starting material): orice substanţă utilizată în fabricaţia unui medicament,produs intermediar al SFA sau al unei SFA, excluzînd materialele de ambalare.

26) Materie primă vegetală (crude plant, vegetable drug): plantă medicinală proaspătă sauuscată sau părţi din aceasta.

27) Medicament (medicinal product): orice substanţă sau combinaţie de substanţe prezentateca avînd proprietăţi pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om.

Orice substanţă sau combinaţie de substanţe care poate fi folosită sau administrată la om, învederea stabilirii unui diagnostic medical sau pentru tratamentul, ameliorarea sau modificareafuncţiilor fiziologice la om sunt de asemenea considerate produse medicamentoase.

28) Medicament de origine vegetală (herbal medicinal product): produse medicamentoasecare conţin ca substanţe active material exclusiv vegetal şi/ sau preparate vegetale.

29) Medicament radiofarmaceutic (radiopharmaceutical): Orice medicament care, atunci cîndeste gata de folosire, conţine incorporaţi, în scopuri medicale unul sau mai mulţi radionuclizi(izotopi radioactivi).

30) Număr de serie (sau Număr de lot) (batch number or lot number): o combinaţiecaracteristică de cifre şi/sau litere care identifică în mod specific o serie (lot).

31) Organism exotic (exotic organism): un agent biologic generator al unei boli inexistenteîntr-o ţară sau zonă geografică sau al unei boli pentru care s-au iniţiat măsuri profilactice sau unprogram de eradicare în acea ţară sau zonă geografică.

32) Persoană autorizată (authorised person): este persoana desemnată de către conducereaîntreprinderii cu împuterniciri şi responsabilităţi bine definite, descrise în fişa postului.

33) Persoană Calificată (qualified person - QP): persoană definită în cadrul unităţii deproducere, a lua decizia de acceptare spre producere a seriilor importate şi de eliberare a seriei deprodus.

34) Persoană competentă (competent people): persoana desemnată în cadrul unităţii deproducere, ce posedă abilităţi şi cunoştinţe de specialitate în tehnologia farmaceutică, controlulcalităţii şi în Reguli.

35) Plantă medicinală (medicinal plant): plantă întreagă sau părţi ale acesteia care suntutilizate în scopuri farmaceutice.

36) Proceduri (procedures): descrierea operaţiilor care trebuie efectuate, a precauţiilor caretrebuie luate şi a măsurilor care trebuie aplicate şi care sunt direct sau indirect legate de fabricaţiaunui produs intermediar al SFA, a unei SFA sau medicament.

37) Producţie (production): Toate operaţiile implicate în prepararea uniui medicament de larecepţia materialelor trecînd prin procesare şi ambalare pîna la obţinerea produsului finit.

38) Produs finit (finished product): Un medicament care a trecut prin toate etapele deproducţie incluzînd ambalarea în recipientul său final.

39) Produs intermediar (intermediate product): Un material parţial procesat care trebuie sătreacă prin alte etape de fabricaţie înainte de a deveni un produs vrac.

5

40) Produs vrac (bulk product): Orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaţie cuexcepţia ambalării finale.

41) Recipient cryogenic (cryogenic vessel): un recipient destinat să conţină gaz lichefiat latemperatură extrem de scăzută.

42) Reconciliere (reconcilation): O comparaţie făcută, ţinînd cont de variaţiile normale, întrecantitatea de produs mau materiale teoretică şi cea produsă sau utilizată în mod real.

43) Recuperare (recovery): Introducerea, într-o altă serie şi la un stadiu definit al fabricaţiei, aunei serii precedente, în totalitate sau în parte, de calitatea cerută.

44) Reprocesare (reprocessing): Reprocesarea a unei serii de produs întreagă sau parţială, deo calitate necorespunzătoare de la o anumită etapă de producţie, prin una sau mai multe operaţiisuplimentare, astfel încît calitatea sa să poată fi considerată corespunzătoare.

În sensul produselor intermediare al SFA sau SFA etapele de fabricaţie sunt diferite deprocesul de fabricaţie stabilit, pentru a obţine o calitate acceptabilă a produsului intermediar al SFAsau a SFA (de ex. recristalizarea cu un solvent diferit).

45) Returnare (return): înapoierea la producător sau distribuitor a unui medicament, carepoate prezenta sau nu o neconformitate de calitate.

46) Sas (air-lock): Un spaţiu închis, cu două sau mai multe uşi, care este interpus între douăsau mai multe camere, de exemplu de diferite clase de curăţenie, cu scopul de a controla fluxul deaer între acele camere cînd trebuie să se intre.

Un sas este proiectat şi utilizat fie pentru personal, fie pentru produse.

47) Serie sau lot (batch or lot): Cantitate definită dintr-o materie primă, material de ambalaresau produs procesat într-un singur proces sau serie de procese, astfel încît să poată fi consideratăomogenă.

Pentru realizarea anumitor etape de fabricaţie, poate fi necesară divizarea unei serii într-unnumăr de subserii, care ulterior sunt reunite, pentru a forma o serie finală omogenă. În cazul uneifabricaţii continui, seria trebuie să corespundă unei fracţiuni definite de producţie, caracterizată prinomogenitatea ei scontată.

Serie în contextul controlului medicamentului finit: o entitate care cuprinde toate unităţile uneiforme farmaceutice, care sunt fabricate din aceeaşi cantitate iniţială de material şi care au suferitaceleaşi serii de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de fabricaţiecontinuu, toate unităţile fabricate într-o perioadă de timp dată.

48) Sistem (system): Un model reglementat de activităţi şi tehnici care interacţionează şi caresunt unite pentru a forma un întreg organizat.

49) Sistem computerizat (computerized system): Un sistem care include introducerea de date,prelucrarea electronică şi furnizarea informaţiei destinată a fi utilizată fie pentru raportare, fiepentru control automat.

50) Specificaţie (specification): document, ce conţine o listă de teste, referinţe la procedurianalitice şi criterii de acceptare corespunzătoare, care pot fi limite numerice, intervale sau altecriterii pentru testul descris; care sunt cerinţe de calitate înaintate către materiale şi produse,utilizate sau recepţionate în timpul producţiei şi care stau la bază în determinarea calităţii produselormedicamentoase. ,,Conformitatea cu Specificaţiile“ înseamnă că materialul, cînd este testat în acordcu procedurile analitice listate, va îndeplini criteriile de acceptare listate.

51) Sterilitate (sterility): Stare caracterizată prin absenţa organismelor vii. Condiţiile testelorde sterilitate sunt prevăzute în Farmacopeea Europeană.

6

52) Umplere cu mediu (media fill): metodă de evaluare a unui proces aseptic utilizînd unmediu de creştere microbiană. (Umplerile cu mediu sunt sinonime cu umplerile de produs simulate,umplerile cu bulion, etc.).

53) Validare (validation): Acţiunea prin care se dovedeşte, în concordanţă cu principiileRegulilor, că orice procedură, proces, echipament, material, activitate sau sistem conduce în modreal la rezultatele aşteptate (vezi de asemenea subpunctului 8) Calificare).

54) Zonă controlată (controlled area): O zonă construită şi utilizată astfel încît să permităconrolul introducerii unei posibile contaminări (poate fi adecvată o alimentare cu aer din clasă D), şial consecinţelor unei eliberări accidentale a unor organisme vii. Nivelul controlului exercitat trebuiesă reflecte natura organismului utilizat în proces. O condiţie minimă este ca o astfel de zonă să fiemenţinută la o presiune negativă faţă de cea a mediului extern imediat şi să permită o îndepărtareeficientă a cantităţilor mici de contaminanţi purtaţi de aer.

55) Zonă curată (clean area): O zonă cu control definit al mediului sub aspectul numărului departicule şi al contaminării microbiene, construită şi utilizată astfel încît să reducă introducerea,generarea şi reţinerea contaminanţilor în interiorul zonei.

Gradele diferite de control al mediului sunt definite în Anexa 1 la Regulile de Bună Practicăde Fabricaţie a Medicamentelor în Republica Moldova, privind fabricaţia produselormedicamentoase sterile.

56) Zonă curată/ izolată (clean/contained area): O zonă construită şi utilizată astfel încît săîndeplinească, în acelaşi timp, condiţiile de zonă curată şi izolată.

57) Zonă izolată (contained area): O zonă construită şi utilizată astfel încât (echipată cusistem de tratare şi filtrare a aerului) să prevină contaminarea mediului extern cu agenţi biologicidin interiorul zonei.

Capitolul II. Managementul calităţii

3. Principiu.

1) Posesorul unei autorizaţii de fabricaţie trebuie să fabrice produse medicamentoase care săcorespundă scopului pentru care au fost concepute, să fie în conformitate cu Certificatul deînregistrare a medicamentului conform Legii cu privire la activitatea farmaceutică nr. 1456-XII din25 mai 1993 (în continuare Certificat de înregistrare), şi să nu expună pacienţii nici unui risc datoratdeficienţelor privind siguranţa, calitatea şi eficacitatea acestora. Realizarea acestui obiectiv alcalităţii angajează responsabilitatea conducerii şi necesită participarea şi implicarea personalului dintoate departamentele şi de la toate nivelurile unităţii de producţie, precum şi a furnizorilor şidistribuitorilor.

2) Pentru a atinge în mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea de fabricaţie trebuie săposede un sistem de Asigurare a calităţii (AC) corect conceput şi pus în practică, care includeconceptele referitoare la Reguli, Controlul calităţii (CC) (conform Capitolului VII) şiManagementul riscului în domeniul calităţii.

3) Acest sistem trebuie să beneficieze de o documentare completă, iar eficacitatea sa trebuiemonitorizată. Toate componentele sistemului de AC trebuie să aibă resurse adecvate, personalcompetent, localuri, echipamente şi facilităţi corespunzătoare şi suficiente.

4) Conceptele de bază referitoare la AC, Reguli şi CC şi Managementul riscului în domeniulcalităţii se intercondiţionează. Acestea sunt descrise pentru a evidenţia relaţiile dintre ele şiimportanţa lor fundamentală în fabricaţia şi controlul medicamentelor.

7

4. Autorizaţia de fabricaţie.

1) Autoritatea competentă abilitată de Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova (încontinuare autoritate competentă) ia toate măsurile necesare pentru a se asigura că fabricaţiamedicamentelor pe teritoriul Republicii Moldova se efectuează numai de către deţinătorii uneiautorizaţii de fabricaţie (Licenţă de activitate farmaceutică, eliberată pentru fabricaţie demedicamente); această autorizaţie este necesară chiar dacă formele medicamentoase industrialefabricate sunt destinate exclusiv exportului.

2) Autorizaţia prevăzută în subpunctul 1) este necesară atît pentru fabricaţia parţială totală, cîtşi pentru cea parţială, precum şi pentru diferite procese de dozare, ambalare sau prezentare.

3) Pentru obţinerea autorizaţiei de fabricaţie, solicitantul trebuie să îndeplinească următoarelecerinţe cumulative:

a) să specifice medicamentele şi formele farmaceutice care sunt fabricate şi de asemenea loculunde ele sunt fabricate şi/sau controlate;

b) să aibă la dispoziţie, pentru fabricaţia medicamentelor prevăzute la subpunctul 3)diviziunea a) spaţii adecvate şi suficiente, echipament tehnic şi posibilităţi de control în acord cucerinţele Regulilor în ceea ce priveşte atît fabricarea şi controlul cît şi depozitarea medicamentelor;

c) pentru testări speciale (medicamentele destinate studiilor de cercetare, dezvoltare, testărilorpreclinice, clinice), controlul calităţii medicamentului poate fi realizat pe bază de contract încheiatîntre unitatea de producţie şi unitatea de control, în afara locului de producţie, în unităţi de controlautorizate/recunoscute de Ministerul Sănătăţii Republicii Moldova;

d) să aibă la dispoziţie serviciile unei sau mai multe persoane calificate în sensul prevederilordin Capitolul III, pct. 12, subpunctul 2).

4) Autoritatea competentă emite autorizaţia de fabricaţie, care este valabilă 3 ani, numai dupăce s-a asigurat de acurateţea informaţiilor furnizate conform prevederilor subpunctului 3), printr-oinspecţie efectuată de inspectorii săi.

5) Pentru a se asigura că cerinţele prevăzute în subpunctul 3) sunt respectate, autorizaţia poatefi condiţionată de îndeplinirea anumitor obligaţii impuse, fie cînd este acordată autorizaţia, fie la odata ulterioară.

6) Autorizaţia se eliberează numai pentru spaţiile, medicamentele şi formele farmaceuticespecificate în cerere.

7) Deţinătorul unei autorizaţii de fabricaţie este obligat:

a) să aibă la dispoziţie serviciile unui personal care să corespundă cerinţelor legale existente înRepublica Moldova atît în ceea ce priveşte fabricaţia cît şi controlul;

b) să elimine medicamentele autorizate numai în acord cu legislaţia din Republica Moldova;

c) să anunţe în prealabil Autoritatea competentă despre orice schimbări doreşte să facă îndatele furnizate conform subpunctul 3); în orice situaţie, Autoritatea competentă va fi imediatinformată dacă persoana calificată este înlocuită neaşteptat;

d) să permită inspectorilor organelor abilitate accesul în orice moment în unităţile sale;

e) să permită persoanei calificate să îşi exercite sarcinile sale, de exemplu prin punerea ladispoziţia sa a mijloacelor necesare.

8

5. Asigurarea Calităţii.

1) Asigurarea calităţii este un concept larg care cuprinde toate subiectele care, individual saucolectiv, pot influenţa calitatea unui produs; reprezintă un ansamblu de măsuri care urmărescobţinerea de produse a căror calitate să corespundă scopului pentru care au fost concepute.Asigurarea calităţii încorporează Regulile şi alţi factori care nu fac obiectul prezentelor Reguli.

2) Sistemul de Asigurare a calităţii corespunzător fabricaţiei medicamentelor trebuie săasigure următoarele:

a) conceperea şi producerea medicamentelor în conformitate cu cerinţele Regulilor;

b) descrierea clară a operaţiilor de producţie şi control şi respectarea Regulilor;

c) definirea clară a responsabilităţilor manageriale;

d) existenţa unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea şi folosirea materiilor prime şimaterialelor de ambalare corecte;

e) efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuareacontroalelor în proces şi a tuturor validărilor;

f) fabricarea şi controlul produselor finite în conformitate cu procedurile stabilite;

g) interdicţia vînzării sau distribuirii medicamentelor înainte ca persoana calificată să certificecă fiecare serie de producţie a fost fabricată şi controlată conform cerinţelor Certificatului deînregistrare şi conform oricăror alte reglementări referitoare la producţia, controlul şi eliberareamedicamentelor;

h) luarea măsurilor corespunzătoare astfel încît depozitarea, expedierea şi manipulareaulterioară a medicamentelor să se realizeze în condiţii care să asigure menţinerea calităţii acestorape perioada de valabilitate;

i) existenţa unei proceduri de autoinspecţie şi/sau audit de calitate care evaluează în modregulat aplicarea şi eficacitatea sistemului de AC.

6. Buna practică de fabricaţie pentru medicamente.

1) Buna practică de fabricaţie (BPF), este acea parte a sistemului de AC, care garantează căprodusele sunt fabricate şi controlate în mod consecvent după standarde de calitate adecvateutilizării lor şi conform cerinţelor Certificatului de înregistrare sau ale specificaţiei produsului.

2) BPF se aplică atât producţiei cât şi controlului calităţii. Cerinţele fundamentale ale BPFsunt următoarele:

a) definirea clară a proceselor de fabricaţie şi revizuirea lor sistematică în acord cu experienţadobîndită, astfel încît acestea să poată asigura fabricarea în mod consecvent a medicamentelor decalitatea cerută şi care să corespundă specificaţiilor lor;

b) validarea etapelor critice ale procesului de fabricaţie şi a schimbărilor semnificative aleacestuia;

c) asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF şi anume:

- personal calificat şi instruit în mod corespunzător;

9

- localuri şi spaţii adecvate;

- echipamente şi întreţinere corespunzătoare;

- materiale, recipiente şi etichete corespunzătoare;

- proceduri şi instrucţiuni aprobate;

- depozitarea şi transportul corespunzătoare.

d) redactarea clară şi fără ambiguităţi a instrucţiunilor şi procedurilor, aplicabile în modspecific facilităţilor respective;

e) instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor;

f) înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toateetapele procesului de fabricaţie, evidenţiindu-se în acest mod respectarea riguroasă a procedurilor şiinstrucţiunilor, astfel încît produsul obţinut să corespundă calitativ şi cantitativ specificaţiilor; oricedeviaţie semnificativă trebuie înregistrată şi investigată;

g) documentele de fabricaţie şi de distribuţie trebuie să oglindească fidel istoricul complet alunei serii; acestea trebuie să fie păstrate într-o formă completă şi uşor accesibilă;

h) distribuţia (angro) medicamentelor în condiţii care să micşoreze riscul privind calitatea lor;

i) existenţa unui sistem de retragere a oricărei serii de produs, de la vînzare sau distribuţie;

j) examinarea reclamaţiilor privind medicamentele comercializate, investigarea cauzelorneconformităţilor de calitate şi luarea măsurilor adecvate, atît în ceea ce priveşte produsulnecorespunzător reclamat, cît şi pentru prevenirea repetării neconformităţii.

7. Controlul calităţii.

1) Controlul calităţii este acea parte din BPF care se acupă de prelevarea probelor, specificaţiispecificaţii, testare şi de procedurile de organizare, documentare şi eliberare care garantează cătestele necesare şi relevante au fost efectuate, că materialele nu sunt eliberate spre folosire şiprodusele finite nu sunt eliberate spre vânzare sau distribuţie până când calitatea lor nu a fostdeclarată ca fiind corespunzătoare.

2) Cerinţele fundamentale pentru controlul calităţii sunt:

a) existenţa facilităţilor adecvate, a unui personal instruit şi a procedurilor aprobate pentru:prelevarea probelor, verificarea şi testarea materiilor prime, a materialelor de ambalare, aproduselor intermediare, vrac şi finite şi, unde este cazul, pentru monitorizarea condiţiilor de mediu,conform BPF;

b) prelevarea de către personalul departamentului de control al calităţii, conform metodeloraprobate, a probelor de materii prime, de materiale de ambalare, de produse intermediare, vrac şifinite;

c) validarea metodelor de testare;

d) înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare, astfel încât să fie dovedităefectuarea reală a operaţiilor de prelevare, verificare şi testare; orice deviaţie trebuie înregistrată şiinvestigată complet;

10

e) respectarea pentru produsele finite a compoziţiei calitative şi cantitative de materii primeînscrise în Certificatul de înregistrare; produsele finite trebuie să aibă puritatea cerută şi să fie corectambalate şi etichetate;

f) păstrarea înregistrării rezultatelor testării materiilor prime, produselor intermediare, vrac şifinite, a materialelor de ambalare, trebuie să se facă în conformitate cu prevederile specificaţiilor decalitate; evaluarea produsului necesită parcurgerea şi evaluarea documentelor de fabricaţie, precumşi evaluarea deviaţiilor de la procedurile stabilite;

g) interdicţia vânzării sau distribuirii seriilor de medicamente înainte ca persoana calificată săcertifice calitatea acestora în conformitate cu Certificatul de înregistrare;

h) obligativitatea păstrării probelor de referinţă, în cantitate suficientă, din materiile prime şidin produsele finite, care să permită o examinare ulterioară, dacă este necesar; probele de referinţădin produsul finit se păstrează în ambalajul final, cu excepţia situaţiei când ambalajele sunt deosebitde mari.

8. Analiza calităţii produsului.

1) Trebuie să se efectueze, periodic, analiza calităţii tuturor produselor autorizate, inclusiv aproduselor destinate numai exportului, în scopul verificării consistenţei procesului existent,corectitudinii specificaţiilor curente, atât pentru materiile prime cât şi pentru produsul finit, pentru asesiza orice tendinţă şi pentru a identifica modalităţile de îmbunătăţire a produsului şi procesului.

2) Astfel de analize trebuie, în mod obişnuit, să fie efectuate şi documentate anual, ţinând contde evaluările anterioare şi trebuie să includă:

a) o evaluare a materiilor prime şi materialelor de ambalare folosite în fabricaţia produsului, înspecial în cazul celor care provin din surse noi;

b) o evaluare a rezultatelor controalelor critice, în proces şi ale produsului finit;

c) o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au încadrat în limitele specificaţiei şi a investigării lor;

d) o evaluare a tuturor deviaţiilor sau neconformităţilor semnificative, a investigării lor şi aeficacităţii rezultatelor acţiunilor corective şi preventive întreprinse;

e) o evaluare a tuturor schimbărilor survenite în procese sau în metodele analitice;

f) o evaluare a variaţiilor la Certificatul de înregistrare propuse/aprobate/refuzate, inclusiv acelor din dosarele pentru ţări terţe (numai pentru export);

g) o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilităţii şi a oricăror tendinţenegative;

h) o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase şi a reclamaţiilor datorateneconformităţilor de calitate, precum şi a investigaţiilor efectuate la momentul respectiv;

i) o evaluare a justeţii oricărei acţiuni corective întreprinse privind procesul sau echipamentelefolosite pentru produsul anterior;

j) o evaluare a angajamentelor post-autorizare, în cazul noilor Certificate de înregistrare şivariaţii;

k) statutul calificărilor echipamentelor şi utilităţilor relevante, de ex. încălzire, ventilaţie, aercondiţionat (IVAC), apă, gaze comprimate, etc.

11

l) o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta că acestea sunt actualizate.

3) Fabricantul şi deţinătorul Certificatului de înregistrare, dacă acesta este diferit, trebuie săevalueze rezultatele acestei analize şi să decidă dacă sunt necesare acţiuni corective, preventive saurevalidări. Acţiunile corective trebuie justificate documentat. Acţiunile corective şi preventivedecise trebuie implementate într-o manieră oportună şi eficientă. Trebuie să existe proceduri pentruefectuarea şi verificarea continuă a acestor acţiuni, iar eficacitatea lor se verifică în timpulautoinspecţiilor. Analiza calităţii poate fi grupată pentru tipuri de produse, de exemplu: forme solidedozate, forme lichide dozate, produse sterile etc. atunci când se justifică ştiinţific.

4) În cazul în care deţinătorul Certificatului de înregistrare nu este fabricantul, trebuie săexiste un contract/acord tehnic între diferitele părţi care să definească responsabilităţile fiecăruia înceea ce priveşte analiza calităţii. Persoana calificată responsabilă cu certificarea finală a seriei,împreună cu deţinătorul Certificatului de înregistrare, trebuie să se asigure că analiza calităţii seefectuează într-o manieră potrivită şi că este corectă.

9. Managementul riscului în domeniul calităţii.

1) Managementul riscului în domeniul calităţii este un proces sistematic pentru evaluarea,controlul, comunicarea şi trecerea în revistă a riscurilor asupra calităţii medicamentului. Se poateaplica atât prospectiv cât şi retrospectiv.

2) Sistemul de management al riscului în domeniul calităţii trebuie să asigure că:

- evaluarea riscului în domeniul calităţii se bazează pe cunoştinţe ştiinţifice, pe experienţaacumulată referitoare la proces şi, în cele din urmă, conduce la protecţia pacientului;

- nivelul de efort, caracterul oficial şi documentarea procesului de management al riscului îndomeniul calităţii este proporţional cu nivelul riscului.

Capitolul III. Personalul.10. Principiu.

Stabilirea şi menţinerea unui sistem satisfăcător de Asigurare a calităţii şi fabricaţia corectă aproduselor medicamentoase se bazează pe personal. În unitatea de producţie trebuie să existepersonal suficient calificat corespunzător, pentru a îndeplini toate sarcinile care suntresponsabilitatea fabricantului. Responsabilităţile individuale trebuie să fie clar cuprinse în fişapostului, care este parte integrantă a contractului de muncă (şi trebuie să fie însuşite de fiecarepersoană). Întregul personal trebuie să-şi însuşească principiile Regulilor specifice locului de muncăşi să beneficieze atît de o instruire iniţială, cît şi de o instruire continuă, care să cuprindă şi regulilede igienă corespunzătoare activităţii efectuate.

11. Generalităţi.

1) Fabricantul trebuie să dispună de personal în număr suficient, cu calificarea şi experienţapractică necesare. Trebuie stabilite responsabilităţi individuale care să fie limitate, astfel încît să nufie prezente nici un risc pentru calitate.

2) Fiecare fabricant trebuie să aibă stabilită organigrama unităţii de fabricaţie. Membriipersonalului din posturile cheie trebuie să aibă îndatoriri specifice, detaliate, înscrise în fişa postuluişi autoritatea necesară pentru a-şi putea exercita responsabilităţile. Îndatoririle acestora vor fidelegate unor înlocuitori desemnaţi, cu un nivel de calificare capabil să asigure îndeplinireaprezentelor Reguli. Nu trebuie să existe lipsuri sau suprapuneri nejustificate în responsabilităţilepersonalului care se ocupă cu aplicarea Regulilor.

12

12. Personal Cheie.

1) Personalul Cheie include Şeful(şefii) Producţiei, şeful Controlului Calităţii şi PersoanaCalificată, care trebuie să fie ocupate de personal cu normă întreagă. Şefii Producţiei şi Controluluicalităţii trebuie să fie independenţi unul faţă de celălalt. În unităţile mari mai poate fi necesar să sedelege anumite funcţii citate la Capitolul III, pct. 12, subpunctele 4), 5) şi 6).

2) Persoana calificată trebuie să corespundă următoarelor cerinţe de calificare:

a) să deţină o diplomă, certificat sau altă dovadă de calificare oficială dobîndită la terminareaunor studii universitare, ori a unui curs recunoscut ca echivalent de către Republica Moldova, pe operioadă de cel puţin 4 ani de studii teoretice şi practice în una din următoarele discipline ştiinţifice:farmacie, medicină, medicină veterinară, chimie, chimie şi tehnologie farmaceutică, biologie.

b) persoana calificată trebuie să aibă experienţă practică de cel puţin 2 ani, în una sau maimulte unităţi autorizate pentru fabricarea medicamentelor, în activităţi de analiză calitativă amedicamentelor şi analiză cantitativă substanţelor active, precum şi alte teste şi verificări necesarepentru asigurarea calităţii medicamentelor. Durata experienţei practice poate fi redusă cu un an dacăstudiile durează cel puţin 5 ani, şi cu un an şi jumătate dacă studiile universitare durează cel puţin 6ani.

3) Sarcinile Persoanei(persoanelor) Calificate sunt următoarele:

a) pentru medicamentele fabricate în Republica Moldova, o Persoană Calificată trebuie săasigure că fiecare serie a fost fabricată şi testată/verificată în acord cu Regulile şi Certificatul deînregistrare;

b) pentru medicamentele fabricate în afara Republicii Moldova sau Comunităţii Europene, oPersoană Calificată trebuie să asigure că fiecare serie importată a fost supusă, în ţara importatoare,unei testări complete conform specificaţiei produsului;

c) o Persoană Calificată trebuie să certifice într-un registru sau document echivalent, pemăsură ce operaţiile sunt efectuate şi înainte de orice eliberare, că fiecare serie de produs estefabricată în acord cu Certificatul de înregistrare şi Regulile.

Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie să îndeplinească cerinţele de calificare(Capitolul III, pct. 12, subpunctul 2)) şi trebuie să fie permanent şi continuu la dispoziţiadeţinătorului autorizaţiei de fabricaţie pentru aşi îndeplini responsabilităţile. La necesitateresponsabilităţile sale vor fi delegate, dar numai unei alte Persoane Calificate.

4) Şeful Producţiei are următoarele responsabilităţi:

a) să garanteze că produsele sunt fabricate şi depozitate în concordanţă cu documentaţiaadecvată în vederea obţinerii calităţii cerute;

b) să aprobe instrucţiunile cu privire la operaţiile de fabricaţie şi să asigure stricta lor aplicare;

c) să se asigure că înregistrările referitoare la fabricaţie sunt verificate şi semnate de opersoană autorizată, înainte ca ele să fie trimise la CC;

d) să verifice întreţinerea departamentului său, a localurilor şi echipamentelor;

e) să se asigure că sunt efectuate validările corespunzătoare;

f) să se asigure că instruirea necesară, iniţială şi continuă a personalului din departamentul săueste efectuată şi este adaptată necesităţilor.

13

5) Şeful Controlului calităţii are următoarele responsabilităţi:

a) să aprobe sau să respingă, aşa cum consideră necesar, materiile prime, materiale deambalare, produsele intermediare, vrac şi finite;

b) să verifice înregistrările seriei;

c) să se asigure că toate testările necesare au fost efectuate;

d) să aprobe specificaţiile, instrucţiunile de prelevare a probelor, metodele de testare şi alteproceduri ale CC;

e) să aprobe şi să verifice orice testare efectuată pe bază de contract;

f) să verifice întreţinerea departamentului său, a localurilor şi a echipamentului;

g) să se asigure că sunt efectuate validările corespunzătoare;

h) să se asigure că instruirea necesară, iniţială şi continuă a personalului din departamentul săueste efectuată şi este adaptată necesităţilor.

Alte îndatoriri privind CC sunt rezumate în Capitolul VII.

6) Şefii Producţiei şi ai Controlului calităţii au unele responsabilităţi comune referitoare lacalitate. Acestea includ următoarele:

a) autorizarea procedurilor scrise şi altor documente, incluzînd modificările;

b) monitorizarea şi controlul mediului înconjurător fabricaţiei;

c) igiena locului de fabricaţie;

d) validarea de proces;

e) instruirea;

f) aprobarea şi monitorizarea furnizorilor de materiale;

g) aprobarea şi monitorizarea fabricanţilor care lucrează sub contract;

h) stabilirea şi verificarea condiţiilor de depozitare a materialelor şi a produselor;

i) păstrarea înregistrărilor;

j) verificarea respectării cerinţelor Regulilor;

k) inspecţia, investigarea şi prelevarea probelor în vederea verificării factorilor care potinfluenţa calitatea produsului.

13. Instruire.

1) Fabricantul trebuie să asigure instruirea întregului personal care îşi desfăşoară activitatea înzonele de producţie sau în laboratoarele de control (incluzînd personalul tehnic, de întreţinere şi decurăţenie) şi al oricărui alt personal care, prin activitatea lor, ar putea influenţa calitatea produselor.

2) Personalul nou angajat, pe lîngă instruirea de bază teoretică şi practică, privind Regulile,trebuie să fie instruit adecvat în privinţa îndatoririlor care îi revin. De asemenea, instruirea trebuie

14

să fie continuă şi eficacitatea ei practică trebuie să fie evaluată periodic. Programele de instruire,aprobate de şeful Producţiei sau de şeful Controlului calităţii, după caz, trebuie să fie disponibile.Înregistrările instruirilor trebuie să fie păstrate.

3) Personalul care lucrează în zonele cu risc de contaminare, de exemplu zonele curate sauzonele unde sunt manipulate materiale puternic active, toxice, cu potenţial infecţios sausensibilizant, trebuie să beneficieze de o instruire specifică.

4) Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie să intre în zonele de Producţie şi de Controlal calităţii; dacă acest lucru nu poate fi evitat, aceştia trebuie să fie informaţi, în prealabil, desprepracticile de igiena, îmbrăcămintea de protecţie necesară şi să fie îndeaproape supravegheaţi.

5) Conceptul de AC şi toate măsurile capabile să îmbunătăţească înţelegerea şi implementareasa trebuie să fie discutate pe larg în timpul instruirilor.

14. Igiena Personalului.

1) Trebuie să fie stabilite programe detaliate de igienă şi acestea trebuie să fie adaptatediferitelor cerinţe din unitatea de fabricaţie. Ele trebuie să includă proceduri referitoare la starea desănătate, practicile de igienă şi de îmbrăcăminte a personalului. Aceste proceduri trebuie să fieînţelese şi respectate strict de către fiecare persoană ale cărei îndatoriri sunt legate de zonele deproducţie şi de control. Programele de igienă trebuie să fie susţinute de către conducerea unităţii deproducţie şi discutate pe larg în timpul instruirilor.

2) Este obligatorie examinarea medicală a personalului la angajare. Fabricantul areresponsabilitatea de a avea instrucţiuni clare, care să garanteze că problemele de sănătate care potafecta calitatea produselor vor fi aduse la cunoştinţă fabricantului. După prima examinare medicalătrebuie efectuate examinări ulterioare ori de cîte ori este necesar, în vederea protejării fabricaţiei şisănătăţii personalului.

3) Trebuie luate toate măsurile practice posibile care să asigure că în fabricareamedicamentelor nu este angajată nici o persoană afectată de o boala infecţioasă sau avînd leziunideschise pe suprafaţa expusă a corpului.

4) Orice persoană care intră în zonele de fabricaţie trebuie să poarte îmbrăcămintecorespunzătoare operaţiilor care se efectuează.

5) Sunt interzise: mîncatul, băutul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de alimente, băutură,ţigări, medicaţie personală în zonele de fabricaţie sau de depozitare. În general, trebuie să fieinterzisă orice practică neigienică în interiorul zonelor de fabricaţie sau în orice altă zonă undeprodusul poate fi afectat.

6) Trebuie evitat contactul direct între mîinile operatorilor şi produsul expus cît şi cu oriceparte a echipamentului care vine în contact direct cu produsul.

7) Personalul trebuie instruit să folosească instalaţiile sanitare pentru spălarea mîinilor.

8) Orice cerinţe specifice referitoare la fabricarea unor grupe speciale de produse, de exemplupreparatele sterile, sunt descrise în Anexe.

Capitolul IV. Localuri şi echipamente

15. Principiu.

Localurile şi echipamentele trebuie să fie situate, proiectate, construite, adaptate şi întreţinuteastfel încît să corespundă operaţiilor care trebuie realizate. Amplasarea şi proiectarea lor trebuie să

15

reducă la minim riscurile de erori şi să permită o curăţare şi o întreţinere eficientă în scopul evităriicontaminării încrucişate, a depunerii de praf sau murdărie şi, în general, orice efect nedorit asupracalităţii produselor.

16. Localuri.

1) Generalităţi.

a) localurile trebuie să fie situate într-un mediu care, împreună cu măsurile de protecţie afabricaţiei, să prezinte un risc minim de contaminare a materialelor sau produselor.

b) localurile trebuie să fie riguros întreţinute, asigurîndu-se ca operaţiile de întreţinere şireparare să nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie să fie curăţate şi,unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.

c) iluminatul, temperatura, umiditatea şi ventilaţia trebuie să fie corespunzătoare, astfel încîtsă nu aibă efecte nedorite, directe sau indirecte, nici în timpul fabricaţiei şi depozităriimedicamentelor, nici asupra bunei funcţionări a echipamentului.

d) localurile trebuie să fie proiectate şi dotate astfel încît să asigure protecţie maximăîmpotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale.

e) trebuie luate măsuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonele defabricaţie, de depozitare şi de Control al calităţii nu trebuie să fie folosite ca locuri de trecere pentrupersonalul care nu lucrează acolo.

2) Zona de fabricaţie.

a) pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate contaminăriiîncrucişate, fabricaţia anumitor produse medicamentoase conţinînd materiale puternic sensibilizante(de exemplu penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu medicamentele obţinute dinmicroorganisme vii) trebuie să se efectueze în localuri autonome dedicate. Fabricarea altor produsemedicamentoase cum ar fi: anumite antibiotice, anumiţi hormoni, anumite citostatice, anumitemedicamente puternic active sau produse nemedicamentoase nu trebuie să se efectueze în aceleaşifacilităţi. Pentru aceste produse, în cazuri excepţionale, principiul activităţii în campanie în aceleaşifacilităţi poate să fie acceptat cu condiţia să fie luate precauţii deosebite şi să fie realizate validărilenecesare. Fabricarea substanţelor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele şi erbicidele, nu trebuiesă fie permisă în localurile unde se fabrică medicamente.

b) localurile trebuie să fie amplasate logic, corespunzător ordinii de efectuare a etapelor defabricaţie şi nivelurilor de curăţenie impuse.

c) spaţiile destinate fabricaţiei şi depozitării în timpul fabricaţiei trebuie să permită amplasareaîn ordine şi în mod logic a echipamentelor şi a materialelor, astfel încît să se reducă la minimriscurile de confuzie între diferite medicamente sau între constituenţii acestora, să se evitecontaminarea încrucişată şi să se reducă la minim riscul omiterii sau aplicării incorecte a unei etapede fabricaţie sau de control.

d) cînd materiile prime, materialele de ambalare primară, produsele intermediare sauprodusele vrac sunt în contact direct cu mediul înconjurător, suprafeţele interioare (pereţi, plafoaneşi pardoseli) trebuie să fie netede, lipsite de fisuri sau crăpături şi nu trebuie să elibereze particule;ele trebuie să permită o curăţare uşoară şi eficientă şi, unde este necesară, dezinfecţia.

e) conductele, instalaţiile de iluminat, de ventilaţie şi alte instalaţii trebuie să fie proiectate şisituate astfel încît să se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de curăţat. Ele trebuie săpermită, pe cît posibil, întreţinerea lor din afara zonei de fabricaţie.

16

f) canalele de evacuare trebuie să fie funcţionale, eficiente şi prevăzute cu sifoane anti-retur.Canalele deschise trebuie să fie evitate, pe cît posibil, dar, dacă se justifică, trebuie să fie puţinadînci pentru a permite curăţarea şi dezinfecţia.

g) zonele de fabricaţie trebuie să fie eficient ventilate, cu instalaţii de control a aerului(incluzînd: temperatura şi, unde este necesar, umiditatea şi filtrarea) adecvate atît produselormanipulate, operaţiilor efectuate în interior cît şi mediului exterior.

h) cîntărirea materiilor prime trebuie să se efectueze de obicei într-o cameră de cîntărireseparată, destinată acestui scop.

i) în cazurile cînd se eliberează praf (cum ar fi: prelevare de probe, cîntărire, amestecare şioperaţii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie luate măsuri speciale pentru evitareacontaminării încrucişate şi uşurarea curăţeniei.

j) localurile pentru ambalarea medicamentelor trebuie să fie special proiectate şi realizateastfel încît să se evite amestecările şi contaminarea încrucişată.

k) zonele de producţie trebuie să fie bine iluminate, în mod deosebit atunci cînd se efectueazăcontroale vizuale pe flux.

l) controalele în proces pot să se efectueze în zonele de fabricaţie, cu condiţia să nu implicenici un risc pentru fabricaţie.

3) Zone de depozitare.

a) zonele de depozitare trebuie să fie de capacitate adecvată pentru a permite păstrarea înordine a diferitelor categorii de materiale şi produse: materii prime şi materiale de ambalare,produse intermediare, vrac şi finite, produse în carantină, eliberate, respinse, returnate sau retrase.

b) zonele de depozitare trebuie să fie concepute sau adaptate astfel încît să se asigure condiţiibune de păstrare. În mod deosebit, ele trebuie să fie curate şi uscate şi cu o temperatură menţinută înlimite acceptabile. Cînd sunt necesare condiţii speciale de păstrare (de exemplu temperatură,umiditate), acestea trebuie să fie asigurate, controlate şi verificate.

c) zonele de recepţie şi de expediere trebuie să asigure protecţia materialelor şi produselor faţăde factorii climatericii (intemperii). Zonele de recepţie trebuie să fie proiectate şi dotatecorespunzător pentru a permite, dacă este necesar, curăţirea recipientelor cu materiale, înainteadepozitării lor.

d) în situaţia în care carantina este asigurată prin depozitare în zone separate, ele trebuie să fieclar marcate şi în aceste zone nu este admis decît personal autorizat. Oricare alt sistem, careînlocuieşte carantina fizică, trebuie să ofere o siguranţă echivalentă.

e) în mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie să se efectueze într-o zonăseparată. Dacă prelevarea probelor este efectuată în zona de depozitare, această operaţie trebuie săse facă astfel încît să se evite contaminarea sau contaminarea încrucişată.

f) trebuie să se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse,retrase sau returnate.

g) materialele şi produsele puternic active trebuie să fie depozitate în zone sigure.

h) materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice pentru conformitateamedicamentelor şi trebuie să fie depozitate în condiţii de maximă securitate.

17

4) Zone de Control al calităţii.

a) în mod normal, laboratoarele de control trebuie să fie separate de zonele de fabricaţie.Aceasta are o importanţă deosebită pentru laboratoarele de control a produselor biologice,microbiologice şi a radioizotopilor, care de asemenea, trebuie să fie separate unele de altele.

b) laboratoarele de control trebuie să fie proiectate corespunzător operaţiilor ce se vordesfăşura în ele. Ele trebuie să fie suficient de spaţioase pentru a se evita amestecările şicontaminarea încrucişată. Trebuie să fie prevăzute cu un spaţiu de depozitare corespunzător pentrucontraprobe şi înregistrări.

c) pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la vibraţii, interferenţeelectrice, umiditate, etc.

d) cerinţe speciale se impun în laboratoarele în care se lucrează cu substanţe cu proprietăţideosebite, ca de exemplu probe biologice sau radioactive.

5) Zone anexe.

a) camerele de odihnă trebuie să fie separate de celelalte zone.

b) vestiarele şi grupurile sanitare trebuie să fie uşor accesibile şi adecvate numărului deutilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie să comunice direct cu zonele de fabricaţie sau cu zonele dedepozitare.

c) atelierele de întreţinere trebuie să fie izolate, pe cît posibil, de zonele de fabricaţie. Ori decâte ori sunt păstrate piese şi ustensile în zona de fabricaţie, acestea trebuie să fie ţinute în cameresau dulapuri destinate acestui scop.

d) vivariul trebuie să fie bine izolat de celelalte zone, cu intrare separată (accesul pentruanimale) şi instalaţie individuală de tratare a aerului.

17. Echipamente.

1) Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat, instalat şi întreţinut astfel încît săcorespundă scopului propus.

2) Operaţiile de reparare şi de întreţinere nu trebuie să prezinte nici un risc pentru calitateaproduselor.

3) Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat astfel încît să permită o curăţire uşoară şicompletă. Acesta trebuie să fie curăţat conform unor proceduri detaliate şi scrise şi trebuie păstratnumai curat şi uscat.

4) Echipamentul de spălat şi de curăţat trebuie să fie ales şi folosit astfel încît să nu constituieo sursă de contaminare.

5) Echipamentul trebuie astfel instalat încît să se evite orice risc de eroare sau contaminare.

6) Echipamentul de fabricaţie nu trebuie să prezinte nici un risc pentru produse. Părţileechipamentului de fabricaţie care vin în contact cu produsul nu trebuie să reacţioneze cu acesta, săcedeze sau să absoarbă impurităţi astfel încât să afecteze calitatea produsului şi, astfel, să prezintevreun risc.

7) Pentru operaţiile de fabricaţie şi de control trebuie să fie disponibile balanţe şi echipamentde măsurare, în domeniul şi de precizia adecvată.

18

8) Echipamentul de măsurare, de cântărire, de înregistrare şi de control trebuie să fie etalonatşi verificat metrologic în modul stabilit conform cerinţelor prescrise, la intervale definite.Înregistrările corespunzătoare acestor teste trebuie să fie păstrate.

9) Conductele fixe trebuie să fie clar etichetate, indicîndu-se vehicolul şi, unde este cazul,sensul de curgere.

10) Conductele de apă distilată şi deionizată şi, unde este necesar, alte conducte de apă trebuiesă fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care să detalieze limitele de acţiune pentrucontaminarea microbiologică şi măsurile care trebuie luate.

11) Echipamentul defect trebuie să fie îndepărtat, dacă este posibil, din zonele de producţie şide control sau să fie izolat fizic şi clar etichetat ca defect.

Capitolul V. Documentaţia

18. Principiu.

Documentaţia corectă constituie o parte esenţială a sistemului de Asigurare a calităţii. Aceastatrebuie să fie scrisă clar pentru a previni erorile comunicărilor verbale şi trebuie să permitărefacerea istoricului seriei. Specificaţiile, formula de fabricaţie şi instrucţiunile, procedurile şiînregistrările trebuie să nu conţină erori şi să fie disponibile în scris. Lizibilitatea documentelor estede maximă importanţă.

19. Generalităţi.

1) Documentele trebuie să fie concepute, pregătite, revizuite şi distribuite cu grijă; trebuie săcorespundă cu părţile relevante ale dosarelor de autorizare de fabricaţie şi de punere pe piaţă.

2) Documentele trebuie să fie aprobate, semnate şi datate de persoane competente şiautorizate.

3) Conţinutul documentelor nu trebuie să fie ambiguu; titlul, tipul şi scopul documentelortrebuie să fie clar exprimate, prezentate într-un mod ordonat şi trebuie să fie uşor de verificat.Documentele reproduse trebuie să fie clare şi uşor de citit. Reproducerea documentelor de lucru dindocumentele standard nu trebuie să permită nicio eroare.

4) Documentele trebuie să fie revizuite cu regularitate şi actualizate. Atunci când un documenteste revizuit, trebuie să existe un sistem care să prevină folosirea versiunilor anterioare ale acestuia.

5) Documentele nu trebuie să fie scrise de mînă; totuşi, cînd documentele necesită introduceride date, acestea vor fi scrise de mînă, dar clar, citeţ şi de neşters. Spaţiul rezervat acestor datetrebuie să fie suficient.

6) Orice corectură adusă unui document trebuie să fie semnată şi datată; corectura trebuie săpermită citirea informaţiei originale. Dacă este cazul, trebuie să fie înregistrat motivul corecturii.

7) Înregistrările trebuie să fie efectuate sau completate în momentul în care fiecare acţiune afost realizată şi în aşa fel încît toate operaţiile semnificative privind fabricaţia medicamentelor săpoată fi reconstituite. Ele trebuie să fie păstrate cel puţin un an după data de expirare a produsuluifinit.

8) Datele vor fi înregistrate cu ajutorul sistemelor electronice de prelucrare a datelor, prinfotografiere sau prin alte mijloace de încredere; în aceste cazuri, procedurile detaliate privindfuncţionarea sistemului folosit trebuie să fie disponibile şi exactitatea înregistrărilor să fie verificată.Dacă documentele sunt prelucrate prin sisteme electronice de procesare a datelor numai persoane

19

autorizate pot introduce sau modifica datele în computer şi trebuie să existe înregistrări alemodificărilor sau anulărilor făcute; accesul trebuie să fie protejat prin parole sau alte mijloace şirezultatul introducerii datelor critice trebuie să fie verificat independent. Dosarele seriei stocateelectronic trebuie să fie protejate prin transfer pe suport magnetic, microfilm, hârtie sau oricare altmijloc. În special, este important ca datele să fie uşor disponibile pe perioada păstrării lor.

20. Documente cerute.

1) Specificaţii.

Trebuie să existe specificaţii aprobate şi datate corespunzător pentru materii prime, materialede ambalare şi produse finite; dacă este cazul, ele trebuie să fie de asemenea disponibile pentruproduse intermediare şi produse vrac.

2) Specificaţii pentru materii prime şi materiale de ambalare.

Specificaţiile pentru materii prime şi materiale de ambalare primară sau imprimate trebuie săconţină, în funcţie de caz:

a) descrierea materialelor, inclusiv:

- numele folosit în unitatea de fabricaţie şi numărul de cod intern de referinţă;

- referinţa, dacă este cazul, la o monografie din Farmacopee;

- numele furnizorului aprobat şi, dacă este posibil, fabricantului original al produselor;

- o mostră din materialele de ambalare imprimate;

b) instrucţiuni de prelevare şi testare sau referire la procedurile corespondente;

c) caracteristici calitative şi cantitative cu limite de admisibilitate;

d) condiţii de depozitare şi precauţii;

e) perioada maximă de depozitare înaintea reexaminării.

3) Specificaţii pentru produse intermediare şi vrac.

Specificaţiile pentru produsele intermediare şi pentru produsele vrac trebuie să fie disponibileatunci cînd acestea sunt cumpărate sau livrate sau cînd datele obţinute pentru aceste produse suntfolosite la evaluarea produsului finit. Aceste specificaţii trebuie să fie similare cu cele ale materiilorprime sau ale produselor finite, după caz.

4) Specificaţii pentru produse finite.

Specificaţiile pentru produsele finite trebuie să conţină:

a) numele folosit în unitatea de fabricaţie şi, dacă este cazul, numărul de referinţă (codul);

b) formula sau referire la aceasta;

c) descrierea formei farmaceutice şi a detaliilor privind ambalarea;

d) instrucţiuni de prelevare şi testare sau referire la procedurile corespondente;

e) caracteristici calitative şi cantitative, cu limite de admisibilitate;

20

f) condiţiile de depozitare şi precauţii speciale de manipulare, dacă este cazul;

g) perioada de valabilitate.

21. Formulă de fabricaţie şi Instrucţiuni de procesare.

Pentru fiecare produs şi pentru fiecare serie de fabricaţie trebuie să existe formula şiinstrucţiunile de procesare autorizate. Aceste două documente sunt adesea reunite într-unul singur.

1) Formula de fabricaţie trebuie să conţină:

a) numele produsului cu codul de referinţă din specificaţia sa;

b) descrierea formei farmaceutice, concentraţia produsului şi mărimea seriei;

c) o listă a tuturor materiilor prime care intră în fabricaţie, cu cantitatea fiecăreia, cu numeledesemnat şi codul de referinţă care este unic acelui material; se menţionează orice substanţă carepoate să dispară în cursul fabricaţiei;

d) o declaraţie a randamentului final estimat, cu limitele admise şi a randamentelorintermediare relevante, dacă este cazul.

2) Instrucţiunile de procesare trebuie să conţină:

a) declararea locului de procesare şi principalele echipamente care se vor folosi;

b) metodele sau referirea la metodele care urmează să fie folosite pentru pregătireaechipamentului critic (de exemplu pentru curăţare, asamblare, calibrare, sterilizare);

c) instrucţiuni detaliate pentru fiecare etapă de procesare (de exemplu verificareamaterialelor, pre-tratamente, secvenţa de adăugare a materialelor, timpii de amestecare,temperaturi);

d) instrucţiuni pentru oricare controale în proces, cu limitele lor;

e) unde este cazul, cerinţele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinzînd informaţiiasupra recipientului, etichetării şi condiţiilor specifice de depozitare;

f) orice precauţie specială care trebuie respectată.

22. Instrucţiuni de ambalare.

În cadrul întreprinderii urmează a fi redactate şi aprobate Instrucţiuni de ambalare pentrufiecare produs cît şi pentru fiecare tip şi mărime de ambalaj. Acestea trebuie să includă sau săconţină o referinţă la următoarele:

a) numele produsului; care include numărul de serie al produsului vrac şi al produsului finit

b) descrierea formei farmaceutice şi, dacă este cazul, concentraţia;

c) mărimea ambalajului exprimată în număr de unităţi, greutate sau volum de produs înrecipientul final;

d) o listă completă a tuturor materialelor de ambalare cerute pentru mărimea standard a serieide fabricaţie cuprinzînd cantităţi, mărimi şi tipuri, cu codul sau numărul de referinţă din specificaţiafiecărui material de ambalare;

21

e) dacă este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare imprimate relevante şispecimenele indicînd locul unde se aplică numărul de serie şi perioada de valabilitate a produsului;

f) precauţii speciale care trebuie avute în vedere, incluzînd examinarea atentă a zonei şi aechipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea liniei de ambalare înainte de începereaoperaţiilor;

g) o descriere a operaţiei de ambalare, cuprinzînd oricare operaţii semnificative secundare şiechipamentul care va fi folosit;

h) detalii ale controalelor în proces, cu instrucţiuni de prelevare şi limite de admisibilitate.

23. Înregistrări de procesare a seriei.

1) Înregistrările de procesare a seriei trebuie să fie păstrate pentru fiecare serie procesată.Acestea trebuie să se bazeze pe părţile relevante ale formulei de fabricaţie şi ale instrucţiunilor deprocesare aprobate, în vigoare. Completarea acestor înregistrări trebuie să se facă cu multă grijă,pentru a se evita orice eroare de transcriere. Înregistrările trebuie să conţină numărul seriei defabricaţie.

2) Înaintea începerii oricărei procesări, trebuie să existe verificări înregistrate din care sărezulte că echipamentele şi zonele de lucru sunt lipsite de orice produs folosit anterior, dedocumente sau materiale care nu sunt necesare pentru procesul programat şi că echipamentele suntcurate şi corespunzătoare pentru folosire.

3) În timpul procesării, următoarele informaţii trebuie să fie înregistrate în timpul fiecăreimăsuri luate şi, după completare, înregistrările trebuie să fie datate şi semnate de către persoanaresponsabilă pentru operaţiile de procesare:

a) numele şi numărul de serie al produsului;

b) datele şi orele de începere a procesării, a etapelor intermediare importante şi cele deîncheiere a fabricaţiei;

c) numele persoanei responsabile pentru fiecare etapă de fabricaţie;

d) iniţialele operatorilor pentru fiecare etapă importantă a fabricaţiei şi, dacă este cazul, alepersoanei care a verificat fiecare din aceste operaţii;

e) numărul seriei, şi/sau numărul buletinului de analiză şi cantităţile din fiecare materie primăcîntărită în mod efectiv (incluzînd numărul de serie şi cantitatea oricărui material recuperat saureprocesat care a fost adăugat);

f) orice operaţie de procesare sau eveniment important şi principalele echipamente folosite;

g) o înregistrare a controalelor în proces şi iniţialele persoanelor care le-au efectuat, precumşi rezultatele obţinute;

h) randamentul produsului obţinut în diferitele etape relevante ale fabricaţiei;

i) note detaliate privind orice problemă specială, cu aprobare semnată pentru orice deviaţiede la formula de fabricaţie şi instrucţiunile de procesare;

j) aprobarea de către persoana responsabilă pentru operaţiunile de procesare.

22

În cazul, în care un proces este validat şi în mod continuu monitorizat şi controlat, atuncirapoartele de date generate de sistemele automatizate se pot limita la rezumate sumare şiexcepţii/devieri de la specificaţii.

24. Înregistrări de ambalare a seriei.

1) Înregistrările de ambalare a seriei trebuie să fie păstrate pentru fiecare serie sau parte deserie ambalată. Ele trebuie să se bazeze pe părţile relevante ale instrucţiunilor de ambalare şi modulde înregistrare trebuie să fie astfel ales încît să evite erorile de transcriere. Înregistrările de ambalaretrebuie să conţină numărul seriei şi cantitatea de produs vrac pentru ambalare, precum şi numărulseriei şi cantitatea prevăzută de produs finit care trebuie obţinută.

2) Înaintea începerii oricărei operaţii de ambalare, trebuie să existe verificări înregistrate dincare să rezulte că echipamentele şi zona de lucru sunt lipsite de orice produs ambalat anterior, dedocumente sau materiale care nu sunt necesare pentru operaţiile de ambalare programate şi căechipamentele sunt curate şi corespunzătoare pentru folosire.

3) Următoarele informaţii trebuie să fie notate în timpul efectuării fiecărei măsuti luate şi,după completare, înregistrările trebuie să fie datate şi semnate de către persoana (persoanele)responsabilă (e) pentru operaţiile de ambalare:

a) Numele şi numărul de serie al produsului;

b) data (datele) şi orele operaţiilor de ambalare;

c) numele persoanei responsabile pentru efectuarea operaţiilor de ambalare;

d) iniţialele operatorilor diferitelor etape importante;

e) înregistrări ale verificărilor identităţii şi conformităţii cu instrucţiunile de ambalare,cuprinzînd rezultatele controalelor în proces;

f) detaliile operaţiilor de ambalare efectuate, care să cuprindă referiri la echipamentul şiliniilor de ambalare folosite;

g) mostre de materiale de ambalare imprimate folosite, cu modele de coduri de serie, date devalabilitate şi orice altă inscripţionare, oricînd este posibil;

h) note privind orice problemă specială sau evenimente neobişnuite incluzînd detalii cuaprobare semnată pentru orice deviaţie de formula de fabricaţie şi instrucţiunile de procesare;

i) cantităţile şi numărul de referinţă sau identificarea tuturor materialelor de ambalareimprimate, cît şi a produselor vrac eliberate, folosite, distruse sau returnate în stoc şi cantităţile deprodus obţinut, astfel încât să se realizeze o reconciliere adecvată.

j) aprobarea de către persoana responsabilă pentru operaţiunile de procesare.

În cazul în care există controale robuste electronice, în locurile unde se pertrece ambalarea,acestea pot fi o justificare pentru a include această informaţie.

25. Proceduri şi înregistrări.

1) Recepţia.

Trebuie să existe proceduri scrise şi înregistrări privind recepţia fiecărei livrări de materieprimă, (inclusiv vrac, intermediar sau produs finit), material de ambalare primară, secundară sauimprimat.

23

a) Înregistrările de recepţie trebuie să conţină:

- numele materialului înscris pe bonul de livrare şi pe recipiente;

- numele dat materialului în unitatea de fabricaţie (dacă este diferit de cel indicat pe bonulde livrare şi pe recipiente) şi/sau codul său;

- data recepţiei;

- numele furnizorului şi dacă este posibil, numele fabricantului;

- numărul seriei de fabricaţie sau numărul de referinţă;

- cantitatea totală şi numărul de recipiente primite;

- numărul seriei atribuit produsului după recepţia sa;

- orice comentariu relevant (de exemplu starea recipientelor).

b) Etichetarea internă, carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de ambalare şialtor materiale trebuie să facă obiectul procedurilor scrise.

2) Prelevarea.

Trebuie să existe proceduri scrise pentru prelevare, care trebuie să includă metodele şiechipamentul folosit, cantităţile de prelevat şi orice precauţie care trebuie luată în vederea evităriicontaminării materialului sau a oricărei deteriorări a calităţii acestuia.

(3) Testarea.

Trebuie să existe proceduri scrise pentru testarea materialelor şi produselor în diferite etape defabricaţie, detaliindu-se metodele şi echipamentul folosit. Testele efectuate trebuie să fieînregistrate.

26. Alte documente.

Trebuie să existe proceduri scrise pentru acceptarea şi respingerea materialelor şi produselor şipentru eliberarea produsului finit spre vînzare de către Persoana Calificată. Toate înregistrăriletrebuie să fie disponibile Persoanei Calificate. Un sistem trebuie să fie astfel plasat, încât să indiceobservaţii speciale şi schimbări ale datelor critice.

1) Trebuie păstrate înregistrări privind distribuiţia fiecărei serii de produs finit, pentru a uşuraretragerea seriei în caz de necesitate.

2) Trebuie să existe politici, proceduri, protocoale, rapoarte şi înregistrări asociate privindmăsurile întreprinse şi concluziile, dacă este cazul, pentru următoarele:

- Validare şi calificarea proceselor, echipamentelor şi sistemelor;

- Instalarea echipamentelor şi calibrarea lor;

- Întreţinere, curăţire şi dezinfecţie;

- Transfer tehnologic;

24

- Problemele personalului cu includerea listei de semnături, problemele tehnice, instruireaconform RBPFM, echiparea şi igiena şi verificarea eficacităţii instruirii.

- Monitorizarea mediului înconjurător;

- Controlul dăunătorilor;

- Reclamaţii;

- Retrageri;

- Returnări;

- Controlul schimbărilor;

- Investigaţia deviaţiilorşi neconformităţilor;

- Auditul intern al calităţii/respectarea RBPFM;

- Înregistrări regumate, după caz (de ex. raport despre calitatea produsului);

- Auditul furnizorilor.

3) Trebuie să existe proceduri de folosire clare, pentru cele mai importante echipamente defabricaţie şi testare.

4) Trebuie să fie păstrate caiete de evidenţă pentru fiecare echipament (de testare saufabricaţie) important sau critic, şi zonele în care produsul este procesat. Acestea trebuie folositepentru a înregistra în ordine cronologică, după caz, orice folosire a zonei, echipamente /metode,calibrare, operaţie de întreţinere, de curăţare sau reparaţie, incluzînd data şi identitatea persoanelorcare au realizat aceste operaţii.

5) Trebuie să fie menţinută o evidenţă a documentelor în cadrul sistemului de management alcalităţii.

Capitolul VI. Fabricaţia

27. Principiu.

Operaţiile de fabricaţie trebuie să se efectueze conform unor proceduri clar definite, trebuie săfie conforme cu principiile Regulilor pentru a obţine produse de calitatea cerută şi trebuie să fie înacord cu autorizaţiiile de fabricaţie şi Certificatul de înregistrare.

28. Generalităţi.

1) Fabricaţia trebuie efectuată şi supravegheată de către persoane competente.

2) Orice manipulare a materialelor şi produselor, cum ar fi recepţia şi carantina, prelevareaprobelor, depozitarea, etichetarea, divizarea, procesarea, ambalarea şi distribuţia, trebuie efectuatăîn conformitate cu proceduri sau instrucţiuni scrise şi, unde este necesar, înregistrată.

3) Toate materialele recepţionate trebuie să fie verificate pentru a se asigura că expediţiacorespunde cu nota de comandă. Recipientele trebuie să fie curăţate, dacă este necesar şi etichetatecu datele stabilite dinainte.

4) Deteriorarea recipientelor, precum şi orice alte probleme care pot afecta calitatea unuimaterial trebuie investigate, înregistrate şi raportate departamentului de Control al calităţii.

25

5) Materialele recepţionate şi produsele finite trebuie să fie puse în carantină, fizic sauadministrativ, imediat după recepţie sau procesare, pînă în momentul în care sunt eliberate pentru afi folosite sau distribuite.

6) Produsele intermediare şi vrac, achiziţionate ca atare, trebuie tratate la recepţie ca şi cum arfi materii prime.

7) Toate materialele şi produsele trebuie depozitate în condiţiile corespunzătoare, stabilite defabricant, într-un stil ordonat care să permită separarea seriilor şi rotaţia stocurilor.

8) Trebuie să se verifice, cînd este cazul, randamentele şi reconcilierea cantităţilor, pentru aasigura că nu sunt abateri faţă de limitele acceptate.

9) Nu trebuie să se desfăşoare operaţii de fabricaţie pentru produse diferite, simultan sauconsecutiv, în aceeaşi încăpere, decît dacă nu există nici un risc de amestecare sau contaminareîncrucişată.

10) În fiecare etapă a procesării, produsele şi materialele trebuie să fie protejate împotrivacontaminării microbiene sau de altă natură.

11) Cînd se lucrează cu materiale şi produse uscate trebuie luate măsuri speciale de protecţiepentru a preveni generarea şi răspîndirea prafului. Această prevedere se aplică în mod deosebit lamanipularea materielelor puternic active sau sensibilizante.

12) În orice etapă de procesare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, părţile cele maiimportante ale echipamentului şi, unde este cazul, încăperile folosite, trebuie să fie etichetate sauidentificate prin alt mijloc, în aşa fel încît să fie indicat numele produsului sau al materialului carese procesează, concentraţia acestuia (unde este cazul), şi numărul seriei. De asemenea, unde estecazul, se va indica şi etapa de fabricaţie.

13) Etichetele aplicate pe recipiente, echipamente sau localuri trebuie să fie clare, fărăambiguităţi şi în forma agreată de unitatea de fabricaţie. În afara informaţiilor de pe etichete, esteadesea util să se folosească culori pentru a se indica statutul (de exemplu: în carantină, acceptat,respins, curat etc.).

14) Trebuie să se verifice dacă toate conductele şi alte echipamente folosite pentru transportulproduselor dintr-o zonă în alta sunt corect conectate.

15) Orice deviaţie de la instrucţiuni sau proceduri trebuie evitată, pe cît posibil. În cazul uneideviaţii, aceasta trebuie aprobată în scris de o persoană competentă, cu implicarea departamentuluide Control al calităţii, dacă este cazul.

16) Accesul în zonele de fabricaţie trebuie să fie permis numai persoanelor autorizate.

17) În mod normal, fabricarea altor produse decît medicamentele în zonele şi cu echipamentuldestinat fabricaţiei de medicamente trebuie să fie evitată.

29. Prevenirea contaminării încrucişate în fabricaţie.

1) Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt material sau produs trebuie săfie evitată. Riscul contaminării încrucişate survenite accidental are la origine eliberarea necontrolatăa prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materialele şi produsele în curs defabricaţie, din reziduurile provenite de la echipamente şi din îmbrăcămintea operatorilor.Semnificaţia acestui risc variază în funcţie de tipul contaminantului şi de produsul care estecontaminat. Printre contaminanţii cei mai periculoşi se află materiale puternic sensibilizante,preparatele biologice conţinînd organisme vii, anumiţi hormoni, citotoxice şi alte materiale puternic

26

active. Produsele pentru care evitarea contaminării este deosebit de importantă sunt cele injectabileşi cele administrate în doze mari şi/ sau timp îndelungat.

2) Contaminarea încrucişată trebuie să fie evitată prin măsuri tehnice sau organizatoricecorespunzătoare, cum sunt:

a) fabricarea în zone separate (cerută pentru produse ca: peniciline, vaccinuri vii, preparatebacteriene vii şi alte produse biologice) sau în campanie (separare în timp), urmată de o curăţarecorespunzătoare;

b) existenţa unor sas-uri şi sisteme de extracţie a aerului, corespunzătoare;

c) reducerea la minim a riscului de contaminare provocată de recircularea sau reintrareaaerului netratat sau insuficient tratat;

d) purtarea echipamentului de protecţie în zonele în care sunt fabricate produsele cu riscmajor de contaminare încrucişată;

e) folosirea unor proceduri de curăţare şi de decontaminare cu eficienţă cunoscută, o curăţareinsuficientă a echipamentului fiind o sursă obişnuită de contaminare încrucişată;

f) folosirea de ,,sisteme închise” de fabricaţie;

g) verificarea absenţei reziduurilor şi folosirea de etichete privind starea de curăţenie aechipamentelor.

3) Măsurile de prevenire a contaminării încrucişate şi eficacitatea acestora trebuie să fiecontrolate periodic în conformitate cu procedurile stabilite.

30. Validarea.

1) Studiile de validare trebuie să consolideze Regulile şi trebuie să fie conduse în conformitatecu proceduri definite. Rezultatele şi concluziile trebuie să fie înregistrate.

2) În cazul adoptării unei noi formule de fabricaţie sau a unei noi metode de preparare, trebuiesă se ia măsuri pentru a demonstra reproductibilitatea procesului de fabricaţie pentru procesarea derutină. Procesul definit, care foloseşte materialele şi echipamentele specificate trebuie sădemonstreze obţinerea sistematică a unui produs de calitatea cerută.

3) Orice modificare importantă a procesului de fabricaţie, inclusiv modificarea unorechipamente sau materiale, care poate afecta calitatea produsului şi/ sau reproductibilitateaprocesului, trebuie validată.

4) Periodic, procesele şi procedurile trebuie supuse unei revalidări critice în vedereaconfirmării că acestea rămîn capabile să conducă la rezultatele scontate.

31. Materii prime.

1) Achiziţionarea materiilor prime este o operaţie importantă şi necesită personal care sădeţină o experienţă de cel puţin trei ani în acest domeniu şi cunoştinţe profesionale calificatereferitoare la furnizori.

2) Materiile prime trebuie să fie achiziţionate numai de la furnizorii aprobaţi menţionaţi înspecificaţia relevantă şi, unde este posibil, achiziţionarea trebuie să se facă direct de la fabricant. Serecomandă ca fabricanţii să discute cu furnizorii despre specificaţiile stabilite pentru materiileprime. De asemenea, este util ca toate aspectele fabricaţiei şi controlului materiilor prime, inclusiv

27

manipularea, etichetarea şi cerinţele de ambalare, precum şi procedurile de reclamaţie şi retragere,să fie discutate de către fabricant şi furnizor.

3) La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de vedere al integrităţiiambalajului şi sigiliului şi al corespondenţei între factura de livrare şi eticheta furnizorului.

4) Dacă o livrare de materie primă este constituită din serii diferite, fiecare serie trebuie să fietratată separat în ceea ce priveşte prelevarea, testarea şi eliberarea.

5) Materiile prime depozitate trebuie să fie corect etichetate (conform pct. 28, subpunctul 13),Capitolul VI). Etichetele trebuie să conţină următoarele informaţii:

a) numele desemnat al produsului şi codul intern de referinţă, dacă este cazul;

b) numărul de serie atribuit la primire;

c) unde este cazul, statutul conţinutului recipientului (de exemplu: în carantină, în curs detestare, eliberat, respins);

d) unde este cazul, data de expirare sau o dată după care se impune retestarea.

Cînd este folosit un sistem complet computerizat pentru depozitare, nu este necesar ca toateinformaţiile de mai sus să apară într-o formă lizibilă pe etichetă.

6) Trebuie să existe proceduri sau măsuri corespunzătoare care să asigure identitateaconţinutului fiecărui recipient de materie primă. Recipientele cu produs vrac din care au fostprelevate probe trebuie să fie identificate (conform pct. 41, subpunctul 3), Capitolul VII).

7) Numai materiile prime care au fost eliberate de CC şi care sunt în perioada de valabilitatevor fi utilizate în fabricaţie.

8) Materiile prime vor fi cîntărite numai de persoane desemnate în acest scop şi numai pe bazaunei proceduri scrise, pentru a asigura că materialele corecte sunt cîntărite sau măsurate cuexactitate, în recipiente curate şi corect etichetate.

9) Fiecare material cîntărit, greutatea sau volumul său, trebuie să fie independent verificate şiaceastă verificare înregistrată.

10) Materialele cîntărite pentru fiecare serie trebuie să fie păstrate împreună şi etichetate caatare, în mod vizibil.

32. Operaţii de procesare: produse intermediare şi vrac.

1) Înaintea începerii oricărei operaţii de procesare trebuie luate măsuri care să asigure că zonade fabricaţie şi echipamentele sunt curate; orice materie primă, produs, reziduu sau document carenu este necesar trebuie să fie îndepărtate.

2) Produsele intermediare şi cele vrac trebuie să fie păstrate în condiţii corespunzătoare.

3) Procesele critice trebuie să fie validate (conform pct. 30.).

4) Orice control în proces necesar şi controlul mediului înconjurător trebuie efectuate şiînregistrate.

5) Orice deviaţie semnificativă de la randamentul scontat trebuie înregistrată şi investigată.

33. Materiale de ambalare.

28

1) Trebuie să se acorde aceeaşi atenţie ca şi în cazul materiilor prime, achiziţionării,manipulării şi controlului materialelor de ambalare primară şi materialelor imprimate.

2) O atenţie deosebită trebuie să se acorde materialelor imprimate. Acestea trebuie să fiedepozitate în condiţii de securitate corespunzătoare pentru a se împiedica orice acces neautorizat.Etichetele tăiate şi celelalte materiale imprimate rămase trebuie să fie depozitate şi transportate încutii individuale închise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de ambalare trebuieeliberate pentru folosire numai de către persoane autorizate, în conformitate cu o procedurădocumentată şi aprobată.

3) Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primară sau de materialeimprimate trebuie să primească un număr de referinţă specific sau să fie identificate printr-o altămodalitate.

4) Materialele de ambalare primară sau materialele imprimate depăşite sau ieşite din uz,trebuie să fie distruse şi această operaţie trebuie să fie înregistrată.

34. Operaţii de ambalare.

1) Cînd se stabileşte un program pentru operaţiile de ambalare trebuie să se acorde o atenţiedeosebită reducerii la minim a riscurilor de contaminare încrucişată, amestecare sau substituire. Nutrebuie să fie ambalate produse diferite în locuri apropiate unele de altele, în afară de cazurile încare există o separare fizică între ele.

2) Înaintea începerii oricărei operaţii de ambalare, trebuie să se verifice dacă zona de lucru,liniile de ambalare, maşinile de imprimat şi orice alt echipament sunt curate şi lipsite de oriceproduse, materiale sau documente folosite anterior, care nu mai sunt necesare pentru operaţiuneacurentă. Eliberarea liniei de ambalare se va face conform unei liste de verificări corespunzătoare.

3) Numele şi numărul seriei fiecărui produs manipulat pentru ambalare trebuie indicate pefiecare linie sau post de ambalare.

4) Toate produsele şi materialele de ambalare care vor fi folosite trebuie să fie controlate lalivrarea în secţia de ambalare, în ceea ce priveşte cantitatea, identitatea şi conformitatea cuinstrucţiunile de ambalare.

5) Recipientele pentru umplere trebuie să fie curate înainte de umplere; trebuie verificatăabsenţa oricărui contaminant, ca de exemplu fragmente de sticlă sau particule metalice.

6) În mod normal, etichetarea trebuie efectuată cît de repede posibil după umplere şiînchidere. În caz contrar, trebuie aplicate proceduri corespunzătoare pentru a se evita amestecările şierorile de etichetare.

7) Realizarea corectă a oricărei operaţii de imprimare (ca de exemplu: numere de cod, date deexpirare) care se efectuează separat sau în cursul ambalării trebuie verificată şi înregistrată. Trebuieacordată o atenţie deosebită imprimării manuale care trebuie reverificată la intervale regulate.

8) O atenţie deosebită trebuie acordată etichetelor tăiate şi operaţiilor de supraimprimareefectuate în afara liniei de ambalare. Este preferată folosirea etichetelor din rolă în locul celor tăiate,pentru a se preveni amestecarea.

9) Trebuie efectuate verificări, astfel încît să asigure că fiecare cititor electronic de coduri,numărător de etichete sau dispozitiv similar operează corect.

10) Informaţiile imprimate sau marcate pe materialele de ambalare trebuie să fie distincte şirezistente la ştergere sau decolorare.

29

11) Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie să includă următoarele verificări:

a) aspectul general al ambalajelor;

b) dacă ambalajul este complet;

c) dacă se folosesc produse şi materiale de ambalare corecte;

d) dacă orice supraimprimare este corectă;

e) funcţionarea corectă a dispozitivelor de control de pe linie.

Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returnează seriei.

12) Produsele care au constituit obiectul unor situaţii neobişnuite vor fi reintroduse în procesulde ambalare numai după o verificare specială, investigare şi aprobare de către persoane autorizate.Trebuie să se păstreze înregistrările detaliate ale acestei operaţii.

13) Orice diferenţă semnificativă sau neobişnuită observată în timpul reconcilierii întrecantitatea de produs vrac, numărul de materiale de ambalare imprimate şi numărul de unităţi deproduse, trebuie să fie investigată şi justificată satisfăcător înainte de eliberarea seriei.

14) După finalizarea unei operaţii de ambalare, orice material de ambalare nefolosit şi carepoartă număr de serie trebuie distrus şi operaţia de distrugere înregistrată. Dacă materialeleimprimate fără numărul serie se returnează în stoc, trebuie să fie urmată o procedură documentată.

35. Produse finite.

1) Produsele finite trebuie păstrate în carantină, în condiţiile stabilite de fabricant, pînă laeliberarea definitivă a seriei.

2) Evaluarea produselor finite şi a documentaţiei, necesară pentru eliberarea produsuluidestinat comercializării este descrisă în Capitolul VII (Controlul calităţii).

3) După eliberare, produsele finite constituind stocul curent trebuie să fie păstrate în condiţiilestabilite de fabricant.

36. Materiale respinse, recuperate şi returnate.

1) Produsele şi materialele respinse trebuie să fie clar marcate şi depozitate separat în zonespecial destinate. Ele trebuie să fie returnate furnizorilor sau, unde este cazul, reprocesate saudistruse. Indiferent de măsurile care se vor lua, acestea trebuie aprobate şi înregistrate de o persoanăautorizată.

2) Reprocesarea produselor respinse se face numai în cazuri excepţionale. Aceasta va fipermisă numai în situaţia în care calitatea produsului finit nu este afectată, dacă specificaţiile suntrespectate întocmai, iar operaţia este efectuată în conformitate cu o procedură definită şi autorizatădupă evaluarea riscurilor posibile. Înregistrea reprocesării trebuie să fie păstrată.

3) Recuperarea totală sau parţială a seriilor anterioare care corespund calităţii cerute, prinîncorporarea într-o serie a aceluiaşi produs într-o anumită etapă de fabricaţie, trebuie autorizată înprealabil. Recuperarea trebuie făcută în acord cu o procedură definită, după evaluarea riscuriloreventuale, incluzînd orice posibil efect asupra termenului de valabilitate. Înregistrea recuperăriitrebuie să fie păstrată.

4) Departamentul de Control al calităţii trebuie să aibă în vedere necesitatea efectuării unor

30

testări suplimentare pentru toate produsele finite care au fost reprocesate sau în care a fostîncorporat un produs recuperat.

5) Produsele returnate de pe piaţă, care au ieşit de sub controlul fabricantului, trebuie distrusedacă nu dovedesc calitatea satisfăcătoare, dincolo de orice îndoială; acestea vor fi luate înconsiderare pentru revînzare, reetichetare sau recuperare într-o serie ulterioară numai după ce aufost evaluate critic de CC, conform unei proceduri scrise. În această evaluare trebuie să se ţină contde natura produsului, condiţiile speciale de depozitare, starea produsului, istoricul şi timpul scurs decînd a părăsit unitatea de producţie. Cînd apare cea mai mică îndoială în privinţa calităţiiprodusului, acesta nu poate fi luat în considerare drept corespunzător pentru reeliberare saurefolosire, chiar dacă poate fi posibilă o reprocesare chimică pentru recuperarea substanţelor active.Orice acţiune efectuată trebuie corect înregistrată.

Capitolul VII. Controlul calităţii

37. Principiu.

Controlul calităţii presupune cu prelevarea probelor, redactarea specificaţiilor şi testare,precum şi organizarea, documentaţia şi procedurile de eliberare care confirmă că testele necesare şirelevante sunt efectuate şi că materialele nu se eliberează pentru folosire în fabricaţie, nici produselenu sunt eliberate pentru vînzare sau distribuţie pînă cînd calitatea lor nu a fost declaratăcorespunzătoare. Controlul calităţii nu se limitează la activităţile de laborator, ci el trebuie săparticipe la toate deciziile care pot interesa calitatea produselor. Independenţa CC în raport cuproducţia este un element fundamental pentru buna sa funcţionare.

38. Generalităţi.

1) Fiecare posesor al unei autorizaţii de fabricaţie trebuie să aibă un departament (secţie,servici) de CC. Acest departament/secţie/secviciu, trebuie să fie independent de celelaltesubdiviziuni şi să fie condus de o persoană cu calificare şi experienţă corespuzătoare, care are ladispoziţia sa unul sau mai multe laboratoare de control. Departamentul/secţia/serviciu CC trebuie sădispună de facilităţi adecvate, un personal instruit şi proceduri aprobate pentru: prelevarea probelor,controlul şi testarea materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac şifinite şi, unde este cazul, pentru supravegherea condiţiilor de mediu, conform Regulilor.

2) Principalele atribuţii ale şefului CC sunt prezentate în Capitolul III. Departamentul CC înansamblul său are şi alte atribuţii cum ar fi:

- stabilirea, validarea şi implementarea tuturor procedurilor de Control al calităţii;

- prelevarea probelor de referinţă ale materiilor prime, de materiale de ambalare, de produseintermediare, vrac şi finite, şi etichetarea corectă a mostrelor prelevate;

- înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare, astfel încît să fie dovedităefectuarea reală a procedurilor de prelevare, control şi testare; obligativitatea înregistrării şiinvestigării amănunţite a deviaţiilor produse;

- respectarea pentru produsele finite a compoziţiei calitative şi cantitative înscrise înCertificatul de înregistrare; materiile prime şi produsele finite trebuie să aibă puritatea cerută şi săfie corect ambalate şi etichetate;

- înregistrările rezultatelor controlului calităţii materiilor prime, produselor intermediare,vrac şi finite, a materialelor de ambalare, trebuie făcute în raport cu prevederile specificaţiilor decalitate; evaluarea produsului finit necesită o revedere şi o evaluare a documentelor de fabricaţie, cîtşi o estimare a deviaţiilor faţă de procedurile stabilite;

31

- interdicţia distribuirii seriilor din produsul medicamentos fără ca persoana calificată săcertifice calitatea acestora în conformitate cu Certificatul de înregistrare;

- obligativitatea păstrării de contraprobe, în cantitate suficientă, din materiile prime şi dinprodusele medicamentoase finite care să permită un control ulterior, dacă este necesar;contraprobele din produsul finit se păstrează în ambalajul final, cu excepţia ambalajelor deosebit demari.

- controlul stabilităţii produselor,

- participarea la investigarea reclamaţiilor legate de calitatea produselor, etc.

Toate aceste operaţii trebuie efectuate în conformitate cu proceduri scrise şi, dacă este cazul,înregistrate.

3) Evaluarea produselor finite trebuie să ia în considerare toţi factorii relevanţi, incluzîndcondiţiile de fabricaţie, rezultatele controalelor în proces, verificarea documentelor de fabricaţie(inclusiv de ambalare), conformitatea cu specificaţia produsului finit şi examinarea ambalajuluifinal.

4) Personalul departamentului de CC trebuie să aibă acces în zonele de producţie pentruprelevarea probelor şi efectuarea investigaţiilor necesare.

39. Buna practică a laboratorului de control al calităţii.

1) Localurile şi echipamentele laboratoarelor de control trebuie să corespundă cerinţelorgenerale şi specifice pentru zonele de CC descrise în Capitolul IV.

2) Personalul, localurile şi echipamentele din laboratoare trebuie să fie adaptate necesităţilorimpuse de natura şi varietatea operaţiilor de fabricaţie. Folosirea altor laboratoare decît cele proprii,în conformitate cu principiile detaliate în Capitolul VIII – ,,Contractul de fabricaţie şi de control”vor fi acceptate în anumite situaţii speciale, dar acest lucru trebuie clar declarat în înregistrările CC.

40. Documentaţie.

1) Documentaţia laboratorului trebuie să urmeze principiile descrise în Capitolul V. O parteimportantă a acestei documentaţii face referire la CC şi următoarele documente trebuie să fie ladispoziţia acestui departament:

a) specificaţii;

b) proceduri de prelevare a probelor;

c) proceduri de testare şi înregistrări (incluzînd documente de lucru folosite în timpultestărilor lor şi/sau caiete de laborator);

d) rapoarte analitice şi/ sau certificate;

e) date cu privire la supravegherea mediului, atunci cînd aceasta e necesară;

f) înregistrările validărilor metodelor de testare, dacă este cazul;

g) proceduri şi înregistrări cu privire la calibrarea instrumentelor şi întreţinereaechipamentelor.

2) Orice documentaţie a CC cu privire la o serie trebuie să fie păstrată un an după data deexpirare a seriei şi cel puţin 5 ani după certificarea seriei de produs.

32

3) Se recomandă păstrarea anumitor date (ca rezultatele testelor analitice, randamente, datelede monitorizare a mediului, etc.) în aşa fel încît să fie posibil studiul evoluţiei lor în timp.

4) În plus faţă de informaţia care face parte din înregistrările seriei, trebuie să fie păstrate şialte date originale, cum sunt caietele şi/sau înregistrările de laborator, care să fie uşor disponibile.

41. Prelevare.

1) Prelevarea probelor trebuie să se efectueze în conformitate cu proceduri scrise şi aprobatecare să descrie:

a) metoda de prelevare;

b) echipamentul utilizat;

c) cantitatea de probă prelevată;

d) instrucţiuni cu privire la subdivizarea probelor, dacă este necesară;

e) tipul şi statutul recipientului de prelevare utilizat;

f) identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;

g) oricare precauţii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu privire la prelevareamaterialelor sterile sau periculoase;

h) condiţiile de depozitare;

i) instrucţiuni pentru curăţarea şi depozitarea echipamentului pentru prelevare.

2) Probele de referinţă trebuie să fie reprezentative pentru seria materialelor sau produselordin care au fost luate. Alte probe vor fi de asemenea prelevate pentru a supraveghea cele maisensibile etape ale unui proces (de exemplu începutul şi sfîrşitul procesului de fabricaţie).

3) Recipientele conţinînd probele prelevate trebuie să fie etichetate menţionîndu-se conţinutul,numărul seriei, data prelevării şi recipientele din care au fost prelevate acestea.

4) Probele de referinţă din fiecare serie a produselor finite trebuie să fie păstrate un an dupădata de expirare. Produsele finite trebuie să fie păstrate de obicei în ambalajul lor final şi încondiţiile recomandate. Probele de materii prime (cu excepţia solvenţilor, gazelor şi apei) trebuie săfie păstrate cel puţin doi ani după eliberarea produsului, dacă stabilitatea lor o permite. Aceastăperioadă poate fi scurtată dacă din specificaţia produsului respectiv rezultă că acestea sunt mai puţinstabile. Probele de referinţă trebuie să fie păstrate în cantitate suficientă, pentru a permite cel puţin ore-testare completă.

42. Testare.

1) Metodele analitice trebuie să fie validate. Toate operaţiile de testare descrise în Dosarul deînregistrare trebuie să fie efectuate în concordanţă cu metodele aprobate.

2) Rezultatele obţinute trebuie să fie înregistrate şi verificate pentru a asigura că suntconsistente între ele. Toate calculele trebuie verificate cu atenţie.

3) Testele efectuate trebuie să fie înregistrate şi înregistrările trebuie să includă următoareledate:

a) numele materialului sau produsului şi, unde este cazul, forma farmaceutică;

33

b) numărul seriei şi, unde este cazul, numele fabricantului şi/sau al furnizorului;

c) referiri la specificaţiile şi la procedurile de testare relevante;

d) rezultatele testelor, incluzînd observaţiile şi calculele, precum şi referiri la certificatele deanaliză;

e) datele de efectuare a testării;

f) identitatea persoanelor care au efectuat testarea/testările;

g) identitatea persoanelor care au verificat testările şi calculele, dacă este cazul;

h) o decizie clară a acceptării sau respingerii (sau orice altă decizie privind statutulprodusului), semnătura persoanei responsabile desemnate şi data.

4) Toate controalele în proces, inclusiv cele realizate în zona de fabricaţie de către personaluldin fabricaţie trebuie realizate conform metodelor aprobate de CC şi rezultatele trebuie să fieînregistrate.

5) O atenţie deosebită trebuie acordată calităţii reactivilor de laborator, sticlăriei volumetriceşi soluţiilor, standardelor de referinţă şi mediilor de cultură. Prepararea lor trebuie făcută înconcordanţă cu proceduri scrise.

6) Reactivii de laborator de folosinţă îndelungată trebuie să fie inscripţionaţi cu data depreparare şi semnătura persoanei care i-a preparat. Pentru reactivii instabili şi mediile de culturătrebuie să fie indicată pe etichetă data de expirare, împreună cu condiţiile speciale de păstrare. Înplus, pentru soluţiile titrate, trebuie indicat ultimul factor şi data stabilirii lui.

7) Cînd este necesar, trebuie să se indice pe flacon data primirii oricărei substanţe folositepentru operaţiile de testare (de exemplu, în cazul reactivilor şi standardelor de referinţă). Trebuie săfie respectate instrucţiunile de utilizare şi depozitare. În anumite cazuri, poate fi necesară efectuareaunei identificări şi/sau altor testări, la primirea reactivilor sau înainte de utilizarea lor.

8) Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor sau produselor trebuie săfie, dacă este cazul, ţinute în carantină înainte de folosire. Ele trebuie să fie ţinute şi supravegheateastfel încît să corespundă utilizării prevăzute. Animalele de laborator trebuie să fie identificate şi săfacă obiectul unor înregistrări adecvate, care să indice istoricul folosirii lor.

43. Desfăşurarea programului de stabilitate.

1) După distribuţie stabilitatea medicamentului trebuie să fie monitorizată în conformitate cuun program continuu şi corespunzător, care va permite detectarea oricărei probleme de stabilitate(de ex. schimbarea nivelului de impurităţi sau al profilului de dizolvare) asociate cu medicamentulîn ambalajul comercializat.

2) Scopul desfăşurării programului de stabilitate este de a monitoriza produsul pe perioadavalabilităţii sale şi pentru a stabili că produsul rămîne şi poate fi acceptat să rămînă conform înlimitele acceptate de specificaţii, în condiţiile de păstrare declarate pe eticheta ambalajului.

3) Acest lucru se aplică la medicamentul în ambalajul în care este comercializat, dar trebuie săfie luată în consideraţie, de asemenea, şi includerea în program testarea produsului vrac. Deexemplu, în cazul în care produsul este depozitat în vrac pentru o perioadă lungă de timp, înainte caacesta să fie ambalat şi/sau transportat de la un loc de fabricaţie la un loc de ambalare, impactulasupra stabilităţii produsului ambalat trebuie să fie evaluat şi studiat în condiţii de mediu declarat peeticheta ambalajului. În plus, se va lua în consideraţie păstrarea şi folosirea peste perioade

34

intermediare prelungite de timp. Studiile de stabilitate pentru produsele reconstituite sunt efectuateîn timpul dezvoltării produsului şi nu trebuie să fie monitorizate în cadrul programelor de stabilitateîn desfăşurare. Cu toate acestea, cînd este cazul, stabilitatea produsului reconstituit poate fi, deasemenea, monitorizat.

4) Programe de stabilitate în desfăşurare trebuie să fie descrise în protocoale scrise înconformitate cu prevederile Capitolului V şi rezultatele obţinute descrise într-un raport.Echipamentul utilizat în cadrul desfăşurării programelor de stabilitate (de ex. camerele destabilitate) trebuie să fie calificate şi menţinute într-o manieră descrisă în Capitolul IV şi anexa 15.

5) protocolul desfăşurării programului de stabilitate trebuie să se extindă pînă la sfîrşitulperioadei de valabilitate şi trebuie să includă, dar nu se va limita, următorii parametri:

- numărul lotului/loturilor pe doze şi mărimea acestora, dacă este cazul

- metode relevante de testare fizice, chimice, microbiologice şi biologice

- criterii de acceptare

- referinţe la metode de testare

- descrierea sistemului de închidere a containerelor

- intervale de testare (punctele de timp)

- descrierea condiţiilor de păstrare (condiţii standard care trebuie respectate, conformInternational Conference on Harmonisation (ICH) pentru testarea în condiţii pe termen lung, înconformitate cu eticheta produsului)

- alţi parametri aplicabili specifici pentru medicament.

6) Protocolul desfăşurării programului de stabilitate poate fi diferit de cel al studiului iniţial destabilitate pe termen lung prezentat în dosarul de înregistrează, cu condiţia că acest lucru estejustificat şi documenta în protocol (de ex. frecvenţa testărilor sau în cazul actualizăriirecomandărilor ICH).

7) Numărul de serii (loturi) şi frecvenţa testărilor trebuie să prevadă cantităţi suficiente de datepentru a permite analiza tendinţelor. Cu excepţia cazurilor în care nu se justifică altfel, anual, celpuţin un lot de produs fabricat în fiecare concentraţie şi fierare tip de ambalaj, dacă este cazul,trebuie să fie incluse în programul de stabilitate (cu excepţia cazurilor cînd acestea nu sunt fabricateîn anul respectiv). Pentru produsele care în desfăşurarea programului de stabilitate necesită în modnormal testarea pe animale şi nici o altă alternativă corespunzătoare, tehnici validate disponibile,frecvenţa testării poate lua în consideraţie abordarea risc-beneficiu. Principiul de design prinbracketing sau de matrice poate fi aplicat în cazul cînd acestea sunt justificate în protocol.

8) Anumite situaţii, aceste fiind justificate, loturi suplimentare ar trebui să fie incluse îndesfăşurarea programelor de stabilitate. De exemplu, desfăşurarea unui studiu de stabilitate trebuiesă fie efectuată după orice modificare semnificativă sau devieri semnificative de la proces sauambalare. Orice operaţiune de reprelucrare, reprocesare sau recuperare, de asemenea, luate înconsideraţie pentru includere.

9) Rezultatele desfăşurării studiilor de stabilitate trebuie să fie disponibile personalului chee şiîn special Persoanei/persoanelor Calificate. În cazul desfăşurării studiilor de stabilitate în alt loc,decît locul de fabricaţie a produsului în vrac sau produsului finit, trebuie să existe un acord scrisîntre părţile interesate. Rezultatele desfăşurării studiilor de stabilitate trebuie să fie disponibile lalocul de fabricaţie pentru reexaminare de către autoritatea competentă.

35

10) Devierile de la specificaţii sau tendinţele atipice semnificative trebuie să fie investigate.Orice rezultat ce confirmă devierile de la specificaţii, trebuie să fie raportate autorităţilorcompetente relevante. Posibilul impact asupra loturilor de pe piaţa farmaceutică trebuie să fie luateîn consideraţie, în conformitate cu Capitolul IX şi în consultare cu autorităţile competente.

11) Un rezumat al tuturor datelor generate, inclusiv orice concluzii intermediare privindprogramul, trebuie să fie scrise şi întreţinute. Acest rezumat trebuie să fie supus unei revizuiriperiodice.

Capitolul VIII. Contractul de fabricaţie şi de control

44. Principiu.

Contractul privind fabricaţia şi controlul produselor medicamentoase trebuie să fie corectdefinit, acceptat astfel încît să se evite înţelegerile greşite care pot duce la alinierea unui produs saula desfăşurarea unei activităţi de calitate necorespunzătoare. Contractul se întocmeşte în scris, întreBeneficiar şi Executor, în scopul stabilirii clare a obligaţiilor fiecărei părţi. Contractul trebuie săspecifice clar modul în care Persoana Calificată, care eliberează spre vînzare fiecare serie de produs,îşi exercită întreaga sa responsabilitate.

45. Generalităţi.

1) Trebuie să existe un contract scris care să cuprindă fabricaţia şi/sau controlulstabilit/stabilite pe bază e contract şi orice acorduri tehnice stabilite în relaţie cu acest contract.

2) Tot ceea ce se stabileşte pentru un contract de fabricaţie şi control, inclusiv orice propunerede modificare a prevederilor tehnice sau a altor prevederi trebuie să fie în concordanţă cuCertificatul de înregistrare a medicamentului respectiv.

46. Beneficiarul.

1) Beneficiarul este responsabil de evaluarea competenţei Executorului de a îndeplini cusucces obligaţiile asumate şi de asigurarea, prin contractul întocmit, că principiile şi liniiledirectoare de bună practică de fabricaţie, aşa cum sunt ele interpretate în prezentul document, suntrespectate.

2) Beneficiarul trebuie să pună la dispoziţie Executorului toate informaţiile necesareîndeplinirii în bune condiţii a clauzelor contractuale. Beneficiarul trebuie să se asigure căExecutorul este perfect conştient de orice probleme privind produsul sau activitatea sa, care potreprezenta factori de risc pentru localuri, echipamente, personal, alte meteriale sau alte produse careîi aparţin.

3) Beneficiarul trebuie să se asigure că produsele procesate şi materialele care îi sunttransmise de către Executor sunt în conformitate cu specificaţiile lor sau că produsele au fosteliberate de către o Persoană Calificată.

47. Executorul.

1) Executorul trebuie să posede localuri şi echipamente adecvate, cunoştinţe, experienţă şipersonal competent pentru îndeplinirea în bune condiţii a cerinţelor specificate de către Beneficiar.Fabricaţia pe bază de contract poate fi efectuată numai de către un fabricant care este posesorul uneiautorizaţii de fabricaţie.

2) Executorul trebuie să se asigure că toate produsele sau materialele care îi sunt livrate suntcorespunzătoare scopului dorit.

36

3) Executorul nu poate încheia el însuşi un subcontract cu o parte terţă pentru activitatea carei-a fost lui încredinţată prin contract, fără ca Beneficiarul să efectueze în prealabil o evaluare şi săaprobe acest acord. Acordurile făcute între executor şi orice parte terţă trebuie să garanteze căinformaţiile privind fabricaţia şi controlul sunt disponibile în acelaşi mod ca între beneficiarul şiexecutorul originali.

4) Executorul trebuie să evite desfăşurarea oricărei activităţi care ar putea afecta calitateaprodusului fabricat şi/sau analizat pentru Beneficiar.

48. Contractul.

1) Un contract întocmit între Beneficiarul şi Executorul acestuia trebuie să specificeresponsabilităţile lor privind fabricaţia şi controlul produsului. Aspectele tehnice ale contractuluitrebuie elaborate de către persoane competente, care posedă cunoştinţe de specialitate în tehnologiefarmaceutică, controlul calităţii şi Reguli. Toate acordurile încheiate privind fabricaţia şi controlultrebuie să fie în conformitate cu Certificatul de înregistrare şi să aibă aprobarea ambelor părţi.

2) Contractul trebuie să specifice modalitatea în care Persoana Calificată care eliberează seriapentru vînzare, se asigură că fiecare serie a fost fabricată şi controlată în conformitate cuCertificatul de înregistrare.

3) Contractul trebuie să descrie clar cine este responsabil pentru cumpărarea materialelor,controlul şi eliberarea lor, pentru efectuarea fabricaţiei şi a controalelor de calitate, inclusiv a celorîn proces şi cine este responsabil pentru prelevarea şi analiza probelor. În cazul contractului decontrol, acesta trebuie să precizeze dacă Executorul trebuie sau nu să preleveze probe la sediulfabricantului.

4) Înregistrările fabricaţiei, controlului şi distribuţiei, precum şi probele de referinţă trebuie săfie păstrate de către Beneficiar sau să fie puse la dispoziţia acestuia. Orice înregistrări relevantepentru evaluarea calităţii produsului în eventualitatea unei reclamaţii sau suspectării uneineconformităţi, trebuie să fie accesibile şi specificate în procedurile Beneficiarului privindrezolvarea reclamaţiilor/retragerea de pe piaţă.

5) Contractul trebuie să permită Beneficiarului vizitarea facilităţilor Executorului.

6) În cazul contractului de control, Executorul trebuie să înţeleagă că este subiect de inspecţiepentru autorităţile competente.

Capitolul IX. Reclamaţiile şi retragerea produsului

49. Principiu.

Toate reclamaţiile şi alte informaţii referitoare la medicamente cu posibile neconformităţitrebuie să fie examinate cu atenţie conform procedurilor scrise. Pentru a face faţă oricărei situaţiineprevăzute, trebuie organizat un sistem prompt şi eficient de retragere a produselornecorespunzătoare sau suspectate de a fi necorespunzătoare, în următoarele cazuri:

a) medicamentul este nociv în condiţii normale de utilizare; sau

b) efectul terapeutic al medicamentului lipseşte; sau

c) raportul beneficii/riscuri nu este favorabil în condiţiile de folosire autorizate; sau

d) compoziţia cantitativă şi calitativă nu corespunde parametrilor indicaţi în Dosarul deautorizare (înregistrare); sau

37

e) controalele cu privire la medicament şi/sau la ingrediente şi controalele în stadiileintermediare de fabricaţie nu au fost efectuate sau alte cerinţe ori obligaţii necesare acordăriiautorizaţiei de fabricaţie nu au fost îndeplinite.

50. Reclamaţii.

1) Trebuie desemnată o persoană responsabilă pentru examinarea reclamaţiilor şi care sădecidă măsurile ce se impun, împreună cu personalul suficient care s-o ajute. Dacă această persoanănu este Persoana Calificată, aceasta din urmă trebuie să fie ţinută la curent cu orice reclamaţie,investigaţie sau retragere.

2) Trebuie să se stabilească proceduri scrise, care să descrie măsurile ce trebuie luate, inclusivnecesitatea de a lua în considerare o retragere în cazul unei reclamaţii privind un produs cu posibileneconformităţi.

3) Orice reclamaţie referitoare la un produs necorespunzător trebuie să fie înregistrată cu toatedetaliile originale şi investigată cu atenţie deosebită. Persoana responsabilă cu CC trebuie să fieimplicată în studiul unor astfel de probleme.

4) Dacă este descoperită sau există suspiciunea unei neconformităţi de calitate la o serie deprodus, trebuie luată în considerare necesitatea verificării şi altor serii din acel produs, pentru astabili dacă şi acestea sunt afectate.

În particular, trebuie să fie investigate alte serii care pot conţine reprelurări ale seriei cudeficienţe de calitate.

5) Toate deciziile şi măsurile adoptate ca rezultat al unei reclamaţii trebuie înregistrate şitrebuie menţionate în înregistrările seriei respective.

6) Înregistrările reclamaţiilor trebuie să fie reexaminate periodic pentru a observa oriceindicaţie cu privire la probleme specifice sau repetate care necesită atenţie şi care ar puteadetermina o retragere a produselor de pe piaţă.

7) Fabricantul trebuie să informeze autoritatea competentă atunci cînd trece la acţiune caurmare a unei eventuale greşeli în fabricaţie, a degradării unui produs sau a oricărei alte problemeserioase de calitate.

51. Retrageri.

1) Trebuie desemnată o persoană responsabilă cu executarea şi coordonarea retragerilor, şiaceasta trebuie să fie spriginită de personal suficient pentru soluţionarea tuturor aspectelor legate deretrageri într-o perioadă adecvată nivelului de urgenţă. În mod normal, această persoanăresponsabilă trebuie să fie independentă de serviciile comercial şi marketing. Dacă această persoanănu este Persoana Calificată, aceasta din urmă trebuie anunţată cu privire la orice operaţie deretragere.

2) Pentru organizarea activităţilor de retragere trebuie să fie stabilite proceduri scrise caretrebuie să fie periodic verificate şi actualizate.

3) Operaţiile de retragere trebuie să poată fi efectuate rapid şi în orice moment.

4) Dacă se intenţionează o retragere a produselor din cauza unei neconformităţi dovedite saususpectate, trebuie să fie informate rapid toate autorităţile competente din toate ţările în careprodusele ar fi putut fi distribuite.

5) Înregistrările distribuţiei trebuie puse rapid la dispoziţia persoanei responsabile cu

38

retragerile şi trebuie să conţină informaţii suficiente privind distribuitorii şi consumatoriiaprovizionaţi direct (adresă, nr. de telefon, în timpul sau în afara orelor de serviciu, seriile şicantitatea vîndută), incluzînd pe acelea pentru export şi mostrele medicale.

6) Produsele retrase trebuie identificate şi depozitate separat într-o zonă sigură în aşteptareadeciziei privind soarta lor.

7) Derularea procesului de retragere trebuie înregistrată şi trebuie emis un raport final care săincludă reconcilierea dintre cantităţile de produse distribuite şi cele recuperate.

8) Eficienţa măsurilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie evaluată periodic.

Capitolul X. Autoinspecţia

52. Principiu.Autoinspecţiile trebuie să fie conduse astfel încît să se verifice implementarea şi concordanţa

cu principiile Regulilor şi să propună măsuri corective necesare.

53. Problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentaţia, producţia,Controlul calităţii, distribuţia medicamentelor, măsurile privind soluţionarea reclamaţiilor,retragerile şi autoinspecţiile trebuie să fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit,astfel încît să poată fi verificată conformitatea lor cu principiile de Asigurare a calităţii.

54. Autoinspecţiile trebuie să fie efectuate în mod independent şi riguros de către persoanelecompetente desemnate de unitatea de fabricaţei. Se pot dovedi utile auditurile independenteefectuate de către experţi externi.

55. Toate autoinspecţiile trebuie să fie înregistrate. Rapoartele trebuie să conţină toateobservaţiile făcute în timpul inspecţiilor şi, atunci cînd este cazul, propuneri privind măsurilecorective. De asemenea, trebuie înregistrate şi toate acţiunile efectuate ulterior.

39

Anexa 1la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

FABRICAŢIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE STERILE

1. Principiu.

Fabricaţia de produse sterile impune cerinţe speciale în vederea reducerii la minim a riscurilorde contaminare microbiană, de contaminare cu particule şi cu pirogene. Calitatea depinde în maremăsură de priceperea, instruirea şi comportamentul personalului implicat. Asigurarea calităţii are oimportanţă deosebită şi acest tip de fabricaţie trebuie să urmeze strict metode de fabricaţie şiproceduri riguros stabilite şi validate. Sterilitatea sau alte aspecte privind calitatea nu trebuie să sebazeze exclusiv pe nici un proces terminal sau pe nici un test al produsului finit.

Prezenta anexă nu conţine metode detaliate pentru determinarea clasei de curăţeniemicrobiologică şi al numărului de particule din aer, de pe suprafeţe, etc. Aceste metode se regăsescîn alte documente, precum Standardele EN/ISO.

2. Generalităţi.

1) Fabricaţia produselor medicamentoase sterile trebuie să se efectueze în zone curate, accesulîn aceste zone realizîndu-se prin sas-uri pentru personal şi/sau pentru echipamente şi materiale.Zonele curate trebuie să fie menţinute la un standard de curăţenie corespunzător şi alimentate cu aercare este trecut prin filtre de eficienţă corespunzătoare.

2) Diferitele operaţii de pregătire a componentelor, de preparare a produsului şi umpleretrebuie să se efectueze în arii separate, în zona curată. Operaţiile de fabricaţie se împart în douăcategorii; din prima categorie fac parte cele în care produsul este sterilizat în recipientul final, iardin a doua categorie cele care sunt efectuate aseptic în anumite sau în toate etapele.

3) Zonele curate pentru fabricaţia medicamentelor sterile sunt clasificate conformcaracteristicilor cerute mediului. Fiecare operaţie de fabricaţie cere o anumită clasă de curăţenie amediului înconjurător la nivel operaţional în vederea reducerii la minimum a riscurilor decontaminare microbiană sau cu particule a produsului sau materialelor ce sunt manipulate.

4) În vederea îndeplinirii condiţiilor în „stare de operare” aceste zone trebuie să fie astfelproiectate încît să atingă anumite nivele de curăţenie a aerului specificate pentru ,,starea de repaus”.Prin ,,stare de repaus” se înţelege situaţia în care instalaţia este completă cu echipamentul deproducţie pregătit şi în stare de funcţionare, dar fără prezenţa personalului de operare. Prin ,,stare deoperare” se înţelege situaţia în care instalaţiile funcţionează într-un mod de operare definit, cunumărul specific de personal în activitate.

Statutul de ,,stare de operare” şi ,,stare de repaus” este necesar a fi stabilit pentru fiecarecameră curată sau un ansamblu de camere curate.

5) Pentru fabricaţia produselor sterile pot fi diferenţiate patru clase de curăţenie:

Clasa A: Punct de lucru pentru operaţii cu înalt grad de risc, ca de exemplu zona de umplere,zona de aplicare a dopurilor, fiole şi flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice. În modnormal, aceste condiţii sunt asigurate printr-o boxă cu flux de aer laminar. Sistemele cu flux de aerlaminar trebuie să asigure o viteză omogenă a aerului de 0,36 m/s - 0,54 m/s (valoare orientativă) lapunctul de lucru, într-o cameră curată deschisă. Menţinerea laminarităţii trebuie demonstrată şivalidată. Pot fi folosite un flux de aer unidirecţional şi viteze mai mici în cazul izolatoarelor închise

40

şi al izolatoarelor cu mănuşi.

Clasa B: Pentru prepararea şi umplerea aseptică, clasa B reprezintă mediul înconjurător pentruzona de clasă A.

Clasa C şi D: Zone de curăţenie pentru efectuarea etapelor mai puţin critice, în fabricaţiaproduselor sterile.

3. Clasificarea claselor de curăţenie după numărul de particule din aer.1) Clasificarea claselor de curăţenie după numărul de particule din aer trebuie să fie

îndeplinită în concordanţă cu prevederile EN/ISO 14644-1.Clasificarea trebuie să fie clar diferenţiată de la procesul de monitorizare a mediului

operaţional. Maximele admise de particule din aer, pentru fiecare grad de concentraţie sunt date întabelul de mai jos.

Număr maxim admis de particule/m3 egal cu sau mai mareStare de repaus Stare de operare

Clasa 0,5 mm 5,0 mm 0,5 mm 5,0 mmA 3 520 20 3 520 20B 3 520 29 352 000 2 900C 352 000 2 900 3 520 000 29 000D 3 520 000 29 000 nedefinit nedefinit

2) Pentru clasificarea propusă în zonele de Clasa A se vor preleva probe cu volumul deminimum 1m3 pentru un eşantion de locaţie. Pentru Clasa A, conform clasificării numărului departicule ISO 4.8 este atribuită limita particulelor ≥5,0µm. Pentru Clasa B („stare de repaus”),conform clasificării numărului de particule ISO 5, pentru ambele dimensiuni de particule apreciate.Pentru Clasa C („stare de repaus” şi ,,stare de operare”), clasificării numărului de particule esteISO 7 şi ISO 8 respectiv. Pentru Clasa D („stare de repaus”), este atribuită clasificarea număruluide particule ISO 8. Pentru clasificare EN/ISO 14644-1 propune o metodologie, prin care sedefineşte numărul minim de locuri de eşantionare şi dimensiunea eşantionului, bazată pe evaluareacelor mai mari dimensiuni a particulelor, luînd în consideraţie limita de admisibilitate a claselor şimetoda de evaluare a datelor colectate.

3) În clasificarea propusă, este necesar a fi utilizat pentru prelevarea probelor dispozitivul denumărare a particulelor portabil cu tubulatură scurtă, deoarece rata precipitării particulelor lasistemele de prelevare a probelor de particule cu dimensiunile ≥5,0µm, este relativ mai mareutilizînd tubulatură de lungime mare. Probele isocinetice cu cap filtrant trebuie să fie utilizate însistemele cu flux unidirecţional de aer.

4) ,,Stare de operare”este clasificare ce poate fi demonstrată în timpul operaţiunilor simulatesau de umplere cu mediu, utilizînd pentru aceasta cel mai rău caz de simulare. EN ISO 14644-2oferă informaţii cu privire la respectarea clasificării claselor de curăţenie.

4. Monitorizarea încăperilor curate şi dispozitivelor de curăţare a aerului.

1) Monitorizarea claselor de curăţenie după numărul de particule din aer, trebuie să fie unproces de rutină la funcţionare, înfăptuit prin monitorizarea încăperilor. Acest proces este bazat peanaliza formală a studiului riscurilor şi rezultatelor obţinute în timpul clasificării camerelor curate,conform claselor de curăţenie după numărul de particule din aer.

2) Pentru Clasa A, monitorizarea particulelor trebuie să fie întreprinsă pe toată durata criticăde procesare, inclusiv la montarea echipamentelor, cu excepţia cazurilor justificate de contaminanţi

41

în procesul căruia ar putea fi deteriorat contorul discret a particulelor de aerosol sau prezintă un risc(de exemplu organisme vii şi pericole radiologice). În astfel de cazuri, monitorizarea de rutina se vapetrece în echipamente sau conform unor operaţiuni întreprinse înainte de expunere la risc.Monitorizarea pe parcursul operaţiunilor de simulare de asemenea, trebuie să fie efectuată. ZoneleClasei A de curăţenie, trebuie să fie monitorizate cu aşa o frecvenţă şi dimensiuni a probelorprelevate, ca toate intervenţiile, evenimentele tranzitorii, precum şi orice deteriorare sistem, sădeclanşeze alarma de alertă, în cazul cînd limitele sunt depăşite. Este acceptat faptul, că nu poate fiîntotdeauna posibil să se demonstreze un nivel scăzut de particule cu dimensiunile ≥5,0 µm, de lapunctul de umplere cînd umplerea este în creştere, ca urmare a generării de particule sau picături laprodusul propriu-zis.

3) Se recomandă ca un sistem similar să fie folosit pentru zonele Clasei B, cu scădereafrecvenţei prelevării probelor. Importanţa sistemului de monitorizare a particulelor în aer trebuie săfie determinată de eficienţa separării zonelor între adiacentele Clase A şi B. Zona Clasei B trebuiesă fie monitorizată cu aşa o frecvenţă şi dimensiuni a probelor prelevate, care la schimbarea înnivelul de contaminare şi orice deteriorare sistem, să declanşeze alarma de alertă în cazul cîndlimitele sunt depăşite.

4) Sistemul de monitorizare a particulelor în aer trebuie să fie compus din contoare discrete aparticulelor de aerosol independente; o reţea de puncte consecutive de eşantionare, conectate la uncontor discret a particulelor de aerosol; sau o combinaţie a celor două. Sistemul selectat trebuie săfie adecvat pentru dimensiunea particulelor testate. În cazul în care sunt folosite sisteme deprelevare a probelor la distanţă, lungimea tuburilor şi orice benzi ale razelor trebuie să fie luate înconsiderare la calculul pierderilor de particule în tubulatură. La alegerea sistemului de monitorizaretrebuie să ţină seama de orice risc prezentat de materiale utilizate în procesul de fabricare, deexemplu, cele care implică organisme vii sau radiofarmaceutice.

5) Dimensiunea probei luate în scopul monitorizării, la folosirea sistemelor automate, se vaefectua în funcţie de rata de eşantionare a sistemului folosit. Volumul probei, nu este necesar să fieacelaşi, ca cel folosit pentru clasificarea formală a încăperilor curate sau dispozitivelor de curăţare aaerului.

6) În zonele Claselor A şi B, monitorizarea particulelor cu dimensiunile ≥5,0 µm are osemnificaţie deosebită, deoarece este un important instrument de diagnostic pentru detectareatimpurie a eşecului. Indicaţia ocazională de particule ≥5,0 µm poate fi falsă, cauza fiind zgomoteleelectronice, lumina rătăcită, coincidenţe, etc. Cu toate acestea numărarea consecutivă sau regulatăde niveluri scăzute este un indicator al unui posibil caz de contaminare şi trebuie să fie investigat.Astfel de evenimente pot indica devreme deteriorarea sistemului de filtrare a aerului, deteriorareaechipamentelor de umplere şi sunt, de asemenea, un diagnostic al proastei funcţionări la pornirea şilucrul de rutină a echipamentelor.

7) Nivelul admisibil de particule, indicat în tabel în ,,starea de repaus” trebuie să fie realizatdupă o scurtă perioadă de ,,epurare” de 15-20 minute (valoare orientativă) fără personal, dupăterminarea operaţiilor.

8) Monitorizarea zonelor de Clasa C şi D trebuie să se realizeze în conformitate cu principiilede management a riscurilor de calitate. Cerinţele şi limitele de alertă/acţiune vor depinde de naturaoperaţiunilor efectuate, dar "epurarea finală" recomandată trebuie să fie atinsă.

9) Alte caracteristici, cum ar fi temperatura şi umiditatea relativă vor depinde de naturaprodusului, precum şi a operaţiunilor efectuate. Aceşti parametri nu ar trebui să interfereze custandardele de curăţenie definite.

10) Exemple de operaţiuni care urmează să fie efectuate în diferite clase de curăţenie suntprezentate în tabelul de mai jos (vezi, de asemenea Anexa 1, pct. 7 - 8):

42

ClasaExemple de operaţii pentru produsele sterilizate în recipientul final(conform Anexei 1, pct. 7)

A Umplerea produsului, dacă există riscuri neobişnuite

C Prepararea soluţiilor dacă există riscuri neobişnuite. Umplerea produselor

D Prepararea soluţiilor şi componentelor pentru umplere ulterioară

ClasaExemple de operaţii pentru preparatele aseptice(vezi Anexa 1, pct. 8)

A Preparare şi umplere aseptică

C Preparare de soluţii care vor fi filtrate

D Manipularea componentelor după spălare

11) Unde sunt efectuate operaţii aseptice supravegherea trebuie să fie frecventă folosindmetode cum ar fi metoda plăcilor de sedimentare, prelevarea volumetrică de probe de aer sauprelevarea de probe de pe suprafeţe (de exemplu metoda tampoanelor şi a plăcilor de contact).Metodele folosite pentru prelevarea probelor în timpul operării nu trebuie să interfere cu protecţiazonei. Trebuie să se ţină seama de rezultatele înregistrate în timpul supravegherii atunci cînd serevizuieşte documentaţia seriei în vederea eliberării produsului finit. Suprafeţele şi personalultrebuie să fie controlate după fiecare operaţie critică. Suplimentar, controlul microbiologic este deasemenea cerut în afara operaţiilor de producţie, de exemplu, după validarea sistemelor, curăţare şiigienizare.

12) Limitele recomandate pentru supravegherea contaminării microbiene din zonele curate întimpul operării, sunt:

Limite recomandate pentru contaminare microbiană (acestea sunt valori medii)

Clasa Proba de aeru.f.c./m3

Plăci de sedimentare(diametru 90 mm)

u.f.c./4 ore(Plăcile de sedimentare pot să fieexpuse pentru mai puţin de 4 ore)

Plăci de contact(diametru 55 mm)

u.f.c./placă

Amprentamănuşii

u.f.c./mănuşă

A < 1 < 1 < l < 1B 10 5 5 5C 100 50 25 -D 200 100 50 -

13) Trebuie să fie clar definite limitele de alertă şi acţiune pentru rezultatele controluluinumărului de particule şi pentru controlul microbiologic. Dacă aceste limite sunt depăşite, se voraplica măsuri corective prevăzute în procedurile standard de operare.

5. Tehnologia izolatorului.

1) Utilizarea tehnologiei izolatorului în vederea reducerii la minimum a intervenţiilor umaneîn zonele de prelucrare poate conduce la o scădere semnificativă a riscului de contaminaremicrobiană din mediul înconjurător a produselor medicamentoase fabricate pe cale aseptică. Existămulte proiecte de izolatoare şi dispozitive de transfer. Izolatorul şi mediul înconjurător adiacenttrebuie astfel proiectate încît să se realizeze cerinţa de calitate a aerului pentru zonele respective.Izolatoarele sunt construite din materiale diferite mai mult sau mai puţin expuse la perforare şipierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot să varieze de la dispozitive cu uşa simplă saudublă, pînă la sisteme complet ermetice, ce încorporează mecanisme de sterilizare.

43

2) Transferul de materiale în şi din unitate este una dintre cele mai mari surse de contaminare.În general aria din interiorul izolatorului este zona pentru manipulările cu cel mai înalt risc, deşieste recunoscut că fluxul de aer laminar poate să nu existe în zonele de lucru ale tuturordispozitivelor de acest fel.

3) Clasa de curăţenie a aerului din mediul înconjurător izolatorului depinde de proiectareaizolatorului şi utilizarea lui. Clasa de curăţenie trebuie să fie controlată şi, pentru prelucrări asepticesă fie de cel puţin clasă D.

4) Izolatoarele trebuie să fie instalate numai după o validare corespunzătoare. Validareatrebuie să ia în considerare toţi factorii critici pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitateaaerului din interiorul şi exteriorul izolatorului (mediul înconjurător), igienizarea izolatorului,procesul de transfer şi integritatea izolatorului.

5) Monitorizarea trebuie să se efectueze în mod regulat şi să includă frecvent testarea pierderiiprin scurgere şi testarea sistemului mănuşilor de manipulare.

6. Tehnologia de suflare/ umplere/ închidere etanşă.

1) Unităţile de suflare/umplere/ închidere etanşă sunt maşini concepute special pentruformarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic, umplerea şi închiderea etanşă a acestora, toateoperaţiile efectuîndu-se într-un proces continuu şi într-o singură maşină automată. Echipamentul desuflare/umplere/ închidere etanşă folosit pentru fabricaţie pe cale aseptică care este dotat cu un duşde aer eficient de clasă A, poate fi instalat într-un mediu de cel puţin clasă C, echipamentul deprotecţie folosit fiind de cel puţin clasă A/B. Mediul trebuie să fie conform cu limitele demicroorganisme viabile şi ne-viabile la starea “de repaus” şi limita de microorganisme viabile întimpul operării. Echipamentul de suflare/umplere/ închidere etanşă pentru fabricaţia de produsemedicamentoase destinate să fie sterilizate în recipientul final, trebuie să fie instalat într-un mediuînconjurător de cel puţin clasă D.

2) Datorită acestei tehnologii speciale, o atenţie particulară trebuie să se acorde următoareloraspecte:

a) proiectarea echipamentului şi calificarea;

b) validarea şi reproductibilitatea operaţiilor de curăţenie şi de sterilizare la locul deamplasare;

c) mediul înconjurător în care este amplasat echipamentul;

d) instruirea şi echiparea operatorului;

e) intervenţiile în zona critică a echipamentului incluzînd orice montaj aseptic dinainteaînceperii umplerii.

7. Produse sterilizate în recipientul final.

1) Prepararea componentelor şi a celor mai multe produse trebuie să se efectueze într-unmediu înconjurător de cel puţin clasă D corespunzător pentru filtrare şi sterilizare, în vedereadiminuării riscului de contaminare microbiană şi cu particule. Acolo unde există un risc deosebit caun produs să fie contaminat sub aspect microbiologic (de exemplu, deoarece produsul reprezintăsuport activ de creştere microbiană sau trebuie păstrat pentru o lungă perioadă de timp înainte desterilizare sau este necesară prelucrarea în vase deschise), prepararea trebuie să se efectueze într-unmediu de clasă C.

44

3) Umplerea produselor pentru sterilizare în recipientul final, trebuie să se efectueze într-unmediu de cel puţin clasă C.

4) Acolo unde există un risc neobişnuit de contaminare a produsului din mediul înconjurător,de exemplu deoarece operaţia de umplere este lentă sau recipientele au gîtul larg sau sunt expusepentru mai mult decît cîteva secunde înaintea închiderii etanşe, umplerea trebuie să se efectuezeîntr-un post de lucru de clasă A situat într-un mediu de cel puţin clasă C. Prepararea şi umplereaunguentelor, cremelor, suspensiilor şi emulsiilor trebuie să se efectueze în general într-un mediu declasă C înainte de sterilizarea finală.

8. Prepararea aseptică.

1) După spălare, componentele trebuie să fie manipulate într-un mediu de cel puţin clasă D.Manipularea materiilor prime sterile şi a componentelor, mai puţin a celor care vor fi mai tîrziusterilizate sau filtrate printr-un filtru care reţine microorganismele, trebuie efectuată într-o zonă declasă A situată într-un mediu de clasă B.

2) Prepararea soluţiilor care sunt filtrate steril în timpul procesului de fabricaţie trebuie să seefectueze într-un mediu de clasă C; dacă nu sunt filtrate, prepararea de materiale şi produse trebuiesă se efectueze într-o zonă de clasă A, situată într-un mediu de clasă B.

3) Manipularea şi umplerea produselor preparate aseptic trebuie să se efectueze într-o zonă declasă A, situată într-un mediu de clasă B.

4) Transferul de recipiente parţial închise, ca cele folosite în liofilizare, trebuie, înainte deînchiderea completă, să se facă într-o zonă de clasă A situată într-un mediu de clasă B sau în tăvi detransfer închise etanş într-o zonă de clasă B.

5) Prepararea şi umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor şi emulsiilor trebuie să seefectueze într-o zonă de clasă A, situată într-un mediu de clasă B, cînd produsul este expus şi nueste filtrat ulterior.

9. Personal.

1) În zonele curate trebuie să fie prezent numai numărul minim cerut de personal. Acest aspecteste deosebit de important în timpul prelucrării aseptice. Inspecţiile şi controalele trebuie să fieconduse din afara zonelor curate ori de cîte ori este posibil.

2) Întreg personalul (incluzînd acela care are legătură cu curăţenia şi întreţinerea) angajat în(1) aceste zone trebuie să fie instruit regulat în domeniile relevante pentru o fabricaţie corectă aproduselor sterile, incluzînd referiri la igiena şi elementele de bază de microbiologie. Cîndpersonalul din afara unităţii de producţie care nu a primit o astfel de instruire (de exemplu:contractorii de construcţii sau întreţinere) trebuie să fie adus în interiorul zonei curate, este necesarsă se ia măsuri particulare pentru instruirea şi supravegherea lor.

3) Personalul care este angajat pentru prelucrarea de materiale din ţesuturi animale sau deculturi de microorganisme, altul decît acela folosit în mod curent în procesul de fabricaţie, nutrebuie să intre în zonele de fabricaţie a produselor sterile, pînă cînd nu sunt urmate proceduri deacces riguros şi clar definite.

4) Sunt esenţiale standarde înalte de igienă personală şi curăţenie. Personalul implicat înfabricaţia produselor sterile trebuie să fie instruit să raporteze despre orice situaţie care ar puteaceda un număr sau tipuri anormale de contaminanţi; este de dorit să se facă verificări periodice alestării de sănătate pentru asemenea situaţii. Acţiunile care trebuie întreprinse în legătură cupersonalul care ar putea să introducă riscuri microbiologice excesive trebuie să fie decise de opersoană competentă desemnată.

45

5) Ceasurile de mînă, fardurile şi bijuteriile nu sunt acceptate în zona curată.

6) Schimbarea îmbrăcămintei şi spălarea trebuie să urmeze proceduri scrise destinate săreducă la minimum contaminarea echipamentului de protecţie pentru zona curată sau să transportecontaminanţi către zona curată.

7) Echipamentul de protecţie şi calitatea acestuia trebuie să fie corespunzătoare tipului deproces şi gradului de curăţenie al zonei de lucru. Trebuie să fie folosit de aşa manieră ca săprotejeze produsul de contaminare.

8) Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clasă este dată mai jos:

a) Clasă D: Părul şi, unde este cazul, barba trebuie să fie acoperite. Trebuie să fie folosit uncostum de protecţie generală şi încălţăminte corespunzătoare. Trebuie luate măsuri corespunzătoarepentru a preveni orice contaminare provenită din afara zonei curate.

b) Clasă C: Părul şi, unde este cazul, barba şi mustaţa trebuie să fie acoperite. Trebuie să fiefolosit un costum cu pantalon dintr-o singură piesă sau din două piese, strâns la încheieturilemâinilor şi cu guler înalt şi încălţăminte corespunzătoare sau echipament protector pentruîncălţăminte. Ele nu trebuie să cedeze nici o fibră sau particulă materială.

c) Clasă A/B: Părul şi, unde este cazul, barba şi mustaţa, trebuie să fie acoperite complet cu obonetă; aceasta trebuie să fie introdusă în gulerul costumului; trebuie să se poarte o mască de faţăpentru a preveni căderea de picături de transpiraţie. Trebuie purtate mănuşi, corespunzătorsterilizate, din cauciuc sau din material plastic, nepudrate şi încălţăminte sterilizată sau dezinfectată.Partea inferioară a pantalonului trebuie să fie introdusă în interiorul încălţămintei şi mânecile înmănuşi. Echipamentul nu trebuie să cedeze nici o fibră sau particulă materială şi trebuie să reţinăparticulele cedate de corp.

9) Îmbrăcămintea de exterior nu trebuie să fie adusă în vestiarele care conduc în zonele declasă B şi C. Fiecărui operator dintr-o zonă de clasă A/B, trebuie să i se dea, pentru fiecare ciclu deactivitate, echipament de protecţie curat şi steril (sterilizat sau igienizat corespunzător). Mănuşiletrebuie să fie dezinfectate regulat în timpul operaţiilor. Măştile şi mănuşile trebuie schimbate lafiecare etapă de lucru, iar la necesitate mai frecvent.

10) Echipamentul de protecţie pentru zona curată trebuie să fie astfel curăţat şi manipulat încîtsă nu se încarce cu contaminanţi suplimentari care sunt cedaţi ulterior. Aceste operaţii trebuie săurmeze proceduri scrise. Este de dorit să existe facilităţi separate de spălare pentru astfel deîmbrăcăminte. Un tratament necorespunzător al echipamentului va deteriora fibrele şi poate măririscul cedării de particule.

10. Localuri.

1) În zonele curate, toate suprafeţele trebuie să fie netede, impermeabile şi fără fisuri învederea reducerii la minimum a cedării sau acumulării de particule sau microorganisme şi săpermită aplicarea repetată a agenţilor de spălare şi, după caz, a dezinfectanţilor.

2) Pentru a reduce acumularea prafului şi pentru a uşura curăţenia nu trebuie să existe colţurigreu de curăţat şi să existe un număr redus la minimum de margini, rafturi, dulapuri şi echipamente.Uşile trebuie să fie astfel proiectate pentru a nu prezenta adîncituri greu de curăţat; din acest motivnu sunt recomandate uşile glisante.

3) Plafoanele false trebuie să fie închise etanş pentru a preveni contaminarea din spaţiul dedeasupra lor.

46

4) Conductele, ţevile şi alte utilităţi trebuie să fie astfel instalate încît ele să nu creeze colţuri,deschideri neermetizate şi suprafeţe care să fie dificil de curăţat.

5) Chiuvetele şi canalele de evacuare trebuie să fie interzise în zonele de clasă A/B folositepentru fabricaţia aseptică. În alte zone gurile de aer trebuie să fie amplasate între maşină sauchiuvetă şi conductele de evacuare. Canalele de evacuare din camerele cu clasă de curăţenie scăzutătrebuie să aibă montate trape sau refluxuri pentru a preveni refularea.

6) Vestiarele trebuie să fie proiectate şi utilizate ca sas-uri în vederea fracţionării fizice adiferitelor faze ale echipării şi pentru a diminua astfel contaminarea microbiană şi cu particule aechipamentelor de protecţie. Aceste zone trebuie să fie spălate eficient, cu jet de aer filtrat. Ultimaparte a vestiarului trebuie să fie în stare de repaus, de aceeaşi clasă de curăţenie ca şi zona în careconduce. Este preferabilă utilizarea vestiarelor distincte pentru intrarea şi ieşirea din zone cuatmosferă controlată. În general echipamentele pentru spălarea mîinilor nu trebuie să fie instalatedecît în prima parte a vestiarelor.

7) Cele două uşi ale sas-ului nu trebuie să fie deschise simultan. Trebuie să existe un sistem deblocare alternativă sau un sistem de avertizare vizuală şi/ sau sonoră pentru a preveni deschiderea amai mult decît o uşă la un moment dat.

8) O sursă de aer filtrat trebuie să menţină o presiune pozitivă şi un flux de aer de un grad decurăţenie inferior pentru zonele înconjurătoare pentru toate condiţiile operaţionale şi trebuie să“spele” în mod eficient zona. Camerele adiacente de clase diferite de curăţenie trebuie să aibă opresiune diferenţială de 10-15 pascali (valori orientative). O atenţie particulară trebuie acordatăprotecţiei zonei cu cel mai mare risc, care este zona cea mai apropiată la care un produs şicomponentele curate care vin în contact cu produsul sunt expuse. Recomandările privind sursele deaer şi presiunile diferenţiale, la necesitate, vor fi modificate cînd devine necesară reţinerea unormateriale, de exemplu, materiale sau produse patogene, de înaltă toxicitate, radioactive, virale viisau bacteriene. Pentru unele operaţii poate fi necesară decontaminarea facilităţilor şi tratarea aeruluicare părăseşte o zonă curată.

9) Trebuie să se demonstreze că direcţia de circulaţie a aerului nu prezintă un risc decontaminare, de exemplu, trebuie avut grijă ca fluxurile de aer să nu determine distribuţiaparticulelor de la o persoană, operaţie sau maşină generatoare de particule, către o zonă de risc înaltpentru produs.

10) Trebuie să existe un sistem de avertizare pentru a indica orice defecţiune a sursei de aer.Indicatori ai diferenţelor de presiune trebuie să fie montaţi între zonele unde aceste diferenţe suntimportante. Aceste diferenţe de presiune trebuie să fie înregistrate cu regularitate sau consemnateîntr-un alt mod.

11. Echipamente.

1) O bandă transportoare nu trebuie să treacă printr-o porţiune dintre o zonă de clasă A sau Bşi o zonă de prelucrare de clasă inferioară de curăţenie a aerului dacă banda transportoare însăşi nueste continuu sterilizată (de exemplu: într-un tunel sterilizant).

2) În măsura în care este posibil echipamentele, accesoriile şi punctele de intervenţie trebuiesă fie astfel proiectate şi instalate încît operaţiile, întreţinerea şi reparaţiile să poată fi efectuate înafara zonei curate. Dacă este necesară sterilizarea, aceasta trebuie să se efectueze ori de cîte ori esteposibil, după completa reasamblare.

3) Cînd întreţinerea echipamentului s-a efectuat în interiorul zonei curate, zona trebuie să fiecurăţată, dezinfectată şi/ sau sterilizată cînd este cazul, înaintea reluării etapelor de prelucrare, dacăstandardele de curăţenie şi/ sau asepsie cerute nu au fost menţinute în timpul lucrului.

47

4) Instalaţiile de tratare a apei şi sistemele de distribuţie trebuie să fie astfel proiectate,construite şi întreţinute încît să asigure o sursă sigură de apă de o calitate corespunzătoare. Ele nutrebuie să fie folosite peste capacitatea lor proiectată. Apa pentru preparatele injectabile trebuie săfie produsă, păstrată şi distribuită într-o manieră care să prevină creşterea microbiană, de exempluprintr-o circulaţie constantă la o temperatură mai mare de 70o C.

5) Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de manipulare şi filtrare a aerului,ventilele de aer şi filtrele de gaz, sistemele de tratare, generare, păstrare şi distribuţie a apei trebuiesă fie subiect de validare şi întreţinere planificată; reutilizarea lor trebuie să fie aprobată.

12. Igienizarea.

1) Igienizarea zonelor curate este de o importanţă deosebită. Ele trebuie să fie curăţateminuţios în concordanţă cu un program scris. Cînd sunt folosiţi dezinfectanţi nu se va folosi unsingur tip. Supravegherea trebuie să fie efectuată cu regularitate în vederea detectării oricăreidezvoltări de tulpini rezistente.

2) Dezinfectanţii şi detergenţii trebuie să fie supravegheaţi cu regularitate privindcontaminarea microbiană; diluţiile lor trebuie să fie păstrate în recipiente curăţate în prealabil şitrebuie păstrate numai pe perioade limitate, dacă nu sunt sterilizate. Dezinfectanţii şi detergenţiifolosiţi în zonele curate de clasă A şi B trebuie să fie sterili înainte de utilizare.

3) Fumigaţia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminării microbiene înlocurile inaccesibile.

13. Prelucrarea.

1) Trebuie luate precauţii în timpul tuturor etapelor de prelucrare, inclusiv în etapele carepreced sterilizarea, în vederea reducerii la minimum a contaminării.

2) Preparatele de origine microbiană nu trebuie să fie preparate sau umplute în zonele folositepentru prelucrarea altor produse medicamentoase; totuşi, vaccinurile din organisme inactivate saudin extracte bacteriene este posibil a fi umplute, după inactivare, în aceleaşi localuri cu alte produsemedicamentoase sterile.

3) Validarea unei prelucrări aseptice trebuie să includă un test de simulare a procesuluifolosind un mediu nutritiv (umplere cu mediu). Selectarea mediului nutritiv trebuie făcută în funcţiede forma farmaceutică a produsului şi de selectivitatea, claritatea, concentraţia şi disponibilitateapentru sterilizare a mediului nutritiv.

4) Testul de simulare a procesului trebuie să imite, cît mai fidel posibil, procesul de fabricaţiepe cale aseptică obişnuit şi să includă toate etapele critice din fabricaţia ulterioară. De asemenea,trebuie să ţină cont de diferitele intervenţii despre care se ştie că se produc în timpul fabricaţieiobişnuite precum şi de cazul cel mai rău posibil.

5) Testele de simulare a procesului trebuie efectuate iniţial, prin 3 determinări consecutivesatisfăcătoare pe schimb şi repetate la intervale definite şi după orice modificare semnificativă asistemului IVAC, a echipamentului, a procesului sau a numărului de schimburi. Testele de simularea procesului normal trebuie repetate de 2 ori pe an pe schimb şi pe proces.

6) Numărul de recipiente folosite pentru umplere cu mediu trebuie să fie suficient pentru apermite o evaluare corectă. Pentru seriile mici, numărul de recipiente pentru umplere cu mediutrebuie să fie egal ca mărime cu seria de produs. Ţelul trebuie să fie o creştere zero şi ar trebui să seaplice următoarele:

48

a) La umplerea a mai puţin de 5 000 unităţi, nu trebuie să fie detectate unităţi contaminate.

b) La umplerea a 5 000 – 10 000 unităţi:

- O unitate (1) de contaminare trebuie să conducă la o anchetă, inclusiv se va lua înconsideraţie umplerea cu mediu repetată;

- Două (2) unităţi de contaminare, vor fi considerate drept motiv pentru o validare repetată,în urma anchetei.

c) La umplerea a mai mult de 10 000 unităţi:

- O unitate (1) de contaminare trebuie să conducă la o anchetă;

- Două (2) unităţi de contaminare, vor fi considerate drept motiv pentru o validare repetată,în urma anchetei.

7) Incidentele intermitente de contaminare microbiană de orice dimensiune, sunt indicativeleunui nivel scăzut de contaminare, care trebuie să fie investigat. Investigarea incidentelor grave,trebuie să includă un potenţial impact asupra asigurării sterilităţii după fabricarea ultimului lotconform de umplere cu mediu.

8) Orice validare trebuie să fie făcută cu atenţie ca să nu compromită procesul de fabricaţie.

9) Sursele de apă, echipamentele de tratare a apei şi apa tratată trebuie să fie controlate în modregulat sub aspectul contaminării chimice şi biologice şi, dacă este necesar, sub aspectul prezenţeiendotoxinelor. Înregistrările rezultatelor controlului şi a oricărei acţiuni întreprinse trebuie să fiepăstrate.

10) Activităţile trebuie să fie reduse la minimum în zonele curate şi în special cînd operaţiileaseptice sunt în desfăşurare, iar mişcarea personalului trebuie să fie controlată şi metodică, pentru aevita cedarea excesivă de particule şi microorganisme datorate unei activităţi intense. Temperaturaşi umiditatea mediului ambiant nu trebuie să fie excesiv de ridicate datorită naturii echipamentuluide protecţie.

11) Contaminarea microbiană a materiilor prime trebuie să fie minimă. Specificaţiile trebuiesă includă cerinţe privind calitatea microbiologică cînd această necesitate a fost indicată princontrol.

12) Recipientele şi materialele susceptibile de a genera fibre trebuie reduse la minimum înzonele curate.

13) Unde este necesar, trebuie luate măsuri de a reduce la minimum contaminarea cu particulea produsului finit.

14) Componentele, recipientele şi echipamentul trebuie să fie mînuite după procesul decurăţare finală într-o asemenea manieră ca ele să nu se recontamineze.

15) Intervalul dintre spălarea, uscarea şi sterilizarea componentelor, recipientelor şiechipamentului, ca şi cel dintre sterilizarea lor şi utilizare, trebuie să fie redus la minimum şi să fiesubiectul unei limitări în timp adecvate condiţiilor de depozitare.

16) Timpul dintre începerea preparării unei soluţii şi sterilizarea sa sau filtrarea printr-un filtrucare reţine microorganismele trebuie să fie redus la minimum. Trebuie să fie stabilit un timp maximlimitat pentru fiecare produs, care să ţină cont de compoziţia sa şi de metoda de păstrare indicată.

49

17) Încărcătura microbiană, trebuie să fie controlată înaintea sterilizării. Trebuie să existelimite de lucru privind contaminarea imediat înainte de sterilizare, limite care sunt corelate cueficacitatea metodei care urmează a fi folosită. Determinarea cantitativă pentru încărcăturamicrobiană trebuie să fie efectuată pentru fiecare lot, atît pentru produsele fabricate prin umplereaaseptică, cît şi pentru produsele fabricate prin sterilizare în recipient final. Cînd parametrii desterilizare pentru fabricarea prin sterilizare în recipient final sunt nejustificaţi, încărcăturamicrobiană poate fi monitorizată doar la intervale adecvate programate. Pentru sistemele deeliberare parametrică, determinarea cantitativă a încărcăturii microbiene trebuie să fie efectuatăpentru fiecare lot, şi să fie considerat drept test efectuat în procesul de fabricaţie. Cînd este necesartrebuie să fie monitorizat nivelul de endotoxine. Toate soluţiile, şi în special fluidele perfuzabile învolume mari, trebuie să fie trecute printr-un filtru care reţine microorganismele, situat, dacă esteposibil, imediat înaintea umplerii.

18) Componentele, recipientele, echipamentul şi orice alt articol cerut într-o zonă curată undeare loc activitate în condiţii aseptice, trebuie să fie sterilizate şi trecute în zonă printr-un sterilizatorcu uşi duble montat etanş în perete, sau printr-o procedură care să atingă acelaşi obiectiv deneinducere a contaminării. Gazele necombustibile trebuie să fie trecute prin filtre care reţinmicroorganisme.

19) Eficacitatea oricărei noi proceduri trebuie să fie validată şi validarea verificată la intervaleregulate bazată pe istoricul performanţei sau cînd se efectuează o schimbare semnificativă în processau echipament.

14. Sterilizarea.

1) Toate procesele de sterilizare trebuie să fie validate. O atenţie deosebită trebuie să se acordemetodelor de sterilizare adoptate care nu sunt descrise în ediţia în vigoare a Farmacopeei Europenesau atunci cînd metoda este folosită pentru un produs care nu este o soluţie simplă apoasă sauuleioasă. Cînd este posibil se alege metoda sterilizării prin căldură. În toate cazurile, procedeul desterilizare trebuie să fie în concordanţă cu autorizaţia de fabricaţie şi de punere pe piaţă.

2) Înainte ca un proces de sterilizare să fie adoptat, trebuie să se demonstreze prin măsurătorifizice şi prin indicatori biologici dacă este cazul, că procesul este corespunzător pentru produs şieste eficace în atingerea condiţiilor de sterilizare dorite în toate punctele fiecărui tip de încărcăturăce trebuie să fie prelucrată. Validitatea procesului trebuie să fie verificată la intervale regulate, odată pe an (sau mai frecvent la necesitate) şi cînd sunt efectuate modificări semnificative aleechipamentului. Înregistrările rezultatelor trebuie păstrate.

3) Pentru o sterilizare eficientă întreg materialul trebuie să fie supus tratamentului cerut şiprocesul trebuie să fie astfel conceput încît să asigure atingerea acestui scop.

4) Pentru toate procesele de sterilizare trebuie să fie stabilite modele de încărcare validate.

5) Indicatorii biologici trebuie să fie consideraţi ca o metodă suplimentară pentru controlulsterilizării. Ei trebuie să fie păstraţi şi folosiţi în concordanţă cu instrucţiunile fabricanţilor şicalitatea lor trebuie verificată prin controale pozitive. Dacă sunt folosiţi indicatori biologici, trebuieluate precauţii stricte pentru a evita transferul contaminării microbiene din aceştia.

6) Trebuie să existe mijloace clare de diferenţiere a produselor care nu au fost sterilizate, faţăde acelea care au fost. Fiecare coş, tavă sau alt mijloc de transport al produselor sau componentelortrebuie să fie clar etichetate cu numele materialului, numărul de serie şi o indicaţie dacă a fost saunu sterilizat. Cînd este cazul indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, vor fi folosiţi pentru aindica dacă o serie (sau subserie) a fost trecută sau nu printr-un proces de sterilizare, dar ei nu dau oindicaţie sigură că acea serie este, de fapt, sterilă.

50

7) Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie să fie disponibile înregistrările sterilizării. Eletrebuie să fie aprobate ca parte din procedura de eliberare a seriei.

15. Sterilizarea prin căldură.

1) Fiecare ciclu de sterilizare prin căldură trebuie să fie înregistrat pe o diagramă timp/temperatură cu o scală suficient de largă sau printr-un alt echipament corespunzător, cu acurateţe şiprecizie adecvate. Poziţia sondelor folosite pentru controlarea şi/ sau înregistrarea temperaturiitrebuie să fie determinată în timpul validării şi, unde este posibil, verificată de asemenea faţă de o adoua sondă independentă plasată în aceeaşi poziţie.

2) Se vor folosi de asemenea indicatori chimici sau biologici, dar nu trebuie să ia loculmăsurătorilor fizice.

3) Trebuie să se lase să treacă un timp suficient pentru ca întreaga încărcătură să atingătemperatura cerută înainte de începerea măsurării perioadei de timp necesare sterilizării. Acest timptrebuie să fie determinat pentru fiecare tip de încărcătură ce trebuie să fie prelucrată.

4) După faza de temperatură maximă a unui ciclu de sterilizare prin căldură, trebuie luateprecauţii împotriva contaminării încărcăturii sterilizate, în timpul răcirii. Orice fluid sau gaz derăcire care vine în contact cu produsul trebuie să fie sterilizat, dacă nu se poate arăta că oricerecipient fisurat nu va fi acceptat pentru utilizare.

16. Căldură umedă.

1) Atît temperatura, cît şi presiunea, trebuie să fie folosite pentru controlul procesului.Instrumentele de control trebuie să fie, în mod normal, independente de instrumentele desupraveghere şi diagramele de înregistrare. Acolo unde pentru aceste aplicaţii sunt utilizate sistemede control şi supraveghere automate, ele trebuie să fie validate pentru a asigura că sunt îndeplinitecerinţele critice ale procesului. Defecţiunile sistemului şi ciclului trebuie să fie înregistrate de sistemşi observate de operator. Citirea indicatorului de temperatură independent trebuie să fie o verificarede rutină comparativ cu diagrama înregistrată în timpul perioadei de sterilizare. Pentrusterilizatoarele prevăzute cu o conductă de evacuare la baza incintei, poate fi de asemenea necesarăînregistrarea temperaturii la această poziţie, de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie să fieefectuate frecvent teste de etanşeitate la cameră cînd o fază de vid este parte a ciclului.

2) Articolele ce trebuie sterilizate, altele decît produsele în recipiente etanşe, trebuie să fieizolate într-un material care permite ieşirea aerului şi penetrarea vaporilor, dar care previnerecontaminarea după sterilizare. Toate părţile încărcăturii trebuie să fie în contact cu agentul desterilizare la temperatura cerută, pe perioada de timp cerută.

3) Trebuie luate măsuri pentru a se asigura că, vaporii folosiţi pentru sterilizare sunt de calitatecorespunzătoare şi nu conţin aditivi la un nivel care ar putea cauza contaminarea produsului sau aechipamentului.

17. Căldura uscată.

Procesul folosit trebuie să includă circulaţia aerului în interiorul camerei şi menţinerea uneisuprapresiuni pentru a preveni intrarea aerului nesteril. Aerul admis trebuie să fie trecut printr-unfiltru HEPA. Cînd se intenţionează ca procesul să îndepărteze şi pirogenele, testele de provocarefolosind endotoxinele trebuie să fie folosite ca parte a validării.

18. Sterilizarea prin iradiere.

1) Sterilizarea prin iradiere este folosită în special pentru sterilizarea materialelor şi produselorsensibile la căldură. Multe produse medicamentoase şi anumite articole de ambalare sunt sensibile

51

la radiaţii, astfel încît această metodă este permisă numai cînd absenţa efectelor distructive asupraprodusului au fost confirmate experimental. Iradierea cu UV nu este acceptată în mod normal cametodă de sterilizare.

2) În timpul procedurii de sterilizare trebuie măsurată doza de iradiere. În acest scop trebuiefolosiţi indicatori dozimetrici care sunt independenţi de rata dozei oferind o măsurare cantitativă adozei primite de către produsul însuşi. Dozimetrele trebuie să fie inserate în încărcătură în numărsuficient şi suficient de dese pentru a asigura că există întotdeauna un dozimetru în iradiator. Cîndsunt utilizate dozimetre din plastic, acestea trebuie să fie folosite în intervalul de timp limită alcalibrării lor. Absorbanţele dozimetrelor trebuie să fie citite într-o perioadă scurtă de timp dupăexpunerea la iradiere.

3) La necesitate vor fi folosiţi indicatori biologici ca un control suplimentar.

4) Proceduri de validare trebuie să asigure că efectele variaţiilor în densitate a ambalajelor aufost luate în considerare.

5) Procedurile de manipulare a materialelor trebuie să prevină amestecarea materialeloriradiate cu cele neiradiate. De asemenea trebuie să fie folosite discurile colorate radiosensibile pefiecare ambalaj în vederea diferenţierii între ambalajele care au fost şi acelea care nu au fost supuseiradierii.

6) Doza totală de iradiere trebuie să fie administrată pe parcursul unui interval de timppredeterminat.

19. Sterilizarea cu oxid de etilen.

1) Această metodă trebuie să fie folosită numai cînd nici o altă metodă nu poate fi aplicată. Încursul procesului de validare trebuie să se demonstreze că nu există efecte negative asupraprodusului, şi că atît condiţiile cît şi timpul prevăzute pentru degazare permit scăderea conţinutuluide gaz rezidual şi produşi de reacţie, pînă la limitele acceptate pentru tipul de produs sau material.

2) Contactul direct între gaz şi celulele microbiene este esenţial; trebuie luate precauţii pentrua evita prezenţa organismelor susceptibile să fie incluse în material, cum ar fi proteine deshidratateşi cristale. Natura şi cantitatea materialelor de ambalare pot să influenţeze sterilizarea în modsemnificativ.

3) Înaintea expunerii la gaz, materialele trebuie să fie aduse la umiditatea şi temperatura cerutede proces. Timpul necesar realizării acestui lucru trebuie să fie echilibrat cu nevoia opusă de amicşora timpul de expunere dinaintea sterilizării.

4) Fiecare ciclu de sterilizare trebuie să fie controlat cu indicatori biologici corespunzători,folosind un număr adecvat de piese test distribuite în întreaga încărcătură. Informaţia astfel obţinutătrebuie să facă parte din înregistrarea seriei.

5) Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie să fie făcute înregistrări pentru timpul destinatefectuării unui ciclu complet, pentru presiunea, temperatura şi umiditatea din incintă în timpulprocesului, pentru concentraţia gazului şi pentru cantitatea totală de gaz folosită. Presiunea şitemperatura trebuie să fie înregistrate pentru întreg ciclul, pe o diagramă. Înregistrarea/ înregistrăriletrebuie să facă parte din înregistrarea seriei.

6) După sterilizare, încărcătura trebuie să fie păstrată într-o manieră controlată în condiţiide ventilaţie, pentru a permite gazului rezidual şi produşilor de reacţie să scadă pînă la nivelul cerut.Acest proces trebuie să fie validat.

20. Filtrarea medicamentelor care nu sunt sterilizate în recipientul lor final.

52

1) Filtrarea singură nu este considerată suficientă cînd sterilizarea în recipientul final esteposibilă. Dintre metodele disponibile în mod obişnuit este preferată sterilizarea cu vapori de apă subpresiune. Dacă produsul medicamentos nu poate fi sterilizat în recipientul final, soluţiile saulichidele vor fi filtrate printr-un filtru steril cu mărimea porilor de 0,22 micrometri (sau mai puţin)sau printr-un filtru cu proprietăţi echivalente de reţinere a microorganismelor, filtratul fiind colectatîntr-un recipient sterilizat anterior. Aceste filtre pot să reţină cele mai multe bacterii şi fungi, dar nutoate virusurile sau micoplasmele. Trebuie să se acorde atenţie completării procesului de filtrare cuun tratament termic.

2) Filtrarea sterilizantă cuprinde mai mulţi factori de risc decît alte metode de sterilizare, astfelîncît trebuie să se ia în considerare posibilitatea unei a doua filtrări, printr-un filtru antimicrobiansterilizat, imediat înainte de umplere. Filtrarea sterilizantă finală trebuie să se efectueze cît maiaproape posibil de punctul de umplere.

3) Cedarea de fibre caracteristice filtrelor trebuie să fie minimă.

4) Integritatea filtrului sterilizant trebuie verificată înainte de utilizare şi trebuie confirmatăimediat după utilizare printr-o metodă cum ar fi “punctul de bulă”, testul fluxului difuzat sau testulreţinerii presiunii. Timpul necesar filtrării unui volum cunoscut dintr-o soluţie vrac şi diferenţa depresiune folosită la traversarea filtrului, trebuie să fie determinate în timpul validării şi oricediferenţă semnificativă în timpul fabricaţiei de rutină privind acestea trebuie să fie notată şiinvestigată. Rezultatele acestor verificări trebuie să fie incluse în înregistrarea seriei. Integritateafiltrelor pentru gazele critice şi pentru a ventilele de aer trebuie să fie confirmată după utilizare.Integritatea altor filtre trebuie să fie confirmată la intervale corespunzătoare.

5) Acelaşi filtru nu trebuie să fie folosit mai mult de o zi de lucru, decît dacă o astfel deutilizare a fost validată.

6) Filtrul nu trebuie să influenţeze produsul prin reţinerea ingredientelor din acesta sau prineliberare de substanţe în produs.

21. Operaţiile finale de fabricaţie a produselor sterile.

1) Recipientele cu produse medicamentoase liofilizate şi parţial etanşate, trebuie să fiemenţinute permanent în condiţii de Clasa A, pînă acestea sunt etanşate deplin.

2) Recipientele trebuie să fie închise prin metode corespunzătoare, validate. Recipienteleînchise prin fuziune de exemplu fiolele din sticlă sau plastic trebuie să fie supuse în proporţie de100% testului de integritate. Probe de alte tipuri de recipiente trebuie să fie verificate din punct devedere al integrităţii conform unor proceduri corespunzătoare.

3) Sistemul de închidere a recipientului pentru recipientele umplute aseptic nu este deplin,pînă cînd capsa de aluminiu nu va fi sertizată de asupra dopului recipientului. Sertizarea capseitrebuie să fie înfăptuită cît mai curînd posibil, după închiderea recipientului cu dopul.

4) În ceea ce priveşte echipamentul folosit pentru sertizarea capselor pe recipiente, acestapoate genera mari cantităţi de particule non-viabile. Echipamentul trebuie să fie amplasat la o staţieseparată, echipată cu un dispozitiv adecvat de extragere a aerului.

5) Capsarea recipientelor poate fi inclusă în procesul de bază aseptic, folosind capsulesterilizate, sau ca o procesare în condiţii curate de mediu înafara procesului aseptic de bază. În cazulîn care această din urmă abordare este adoptat, recipientele trebuie să fie protejate în condiţii deClasa A, până la punctul de a părăsi zona de prelucrare aseptică, şi ulterior recipientele etanşate cudop trebuie să fie protejate în condiţii de Clasa A de aer, pînă la sertizarea capsei.

6) Recipientele la care lipseşte sau este deplasat dopul sunt respinse înainte de capsare. În

53

cazul, în care potrivit tehnologiei este necesară intervenţia omului la staţia de capsare, trebuie să fiefolosite măsuri pentru a preveni contactul direct cu recipientele, şi pentru a reduce la minimcontaminarea microbiană.

7) Barierele de acces restricţionat şi izolatoare, sunt benefice în asigurarea de condiţii necesareşi a reducerii intervenţiei umane directe în operaţia de capsare.

8) Recipientele închise etanş sub vid trebuie să fie testate pentru a demonstra păstrarea viduluidupă o perioadă corespunzătoare predeterminată.

9) Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie să fie verificate individual pentru ocontaminare exterioară sau alte defecte. Cînd se efectuează o verificare vizuală, aceasta trebuie să sefacă în condiţii corespunzătoare controlate de iluminare şi fond. Operatorii care efectueazăverificarea trebuie să facă examene oftalmologice regulate, să folosească ochelarii dacă poartăochelari şi să facă pauze frecvente în timpul verificării. Cînd sunt folosite alte metode de verificări,procesul trebuie să fie validat şi performanţa echipamentului să fie verificată la intervaledeterminate. Rezultatele trebuie să fie înregistrate.

22. Controlul calităţii.

1) Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca ultimul test dintr-oserie de măsuri de control prin care este asigurată sterilitatea. Testul trebuie să fie validat pentruprodusul/ produsele implicate.

2) În acele cazuri, în care eliberarea parametrică a fost autorizată, trebuie să fie acordată oatenţie specială validării şi supravegherii întregului proces de fabricaţie.

3) Probele prelevate pentru controlul sterilităţii trebuie să fie reprezentative pentru întreagaserie, dar trebuie incluse în special probele prelevate din părţi ale seriei considerate ca fiind cel maimult supuse riscului contaminării, de exemplu:

a) pentru produsele care au fost umplute aseptic, probele prelevate trebuie să includărecipientele umplute la începutul şi la sfîrşitul seriei şi după orice intervenţie semnificativă;

b) pentru produsele care au fost sterilizate prin căldură în recipientul lor final, trebuieacordată atenţie prelevării probelor din părţile potenţial mai reci ale încărcăturii.

54

Anexa 2la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

FABRICAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASEBIOLOGICE DE UZ UMAN

1. Domeniu.

1) Metodele folosite pentru fabricarea medicamentelor biologice constituie un factor critic înorganizarea controlului corespunzător din partea autorităţii competente. Prin urmare,medicamentele biologice pot fi definite în mare măsură în raport cu metodele lor de fabricaţie.Medicamentele biologice preparate prin următoarele metode de fabricaţie, fac obiectul acesteianexe. Medicamentele biologice fabricate prin aceste metode, includ: vaccinuri, imunoseruri,antigene, hormoni, citokine, enzime şi alte produse de fermentaţie (inclusiv anticorpi monoclonali şiproduse derivate din ADN recombinant).

a) Culturi microbiene, excluzînd pe cele obţinute prin tehnici ADN-recombinant (în cazulfabricaţiei acestor produse nu se vor aplica principiile necaracteristice procesului lor de fabricaţie);

b) Culturi microbiene şi celulare, inclusiv cele obţinute prin tehnici ADN-recombinant sauhibridare;

c) Extracţie din ţesuturi biologice;

d) Multiplicarea agenţilor vii în embrioni sau animale.

2) Prezentul standard nu descrie cerinţele detaliate pentru clasele specifice de produsebiologice. Aceste cerinţe sunt descrise în alte ghiduri special elaborate de Comitetul pentruMedicamente Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal Products = CPMP), de exemplughidul privind anticorpii monoclonali şi ghidul privind produsele obţinute prin tehnologia ADN-recombinant. (Regulile care guvernează medicamentele de uz uman în Comunitatea Europeană,volumul 3).

2. Principiu.

1) Fabricaţia medicamentelor biologice implică anumite consideraţii specifice provenite dinnatura produselor şi proceselor. Modul în care medicamentele biologice sunt produse, controlate şiadministrate necesită unele precauţii particulare.

2) Spre deosebire de produsele medicamentoase convenţionale, care se produc folosind tehnicichimice şi fizice capabile de un înalt grad de consecvenţă, fabricarea medicamentelor biologiceimplică procese şi materiale biologice, cum ar fi cultivarea de celule sau extragerea materialuluibiologic din organisme vii. Aceste procese biologice pot să manifeste o variabilitate inerentă, astfelîncît gama şi natura produselor secundare este variabilă. Mai mult, materialele folosite în acesteprocese de cultivare reprezintă substraturi adecvate pentru creşterea contaminanţilor microbieni.

3) Controlul medicamentelor biologice implică de obicei tehnici biologice analitice care au ovariabilitate mai mare decît determinările fizico-chimice. Controalele în proces capătă, prin urmare,o importanţă deosebită în fabricaţia medicamentelor biologice.

3. Personal.

1) Întregul personal (inclusiv cel destinat pentru curăţenie, întreţinere sau Control al calităţii)folosit în zonele în care se fabrică medicamentele biologice trebuie să primească suplimentar o

55

instruire specifică produselor fabricate şi activităţii lor. Personalul trebuie să fie informat şi instruitîn domeniul igienei şi microbiologiei.

2) Persoanele responsabile cu fabricaţia şi Controlul calităţii trebuie să aibă o pregătireadecvată în discipline ştiinţifice relevante, cum ar fi bacteriologie, biologie, biometrie, chimie,medicină, farmacie, farmacologie, virologie, imunologie şi suficientă experienţă practică, care să lepermită să-şi exercite funcţia de conducere a procesului respectiv.

3) Pentru siguranţa produsului, poate fi luată în considerare starea imunologică alpersonalului. Întregul personal angajat în fabricaţie, întreţinere, testare şi îngrijirea animalelor (şiinspectorii) trebuie să fie vaccinaţi dacă este necesar, cu vaccinuri specifice corespunzătoare şistarea sănătăţii lor trebuie să fie controlată periodic. În afară de probleme evidentă a expuneriipersonalului la agenţi infecţioşi, toxine puternice sau alergene, este necesar să se evite risculcontaminării seriei de fabricaţie cu agenţi infecţioşi. Vizitatorii trebuie să fie, în general, excluşi dinzonele de fabricaţie.

4) Orice schimbare în starea imunologică a personalului, care poate influenţa negativ calitateaprodusului exclude activitatea respectivei persoane în zona de fabricaţie. Fabricarea vaccinuluiBCG şi a produselor tuberculinice trebuie să fie restricţionată la personalul care este monitorizatatent prin controale periodice ale stării imunologice sau prin control radiologic pulmonar.

(5) În cursul unei zile de lucru, personalul nu trebuie să circule din zonele în care esteposibilă expunerea la microorganisme vii sau animale, în zone unde sunt manipulate alte produsesau diferite alte microorganisme. Dacă o astfel de circulaţie este inevitabilă, se vor lua măsuri dedecontaminare clar definite, incluzînd schimbarea îmbrăcămintei şi încălţămintei şi, unde estenecesar, spălarea sub duş a personalului implicat în astfel de procese de fabricaţie.

4. Localuri şi echipamente.

1) Gradul de control al mediului înconjurător din punct de vedere al contaminării cu particuleşi al contaminării microbiene a spaţiilor de fabricaţie, trebuie să fie adaptat produsului şi etapelorde fabricaţie, avînd în vedere nivelul de contaminare al materiilor prime şi riscul pentru produsulfinit.

2) Riscul contaminării încrucişate între medicamentele biologice, în special pe parcursulacelor etape din procesul de fabricaţie în care se folosesc organisme vii, poate necesita luarea unorprecauţii suplimentare privind localurile şi echipamentele, cum ar fi folosirea facilităţilor şiechipamentelor dedicate, fabricarea în campanie şi folosirea sistemelor închise. Natura produsului,precum şi echipamentele folosite, vor determina nivelul de segregare necesar pentru a evitacontaminarea încrucişată.

3) În principiu, trebuie să fie folosite facilităţi dedicate pentru fabricarea vaccinului BCG şipentru manipularea organismelor vii folosite în fabricaţia produselor tuberculinice.

4) Trebuie să se folosească facilităţi dedicate pentru manipularea Bacillus anthracis, aClostridium botulinum şi a Clostridium tetani, pînă cînd procesul de inactivare este terminat.

5) Fabricarea în campanie poate fi acceptată pentru alte organisme generatoare de spori, cucondiţia folosirii facilităţilor dedicate pentru acest grup de produse şi cu condiţia procesării unuisingur produs la un moment dat.

6) Fabricaţia simultană în aceeaşi zonă, folosind sistemele închise ale biofermentatoarelorpoate fi acceptată pentru produse de tipul anticorpilor monoclonali şi pentru produsele preparateprin tehnici ADN.

7) Etapele de procesare care urmează recoltării pot fi efectuate simultan în aceeaşi zonă de

56

fabricaţie, cu condiţia respectării precauţiilor adecvate pentru prevenirea contaminării încrucişate.Pentru vaccinurile omorîte şi toxoizi, o astfel de procesare paralelă se va efectua numai dupăinactivarea culturii sau după detoxificare.

8) Pentru prepararea produselor sterile se vor folosi zone cu presiune pozitivă, dar este admisăpresiunea negativă în zone specifice, în faza expunerii germenilor patogeni, pentru evitarearăspîndirii lor.

Acolo unde sunt folosite zonele sau cabinetele de siguranţă cu presiune negativă pentruprocesarea aseptică a germenilor patogeni, acestea trebuie să fie înconjurate de o zonă sterilă cupresiune pozitivă.

9) Unităţile de filtrare a aerului trebuie să fie specifice pentru zona de procesare respectivă, iaraerul din zonele în care se manipulează organisme patogene vii nu trebuie recirculat.

10) Localizarea şi proiectarea zonelor de fabricaţie şi al echipamentelor trebuie să permităcurăţarea eficientă şi decontaminarea (ex. prin fumigaţie). Procedurile de curăţenie şidecontaminare trebuie să fie validate.

11) Echipamentele folosite pe durata manipulării microorganismelor vii trebuie să fieproiectate pentru menţinerea culturilor în stare pură şi necontaminate de surse externe pe timpulprocesării.

12) Sistemele de conducte, valvele şi filtrele de ventilaţie trebuie să fie proiectatecorespunzător pentru uşurarea curăţării şi sterilizării. Este indicată folosirea sistemelor de curăţare,,clean in place” şi de sterilizare ,,sterilise in place”. Valvele recipientelor de fermentaţie trebuie săfie sterilizabile complet cu vapori de apă. Filtrele de ventilaţie trebuie să fie hidrofobe şi validatepentru durata de funcţionare programată.

13) Spaţiul de izolare primară va fi proiectat şi testat pentru a demonstra lipsa riscului deneetanşeitate.

14) Efluenţii care pot conţine microorganisme patogene trebuie să fie decontaminaţi eficient.

15) Datorită variabilităţii produselor sau proceselor biologice, unii adjuvanţi sau ingredientetrebuie să fie măsuraţi sau cîntăriţi în cursul procesului de fabricaţie (de ex. soluţiile tampon). Înaceste cazuri, cantităţi mici din aceste substanţe pot fi păstrate în zona de fabricaţie.

5. Spaţiile de cazare şi îngrijire a animalelor.

1) Pentru fabricaţia unui număr de medicamente biologice sunt folosite animale, de ex. pentru:vaccin antipolio (maimuţe), seruri antivenin de şarpe (cai şi capre), vaccin rabic (iepuri, şoareci şihamsteri) şi gonadotrofina serică (cai). În plus, animalele pot fi, de asemenea, folosite în Controlulcalităţii celor mai multor seruri şi vaccinuri, de exemplu vaccin pertussis (şoareci), pirogenitate(iepuri), vaccin antiBCG (cobai).

2) Condiţiile generale pentru spaţiile de cazare, îngrijire şi carantină sunt prezentate în Legeaprivind protecţia animalelor folosite în scopuri experimentale sau alte scopuri ştiinţifice nr. 265-XVI din 28 iulie 2006. Spaţiile de cazare a animalelor folosite în fabricaţia şi controlulmedicamentelor biologice trebuie să fie separate de zonele de fabricaţie şi control. Starea desănătate a animalelor de la care provin unele materii prime şi a acelora care se folosesc pentru CC şiteste de siguranţă va fi monitorizată şi înregistrată. Personalul folosit în astfel de zone trebuie dotatcu îmbrăcăminte specială şi trebuie să existe spaţii pentru schimbarea acesteia. Acolo unde sefolosesc maimuţe pentru fabricaţia sau CC medicamentelor biologice, se cere o atenţie specială aşacum prevăd Cerinţele pentru produse biologice Nr. 7 (Requirements for Biological Substances n° 7)elaborate de OMS.

57

6. Documentaţie.

1) Specificaţiile pentru materiile prime biologice pot necesita documentaţie suplimentarăprivind sursa, originea, metodele de fabricaţie şi controalele efectuate, în special controalelemicrobiologice.

2) În mod obişnuit sunt necesare specificaţii pentru medicamentele biologice intermediare şivrac.

7. Fabricaţie.

1) Materii prime.

a) Sursa, originea şi calitatea materiilor prime trebuie să fie clar definite. Atunci cînd testelenecesare durează mult timp, poate fi permisă folisirea materiilor prime înainte ca rezultatele testelorsă fie disponibile. În asemenea cazuri, eliberarea produsului finit este condiţionată de rezultatelesatisfăcătoare ale acestor teste.

b) Atunci cînd este necesară sterilizarea materiilor prime, aceasta se va efectua, ori de cîte orieste posibil, prin căldură. Cînd este necesar, alte metode corespunzătoare pot fi, de asemenea,folosite pentru inactivarea materialelor biologice (de ex. iradierea).

2) Lot de sămînţă şi sistem de bancă de celule.

a) În scopul prevenirii apariţiei de modificări nedorite ale proprietăţilor, care pot apărea dinsubcultivări repetate sau generaţii multiple, fabricaţia medicamentelor biologice obţinute princultivare microbiană, cultură celulară sau propagarea celulelor în embrioni sau animale, trebuie săse bazeze pe un sistem de loturi de sămînţă “mamă”, “de lucru” şi/ sau bănci de celule.

b) Numărul de generaţii (dublări, pasaje) între lotul de sămînţă sau banca de celule şi produsulfinit va fi în concordanţă cu cel din dosarul de autorizare de punere pe piaţă. Extinderea la scarăindustrială a procesului nu trebuie să modifice această relaţie fundamentală.

c) Loturile de sămînţă şi băncile de celule trebuie să fie caracterizate adecvat şi testate pentrucontaminanţi. Conformitatea lor pentru folosire trebuie să fie demonstrată ulterior prin consistenţacaracteristicilor şi calităţii seriilor succesive de produs. Loturile de sămînţă şi băncile de celuletrebuie să fie stabilite, depozitate şi folosite astfel încît să se reducă la minimum riscurile decontaminare ori alterare.

d) Stabilirea lotului de sămînţă şi a băncii de celule trebuie să se efectueze într-un mediucontrolat, adecvat, pentru a proteja lotul de sămînţă şi banca de celule şi, dacă este cazul, personalulcare le manipulează. În timpul stabilirii lotului de sămînţă şi a băncii de celule nici un alt materialviu sau infecţios (de ex. virusuri, linii celulare sau tulpini de celule) nu trebuie să fie manevratsimultan în aceeaşi zonă ori de către aceleaşi persoane.

e) Evidenţa stabilităţii şi recuperării loturilor de sămînţă şi a băncilor de celule trebuiedocumentată. Containerele de păstrare vor fi închise etanş, clar etichetate şi ţinute la o temperaturăcorespunzătoare. Trebuie să se păstreze cu meticulozitate un inventar. Temperatura de păstrare va fiînregistrată continuu pentru congelatoare şi monitorizată corespunzător pentru azot lichid. Oriceabatere de la limitele stabilite şi orice acţiune corectivă întreprinsă trebuie să fie înregistrată.

f) Numai personalului autorizat trebuie să îi fie permis să manipuleze materialul şi aceastămanipulare trebuie să se facă sub supravegherea unei persoane responsabile. Accesul la materialulpăstrat trebuie să fie controlat. Diferitele loturi de sămînţă sau bănci de celule trebuie să fie păstrateastfel încît să se evite confuzia sau contaminarea încrucişată. Este recomandat să se porţionezeloturile de sămînţă şi băncile de celule, iar părţile să se păstreze în diferite locaţii, pentru a reduce la

58

minim riscul de a pierde totul.

g) Toate containerele cu bănci de celule şi loturi de sămînţă “mamă” sau “de lucru” trebuietratate identic pe durata păstrării. Odată mutate din locul de păstrare, containerele nu vor mai fireturnate în stoc.

3) Principii de operare.

a) Proprietăţile mediilor de cultură privind promovarea creşterii trebuie să fie demonstrate.

b) Adăugarea materialelor sau a culturilor în fermentatoare şi alte recipiente şi prelevareaprobelor trebuie să fie efectuate în condiţii controlate atent pentru a asigura absenţa contaminării.Trebuie acordată atenţie astfel încît recipientele să fie corect conectate atunci cînd are loc adăugareasau recoltarea de probe.

c) Centrifugarea şi amestecarea produselor poate genera formarea de aerosoli, iar izolareaunor astfel de activităţi este necesară, pentru a preveni transferul de microorganisme vii.

d) Dacă este posibil, mediile de cultură se vor steriliza ,,in situ”. Acolo unde este posibil, sevor folosi filtre de sterilizare ,,în linie” pentru adăugarea de rutină în fermentatoare a gazelor,mediilor de cultură, acizilor sau bazelor, agenţilor antispumanţi, etc.

e) Se va acorda atenţie validării oricărei îndepărtări de virus sau a oricărei inactivării necesarecare se efectuează.

f) În cazurile în care în timpul fabricaţiei se efectuează o inactivare virală ori o acţiune deîndepărtare a unui virus, trebuie să se ia măsuri de evitare a riscului recontaminării produselortratate de către produsele netratate.

g) O largă varietate de echipamente este folosită pentru cromatografie şi, în general, un astfelde echipament trebuie să fie dedicat pentru purificarea unui produs şi trebuie sterilizat sau igienizatîntre serii. Folosirea aceluiaşi echipament în diferite etape ale procesului trebuie descurajată.Criteriile de acceptare, durata de funcţionare, metoda de sterilizare ori igienizare a coloanelortrebuie să fie definite.

8. Controlul calităţii.

a) Controalele în proces au un rol deosebit de important în asigurarea consistenţei calităţiimedicamentelor biologice. Acele controale care sunt cruciale pentru calitate (de ex. îndepărtareavirusurilor), dar care nu pot fi efectuate pe produsul finit, trebuie să fie efectuate într-o fazăcorespunzătoare a fabricaţiei.

b) Poate fi necesară păstrarea probelor din produşii intermediari, în cantităţi suficiente şi încondiţii corespunzătoare de depozitare, pentru a permite repetarea ori confirmarea unui control alseriei.

c) Este necesară monitorizarea continuă a anumitor procese de fabricaţie (de ex. fermentaţia).Astfel de date trebuie să facă parte din înregistrările seriei.

d) Atunci cînd se folosesc culturi continue, trebuie să se acorde atenţie specială cerinţelorControlului calităţii impuse de acest tip de metodă de fabricaţie.

59

Anexa 3la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

FABRICAŢIA PRODUSELOR RADIOFARMACEUTICE

1. Principiu.

Fabricaţia şi manipularea medicamentelor radiofarmaceutice sunt potenţial periculoase.Nivelul riscului depinde în mod special de tipurile de radiaţii emise şi timpii de înjumătăţire aiizotopilor radioactivi. O atenţie deosebită trebuie acordată prevenirii contaminării încrucişate,reţinerii contaminanţilor cu radionuclizi şi îndepărtării deşeurilor. Poate fi necesară o atenţiespecială abordată seriilor mici care sunt fabricate frecvent pentru multe medicamenteradiofarmaceutice. Datorită timpului lor de înjumătăţire scurt, unele produse radiofarmaceutice sunteliberate înainte de terminarea anumitor teste de CC În acest caz, evaluarea continuă a eficacităţiisistemului de AC devine foarte importantă.

2. Personal.

Întregul personalul (inclusiv cel implicat în curăţenie şi întreţinere), angajat în zonele undesunt fabricate produse radioactive trebuie să primească o instruire suplimentară, adaptată acesteiclase de produse. În mod special, personalul trebuie să primească informaţii detaliate şi instruirecorespunzătoare privind protecţia împotriva radiaţiilor.

3. Localuri şi echipamente.

1) Produsele radioactive trebuie să fie depozitate, procesate, ambalate şi controlate în localuridedicate, autonome. Echipamentul folosit pentru operaţiile de fabricaţie trebuie să fie dedicatexclusiv pentru medicamente radiofarmaceutice.

2) În scopul reţinerii particulelor radioactive poate fi necesar ca presiunea aerului să fie maijoasă acolo unde sunt expuse produsele, faţă de zonele înconjurătoare. Oricum, întotdeauna estenecesar să se protejeze produsul faţă de contaminarea din mediu.

3) În cazul medicamentelor sterile, zona de lucru unde produsele sau recipientele pot fi expusetrebuie să corespudă cerinţelor de mediu descrise în Anexa referitoare la produsele sterile. Acestecerinţe pot fi realizate prin dotarea punctului de lucru cu un flux de aer laminar trecut prin filtruHEPA şi prin instalarea de sas-uri la punctele de acces. Posturile de lucru total izolate pot săîndeplinească aceste cerinţe. Ele trebuie să fie situate într-un mediu cel puţin de clasă D.

4) Aerul evacuat din zonele în care sunt manipulate produsele radioactive nu trebuie să fierecirculat; gurile de evacuare a aerului trebuie proiectate astfel încît să evite posibila contaminare amediului cu particule radioactive şi gaze.

5) Trebuie să existe un sistem de prevenire a intrării aerului în zona curată prin conductele deevacuare, de exemplu cînd sistemul de evacuare nu funcţionează.

4. Producţie.

1) Trebuie evitată fabricaţia simultană de produse radioactive diferite în aceleaşi zone de lucruşi în acelaşi timp, în scopul reducerii la minim a riscului contaminării încrucişate sau a amestecării.

2) Validarea procesului, controalele în proces şi monitorizarea parametrilor de proces şi demediu sunt factori de o importanţă specială în cazurile în care este necesar să se decidă asupra

60

eliberării sau respingerii unei serii sau a unui produs înainte ca toate testele să fie terminate.

5. Controlul calităţii.

1) Cînd produsele trebuie să fie expediate înaintea terminării tuturor testelor, acest lucru nuelimină obligaţia înregistrării oficiale a deciziei pe care trebuie să o ia Persoana Calificată privindconformitatea seriei. În acest caz, trebuie să existe o procedură scrisă care să detalieze toate dateleprivind fabricaţia şi C.C. care trebuie luate în considerare înainte de expedierea seriei. De asemenea,o procedură trebuie să descrie acele măsuri care trebuie să fie luate de Persoana Calificată dacă seobţin rezultate necorespunzătoare după expediere.

2) Trebuie păstrate contraprobe de referinţă din fiecare serie, dacă Certificatul de înregistrarenu prevede altfel.

6. Distribuţie şi retrageri.

Trebuie să fie păstrate înregistrările amănunţite privind distribuţia şi trebuie să existeproceduri scrise care să descrie măsurile ce trebuie luate pentru oprirea utilizării medicamentelorradiofarmaceutice necorespunzătoare. Trebuie să se demonstreze că operaţiile de retragere suntoperabile într-un timp foarte scurt.

61

Anexa 4la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

FABRICAŢIA GAZELOR MEDICINALE

1. Noţiuni generale.

Mai jos sunt definite noţiunile ce se referă la fabricaţia gazelor medicinale care nu suntdefinite în Regulile curente, dar care sunt utilizaţi în prezenta Anexă.

1) Evacuare (evacuate): îndepărtarea gazului rezidual dintr-un recipient prin vidare.

2) Fabrică de separare a aerului (air separation plant): fabrica de separare a aerului preia aeratmosferic şi, prin intermediul unor procese de purificare, curăţare, comprimare, răcire, lichefiere şidistilare, separă aerul în gazele oxigen, azot şi argon.

3) Gaz (gas): o substanţă sau un amestec de substanţe, care este complet gazoasă/găzos la1,013 bari (101,325 kPa) şi 15ºC sau are o presiune de vapori care depăşeşte 3 bari (300 kPa) la+50ºC.

4) Gaz comprimat (compressed gas): un gaz care, atunci cînd este ambalat sub presiune esteîn totalitate în stare gazoasă la –50ºC.

5) Gaz criogenic (cryogenic gas): gaz care lichefiază la 1,013 bari la temperaturi sub –150ºC.

6) Gaz lichefiat (liquified gas): un gaz care, atunci cînd este ambalat sub presiune, este parţiallichid (gaz deasupra unui lichid) la –50ºC.

7) Gaz medicinal (medicinal gas): orice gaz sau amestec de gaze destinat administrării lapacienţi în scopuri terapeutice, de diagnostic sau profilactice, utilizînd acţiune farmacologică şiclasificat ca un produs medicamentos.

8) Gaz vrac (bulk gas): orice gaz pentru uz medicinal, care a fost procesat complet cu excepţiaîmbutelierii finale.

9) Golire (blowing down): scăderea presiunii pînă la presiune atmosferică.

10) Grup de butelii (cylinder bundle): un ansamblu de butelii, care sunt montate într-un cadruşi interconectate printr-un dispozitiv de umplere simultană, transportate şi folosite ca o unitate.

11) Maximul teoretic al impurităţii reziduale (maximum theoretical residual impurity):impuritate gazoasă care provine de la o posibilă poluare anterioară şi rămâne după pre-tratamentulbuteliilor înainte de umplere. Calculul maximului teoretic de impurităţi este relevant numai pentrugazele comprimate şi presupune că aceste gaze se comportă ca gaze perfecte.

12) Purjare (purge): golirea şi curăţarea unei butelii

- prin golire şi evacuare; sau

- prin golire, presurizare parţială cu gazul respectiv şi apoi golire.

13) Recipient (container): un recipient este un vas criogenic, un tanc, un tanc de distribuţiemobil, o butelie, un grup de butelii sau orice alt ambalaj care intră în contact direct cu gazul

62

medicinal.

14) Tanc (tank): recipient static pentru depozitarea gazului lichefiat sau criogenic.

15) Tanc de distribuţie mobil (tanker): recipient fixat pe un vehicul, pentru transportareagazului lichefiat sau gazului criogenic.

16) Test de presiune hidrostatică (hydrostatic pressure test): test executat din motive desiguranţă pentru a asigura că buteliile sau tancurile sunt rezistente la presiune ridicată, aşa cum seprevede în ghidurile naţionale sau internaţionale.

17) Valvă (valve): Dispozitiv pentru deschiderea şi închiderea recipientelor.

18) Valvă anti-retur (non-return valve): valvă care permite curgerea numai într-o singurădirecţie.

19) Valvă de retenţie pentru presiune minimă (minimum pressure retention valve): valvăechipată cu un sistem anti-retur care menţine o presiune definită (aproximativ 3 pînă la 5 bari pestepresiunea atmosferică) pentru a preveni contaminarea în timpul folosirii.

20) Vas criogenic (cryogenic vessel): un recipient static sau mobil, izolat termic, proiectatpentru a conţine gaze lichefiate sau criogenice. Gazul este îndepărtat în formă gazoasă sau lichidă.

21) Zonă (area): parte a localurilor specifică fabricaţiei gazelor medicinale.

2. Principiu.

1) Prezenta anexă se referă la fabricaţia industrială gazelor medicinale, care este un procesindustrial specializat, neefectuat în mod normal de către companiile farmaceutice. Anexa nuacoperă fabricaţia şi manipularea gazelor medicinale în spitale. Totuşi, părţi importante din prezentaanexă vor fi utilizate ca bază pentru astfel de activităţi.

2) Fabricaţia gazelor medicinale este efectuată în general în sistem închis. În consecinţă,contaminarea produsului de către mediul înconjurător este minimă. Totuşi, există un risc decontaminare încrucişată cu alte gaze.

3) Fabricaţia gazelor medicinale trebuie să respecte cerinţele de bază ale Regulilor, anexeleaplicabile, standardele Farmacopeice şi următoarele lini directoare detaliate.

3. Personal.

1) Persoana Calificată responsabilă cu eliberarea gazelor medicinale trebuie să deţină un gradde calificare în vederea desfăşurării activităţii de producţie şi control a gazelor medicinale.

2) Întreg personalul implicat în fabricaţia gazelor medicinale trebuie să înţeleagă cerinţeleRegulilor relevante pentru gazele medicinale şi trebuie să fie conştient de aspectele cu importanţăcritică şi de posibilele riscuri pentru pacienţi provenite de la produsele sub formă de gazelemedicinale.

4. Localuri şi echipamente.

1) Localuri.

a) Gazele medicinale trebuie umplute într-o zonă separată de gazele nemedicinale, iar întreaceste două zone nu trebuie să existe schimb de recipiente. În cazuri excepţionale, poate fi acceptatprincipiul umplerii în campanie în aceeaşi zonă, cu condiţia să se ia precauţii specifice şi să se

63

efectueze validarea necesară.

b) Localurile trebuie să ofere spaţiu suficient pentru operaţiile de fabricaţie, testare şidepozitare pentru a evita riscul amestecării. Localurile trebuie să fie curate şi ordonate pentru aîncuraja o activitate ordonată şi o depozitare adecvată.

c) Zonele de umplere trebuie să fie suficient de mari şi să aibă o amplasare ordonată, astfelîncît să asigure:

- zone separate, marcate pentru gaze diferite;

- identificarea clară şi separarea buteliilor goale de cele aflate în diferite stadii ale procesării(de ex. ,,în aşteptare pentru umplere”, ,,umplut”, ,,în carantină”, ,,aprobat”, ,,respins”).

Metoda folosită pentru a realiza aceste diverse nivele de separare, va depinde de tipul, durataşi complexitatea tuturor operaţiilor, dar pot fi folosite zone marcate pe pardoseală, pereţidespărţitori, bariere şi semne sau orice alte mijloace corespunzătoare.

2) Echipamente.

a) Toate echipamentele de fabricaţie şi testare trebuie să fie calificate şi calibrate regulat.

b) Este necesar să se asigure că gazul corect este introdus în recipientul corect. Cu excepţiaproceselor de umplere automată validate, nu trebuie să existe interconexiuni între conducteletransportoare de gaze diferite. Dispozitivele de umplere simultană trebuie să fie prevăzute cuconexiuni de umplere care corespund numai la valva pentru acel gaz particular sau amestec de gazeparticular, astfel încît numai recipiente corespunzătoare să poată fi ataşate la dispozitivul deumplere simultană (folosirea unui dispozitiv de umplere simultană şi a unor conexiuni cu valvarecipientului, poate fi subiectul unor standarde naţionale sau internaţionale).

c) Operaţiile de reparaţie şi întreţinere nu trebuie să afecteze calitatea gazelor medicinale.

d) Umplerea gazelor nemedicinale trebuie evitată în zonele şi cu echipamentele destinatepentru fabricaţia gazelor medicinale. Excepţiile pot fi acceptate cu condiţia ca gazul folosit pentruscopuri nemedicinale să fie de o calitate cel puţin egală cu calitatea gazului medicinal, şi căRegulile să fie menţinute. Trebuie să existe o metodă validată de prevenire a întoarcerii gazelor înlinia care alimentează zona de umplere pentru gazele nemedicinale, pentru a preveni contaminareagazului medicinal.

e) Tancurile de depozitare şi tancurile de distribuţie mobile trebuie să fie dedicate unui singurgaz şi unei calităţi bine definite a acestuia. Totuşi, gazele medicinale lichefiate pot fi depozitate sautransportate în aceleaşi tancuri ca acelaşi gaze nemedicinale cu condiţia ca acestea din urmă să fiede calitate cel puţin egală cu cea a gazului medicinal.

5. Documentaţie.

Datele incluse în înregistrările pentru fiecare serie de butelii umplute trebuie să asigure căfiecare butelie umplută poate fi urmărită din punct de vedere al aspectelor semnificative aleoperaţiilor de umplere relevante. După caz, trebuie introduse următoarele:

a) numele produsului;

b) data şi ora operaţiilor de umplere;

c) o referire la boxa de umplere folosită;

d) echipamentul folosit;

64

e) numele şi referirea la specificaţia gazului sau a fiecărui gaz din amestec;

f) operaţiile efectuate înaintea umplerii (conform Anexei 4, pct. 6, subpunctul 2), diviziuneae));

g) cantitatea înainte şi după umplere şi mărimea buteliilor;

h) numele persoanei care a efectuat operaţia de umplere;

i) iniţialele operatorilor care efectuează fiecare etapă importantă (eliberarea liniei, recepţiabuteliilor, golirea buteliilor etc.);

j) parametrii cheie care sunt necesari pentru a asigura corecta umplere în condiţii standard;

k) rezultatele testelor de control al calităţii şi unde au fost calibrate echipamentele înainte defiecare test, specificaţia gazului de referinţă şi rezultatele verificărilor calibrării;

l) rezultatele verificărilor corespunzătoare pentru a asigura că recipientele au fost umplute;

m) un model al etichetei cu codul seriei;

n) detalii despre orice probleme sau evenimente neobişnuite şi autorizaţia semnată pentruorice deviaţie de la instrucţiunile de umplere;

o) aprobarea, data şi semnătura persoanei responsabile cu activitatea de umplere.

6. Fabricaţie.

1) Toate etapele critice ale proceselor de fabricaţie trebuie să fie validate.

2) Fabricaţie vrac.

a) Gazele vrac pentru uz medicinal sunt preparate prin sinteză chimică sau obţinute din resursenaturale, urmate de etape de purificare dacă este necesar (de exemplu într-o fabrică de separare aaerului). Aceste gaze pot fi considerate Substanţe Farmaceutice Active (SFA) sau produsefarmaceutice vrac în funcţie de decizia autorităţii naţionale competente.

b) Trebuie să fie disponibilă documentaţie care să specifice puritatea, alte componente şiimpurităţi posibile care pot fi prezente în gazul sursă şi în etapele de purificare, după caz. Trebuie săfie disponibile diagrame de flux pentru fiecare proces separat.

c) Toate etapele de separare şi purificare trebuie să fie proiectate pentru a opera cu eficacitateoptimă. De exemplu, impurităţile care pot afecta o etapă de purificare trebuie să fie îndepărtateînainte de a se ajunge la acea etapă.

d) Etapele de separare şi purificare trebuie să fie validate în ceea ce priveşte eficacitatea lor şimonitorizate conform rezultatelor validării. Acolo unde e necesar, controlul în proces trebuie săincludă testarea continuă, pentru a se monitoriza procesul. Întreţinerea şi înlocuirea componentelorconsumabile ale echipamentelor, cum ar fi filtrele de purificare, trebuie să se bazeze pe rezultatelemonitorizării şi validării.

e) Dacă este cazul, limitele pentru temperaturile procesului trebuie să fie documentate şimonitorizarea din timpul procesului trebuie să includă măsurarea temperaturii.

f) Sistemele de computere folosite în controlul sau monitorizarea proceselor trebuie să fievalidate.

65

g) Pentru procesele continue, definirea unei serii trebuie să fie documentată şi asociată testăriigazului vrac.

h) Fabricaţia gazului trebuie monitorizată continuu în ceea ce priveşte calitatea şi impurităţile.

i) Apa folosită pentru răcire în timpul comprimării aerului trebuie să fie monitorizată dinpunct de vedere al calităţii microbiologice, atunci cînd vine în contact cu gazul medicinal.

j) Toate operaţiile de transfer, incluzînd controalele înainte de transfer, a gazelor lichefiate dindepozitul primar trebuie să se facă în conformitate cu proceduri scrise, concepute astfel încît să seevite orice contaminare. Linia de transfer trebuie echipată cu o valvă anti-retur sau trebuie să existeo alternativă corespunzătoare. Trebuie acordată o atenţie deosebită la purjarea conexiunilorflexibile, a furtunurilor de cuplare şi a conectoarelor.

k) Cantităţi de gaz pot fi adăugate în tancurile de păstrare a produsului vrac, conţinînd acelaşigaz din furnizările anterioare. Rezultatele probelor prelevate trebuie să dovedească, calitateaacceptabilă a gazului furnizat. O astfel de probă se poate preleva din:

- gazul furnizat, înainte ca noua cantitate să fie adăugată; sau

- din tancul de stocare a vracului, după adăugare şi amestecare.

l) Gazele vrac pentru uz medicinal, trebuie definite ca o serie, controlate în conformitate cumonografiile relevante din Farmacopee şi eliberate pentru umplere.

3) Umplere şi etichetare.

a) Pentru umplerea gazelor medicinale trebuie definită seria.

b) Recipientele pentru gaze medicinale trebuie să fie în conformitate cu specificaţiile tehnicecorespunzătoare. Valvele de evacuare trebuie să fie echipate după umplere cu sigilii deoriginalizare. De preferinţă, buteliile trebuie să aibă valve de reţinere a unei presiuni minime, cuscopul de a avea o protecţie adecvată împotriva contaminării.

c) Dispozitivul de umplere simultană a gazelor medicinale, precum şi buteliile trebuie să fiededicate unui singur gaz medicinal sau unui anumit amestec de gaze medicinale (conform Anexei 4,pct.4, subpunctul 2), diviziunea b)). Trebuie să existe un sistem care să asigure trasabilitateabuteliilor şi valvelor.

d) Curăţarea şi evacuarea echipamentului de umplere şi a conductelor trebuie să se facă înconformitate cu proceduri scrise. Acest lucru este extrem de important după operaţii de întreţineresau în cazul alterării integrităţii sistemului. Verificarea absenţei contaminanţilor trebuie să se facăînainte ca linia să fie eliberată pentru folosire. Trebuie păstrate înregistrări.

e) Buteliile trebuie supuse unei inspecţii vizuale interne atunci cînd:

- sunt noi;

- sunt supuse unui test de presiune hidrostatică sau test echivalent.

După potrivirea valvei, aceasta trebuie menţinută în poziţie închisă pentru a preveni oricecontaminare a buteliei.

f) Verificările care trebuie făcute înainte de umplere trebuie să includă:

- O verificare pentru a determina presiunea reziduală (>3 pînă la 5 bar) pentru a se asigura

66

că butelia nu este golită;

- Buteliile fără presiune reziduală trebuie puse deoparte pentru măsurări suplimentare, cuscopul de a se asigura că nu sunt contaminate cu apă sau alţi contaminanţi. Aceste măsurări potinclude curăţarea prin metode validate sau inspecţia vizuală, după caz;

- Asigurarea că toate etichetele seriei şi alte etichete (dacă sunt deteriorate) au fostîndepărtate;

- Inspecţia externă vizuală a fiecărei valve şi a fiecărui recipient, pentru a detecta zgîrieturi,suduri, fisuri, alte avarii şi contaminări cu ulei sau grăsime; buteliile trebuie să fie curăţate, testate şipăstrate într-un mod corespunzător;

- O verificare a fiecărei butelii sau valve de conectare a recipientelor criogenice pentru adetermina dacă tipul acestora este corespunzător gazului medicinal implicat;

- O verificare a buteliei privind ,,datei codului de testare”, pentru a determina dacă testul depresiune hidrostatică, sau un test echivalent a fost efectuat şi este încă valid, aşa cum cer ghidurilenaţionale sau internaţionale;

- O verificare pentru a determina dacă fiecare recipient este codat color în concordanţă custandardul relevant.

g) Buteliile care au fost returnate pentru reumplere trebuie să fie pregătite cu mare grijă pentrua minimiza riscul de contaminare. Pentru gazele comprimate, la o presiune de umplere de 200 bari,trebuie să se obţină o impuritate maximă teoretică de 500 ppm v/v (şi echivalent pentru alte presiunide umplere).

h) Buteliile sunt pregătite după cum urmează:

- Orice gaz rămas în butelii trebuie îndepărtat prin evacuarea recipientului (cel puţin pînă lao presiune absolută remanentă de 150 milibari); sau

- Prin golirea fiecărui recipient, urmată de purjare utilizînd metode validate (presurizareparţială pînă la 7 bari şi apoi golire).

k) Pentru butelii echipate cu valve de presiune reziduală (pozitivă), o evacuare sub vacuum la150 milibari este suficientă, dacă presiunea este pozitivă. Ca o alternativă, testarea completă agazului remanent trebuie efectuată pentru fiecare recipient individual.

l) Trebuie să se facă verificări corespunzătoare pentru a se asigura că recipientele suntumplute. Un indiciu al faptului că sunt umplute corespunzător poate fi asigurarea că exteriorulbuteliei este cald la atingerea uşoară în timpul umplerii.

m) Fiecare butelie trebuie să fie etichetată şi codată color. Numărul seriei şi/sau data umpleriişi cea de expirare pot fi indicate pe o etichetă separată.

7. Controlul calităţii.

1) Apa folosită pentru testarea presiunii hidrostatice trebuie să fie de calitatea apei potabilesau mai înaltă, şi trebuie monitorizată în mod curent privind contaminarea microbiologică.

2) Fiecare gaz medicinal trebuie testat şi eliberat în acord cu specificaţiile sale. În plus, fiecaregaz medicinal trebuie testat conform tuturor cerinţelor relevante din farmacopee, cu o frecvenţăsuficientă pentru asigurarea conformităţii în mod continuu.

67

3) Sursa de gaz vrac trebuie să fie eliberată pentru umplere (conform Anexei 4, pct. 6,subpunctul 2), diviziunea l)).

4) În cazul unui singur gaz medicinal umplut prin intermediul unui dispozitiv de umpleresimultană a mai multor butelii, cel puţin o butelie de produs de la fiecare dispozitiv de umpleresimultană trebuie să fie testată pentru identificare, dozare şi, dacă este necesar, conţinutul de apă, defiecare dată cînd buteliile sunt schimbate pe dispozitivul de umplere.

5) În cazul unui singur gaz medicinal umplut în butelii, pe rând, prin operaţii de umplereindividuală, cel puţin o butelie din fiecare ciclu neîntrerupt de umplere trebuie să fie testată pentruidentificare şi dozare. Un exemplu de ciclu neîntrerupt de umplere este fabricaţia într-un schimb,folosind acelaşi personal, echipament şi serie de gaz vrac.

6) În cazul unui gaz medicinal produs prin amestecarea a două sau mai multe gaze diferiteîntr-o butelie, de la acelaşi dispozitiv de umplere, cel puţin o butelie de la fiecare ciclu de operare aldispozitivului de umplere simultană trebuie să fie testată pentru identificare, dozare şi, dacă estenecesar, conţinut în apă pentru toate gazele componente şi pentru identificarea echilibrului de gazedin amestec. Cînd buteliile sunt umplute individual, fiecare butelie trebuie testată pentruidentificarea şi dozarea tuturor gazelor componente şi, cel puţin o butelie din fiecare ciclu deumplere neîntrerupt trebuie testată pentru identificarea echilibrului de gaze din amestec.

7) Cînd gazele sunt amestecate în conductă înaintea umplerii (de exemplu amestecul protoxidde azot/oxigen), este necesară testarea continuă a amestecului care este umplut.

8) Cînd o butelie este umplută cu mai mult de un gaz, procesul de umplere trebuie să asigurecă gazele sunt corect amestecate în fiecare butelie şi sunt complet omogene.

9) Fiecare butelie umplută trebuie să fie testată pentru scurgeri folosind o metodăcorespunzătoare, înainte de montarea sigiliului. În cazul în care se efectuează prelevare şi testare,testul de scurgere trebuie făcut după testare.

10) În cazul unui gaz criogenic umplut în recipiente criogenice pentru livrare la utilizatori,fiecare recipient trebuie testat pentru identificare şi dozare.

11) Nu este necesar să se preleveze probe după umplerea recipientelor criogenicecare suntreţinute de către executori şi reumplute ,,pe loc” de la tancurile mobile de livrare, cu condiţia cafirma care efectuează operaţia de umplere să furnizeze un certificat de analiză pentru o probăprelevată din tancul mobil de umplere. Recipientele criogenice reţinute de executori trebuie testateperiodic pentru a confirma că, conţinutul este în conformitate cu cerinţele din Farmacopee.

12) Păstrarea de contraprobe nu este necesară, dacă nu se prevede altfel.

8. Depozitare şi eliberare.

1) Toate buteliile umplute trebuie păstrate în carantină pînă cînd sunt eliberate de cătrepersoana calificată.

2) Buteliile cu gaz trebuie să fie păstrate acoperite şi să nu fie supuse la temperaturi extreme.Zonele de depozitare trebuie să fie curate, uscate, bine ventilate şi lipsite de materiale inflamabile,pentru a asigura că buteliile rămîn curate pînă în momentul folosirii.

3) Condiţiile de depozitare trebuie să permită separarea gazelor diferite şi a buteliilor pline decele goale şi să permită rotaţia stocului pe principiul primul intrat – primul ieşit.

4) În timpul transportului, buteliile de gaz trebuie protejate de condiţiile nefavorabile alevremii. Condiţii specifice de depozitare şi transport sunt necesare pentru amestecurile de gaze lacare separarea fazelor survine la îngheţ.

68

Anexa 5la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

FABRICAŢIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASEDE ORIGINE VEGETALĂ

1. Principiu.

Datorită naturii lor adesea complexe şi variabile, numărului şi cantităţii mici a substanţeloractive definite, controlul materiilor prime, depozitarea şi procesarea prezintă o importanţă specialăîn fabricaţia medicamentelor de origine vegetală.

2. Localuri.

1) Zone de depozitare.

a) Plantele brute (neprelucrate) trebuie să fie depozitate în zone separate. Zona de depozitaretrebuie să fie bine ventilată şi să fie dotată astfel încât să ofere protecţie împotriva pătrunderiiinsectelor sau a altor animale, în special a rozătoarelor. Trebuie să fie luate măsuri eficiente pentru apreveni răspândirea oricăror animale şi microorganisme aduse de plantele brute şi pentru a prevenicontaminarea încrucişată. Recipientele trebuie să fie astfel amplasate încât să permită circulaţialiberă a aerului.

b) O atenţie deosebită trebuie să se acorde curăţeniei şi bunei întreţineri a zonelor dedepozitare, în mod special atunci când se produce praf.

c) Depozitarea plantelor, extractelor, tincturilor şi a altor preparate poate să necesite condiţiispeciale de umiditate, temperatură sau de protecţie contra luminii; aceste condiţii trebuie să fieasigurate şi monitorizate.

2) Zonă de fabricaţie.

Trebuie luate măsuri specifice în timpul operaţiilor de prelevare, cântărire, amestecare şiprocesare a plantelor brute, ori de câte ori se produce praf, pentru a uşura curăţarea şi a evitacontaminarea încrucişată, ca de exemplu extracţia prafului, localuri dedicate etc.

3. Documentaţie.

1) Specificaţii pentru materiile prime.

În afara datelor descrise în Reguli (Capitolul V, pct. 20, subpunctul 2)), specificaţiile pentrumateriile prime vegetale brute trebuie să includă, pe cît posibil:

a) denumirea botanică (cu numele autorului clasificării dacă este cazul, exemplu Linne);

b) detalii asupra provenienţei plantei (ţara sau regiunea de origine şi, unde este cazul,cultivarea, timpul de recoltare, procedura de colectare, posibile pesticide utilizate, etc.);

c) dacă se foloseşte planta întreagă sau numai o parte;

d) cînd se cumpără o plantă uscată trebuie specificat sistemul de uscare;

69

e) descrierea plantei şi examinarea sa macro- şi microscopică;

f) teste de identificare adecvate incluzînd, unde este cazul, teste de identificare pentrusubstanţele active cunoscute sau pentru markeri; trebuie să fie disponibilă o probă de referinţăautentică în scopul identificării;

g) dozarea, unde este cazul, a constituenţilor cu activitate terapeutică cunoscută sau amarkerilor;

h) metodele adecvate pentru a determina o eventuală contaminare cu pesticide şilimitele admise;

i) teste pentru determinarea contaminării fungice şi/ sau microbiene, incluzînd alfatoxinele şiinfestările cu paraziţi şi limitele admise;

j) teste pentru metale toxice şi pentru eventualii contaminanţi şi falsificanţi;

k) teste pentru materiale străine.

Orice tratament folosit pentru reducerea contaminării fungice/ microbiene sau a altei infestăritrebuie să fie documentat. Specificaţiile pentru astfel de procedee trebuie să fie disponibile şitrebuie să includă detalii despre proces, teste şi limite pentru reziduuri.

2) Instrucţiuni de procesare.

a) Instrucţiunile de procesare trebuie să descrie diferitele operaţii la care sunt supuse plantelebrute, cum sunt uscarea, mărunţirea şi cernerea, şi să includă timpul şi temperaturile de uscare şimetodele folosite pentru controlul mărimii fragmentelor sau particulelor. De asemenea, ele trebuiesă descrie cernerea de siguranţă sau alte metode folosite pentru eliminarea materiilor străine.

b) Pentru fabricarea unui preparat medicamentos vegetal, instrucţiunile trebuie să includădetalii cu privire la materialul vegetal sau solventul, timpul şi temperaturile de extracţie, detaliidespre fazele de concentrare şi metodele folosite.

4. Prelevare.

Datorită faptului că plantele medicinale brute sunt un complex de plante individuale şi conţinun element de heterogenitate, prelevarea lor trebuie să se realizeze cu grijă deosebită de cătrepersonal cu experienţa necesară. Fiecare serie trebuie să fie identificată prin documentaţia saproprie.

5. Controlul calităţii.

1) Personalul implicat în controlul calităţii trebuie să aibă experienţă specifică în domeniulmedicamentelor vegetale, pentru a putea efectua testele de identificare şi a recunoaşte falsificarea,prezenţa proliferării fungilor, infestările, neuniformitatea la o livrare de plante brute etc.

2) Identitatea şi calitatea preparatelor medicamentoase vegetale şi a produselor finite trebuiesă fie testate conform ghidului „Calitatea remediilor vegetale”.

70

Anexa 6la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

PRELEVAREA PROBELOR DEMATERII PRIME ŞI A MATERIALELOR DE AMBALARE

1. Principiu.

Prelevarea probelor este o operaţie importantă prin care este luată numai o mică parte dintr-oserie. Concluzii relevante pentru întreaga serie nu vor fi trase pe baza unor teste efectuate pe probenereprezentative. Prelevarea corectă a probelor este astfel o parte importantă a sistemului deAsigurare a calităţii (AC) (Prelevarea probelor este tratată în Capitolul VII al Regulilor, pct. 41.Această anexă conţine prevederi suplimentare privind prelevarea probelor de materii prime şimateriale de ambalare).

2. Personal.

Personalul care prelevează probe trebuie să fie instruit iniţial şi continuu pentru a puteaefectua această operaţie corect. Această instruire trebuie să includă:

a) planurile de prelevare;

b) procedurile scrise de prelevare;

c) tehnicile şi echipamentele de prelevare;

d) riscurile contaminării încrucişate;

e) precauţiile care trebuie luate în legătură cu substanţele instabile şi/ sau sterile;

f) importanţa luării în consideraţie a aspectului materialelor, recipientelor şi etichetelor;

g) importanţa înregistrării oricăror evenimente neprevăzute sau neobişnuite.

3. Materii prime.

1) Identitatea unei serii complete de materii prime poate fi garantată în mod normal numaidacă se prelevează probe individuale din tote recipientele care conţin aceeaşi serie şi se efectueazăun test de identificare pe fiecare probă. Este permis să se preleveze numai dintr-o parte dinrecipiente, atunci când a fost stabilită o procedură validată pentru a garanta că nici un recipient cumaterii prime nu a fost etichetat incorect.

2) Această validare trebuie să ţină seama de următoarele aspecte:

a) tipul, statutul fabricantului şi al furnizorului şi înţelegerea cerinţelor Regulilor pentruindustria farmaceutică, de către aceştia;

b) sistemul de AC al fabricantului de materii prime;

c) condiţiile de fabricaţie şi de control ale materiilor prime;

d) natura materiilor prime şi a medicamentelor pentru care acestea vor fi folosite.

71

3) În aceste condiţii, este posibil ca o procedură validată care scuteşte de la testarea identităţiifiecărui recipient cu materie primă să poată fi acceptată, pentru:

a) materii prime care provin de la un fabricant, care realizează un singur produs;

b) materii prime care provin direct de la un fabricant sau într-un recipient sigilat de fabricant,cînd există un istoric referitor la încrederea în fabricantului şi audituri regulate privind sistemul deA.C. al fabricantului, conduse de către achizitor (fabricantul produsului medicamentos) sau de cătreun organism oficial acreditat.

4) Este improbabil ca o astfel de procedură să poată fi validată satisfăcător pentru:

a) materii prime furnizate prin intermediari cum sunt brokerii, unde sursa de fabricaţie estenecunoscută sau nu este auditată;

b) materii prime folosite pentru fabricarea produselor medicamentoase parenterale.

5) Calitatea unei serii de materii prime poate fi evaluată prin prelevarea şi testarea unei probereprezentative. Probele luate pentru testarea identităţii pot să fie folosite în acest scop. Numărulprobelor prelevate pentru obţinerea unei probe reprezentative trebuie determinat statistic şispecificat într-un plan de prelevare. Numărul probelor individuale care poate fi amestecate pentru aforma o probă medie trebuie să fie definit de asemenea, ţinînd seama de natura materialului, decunoaşterea furnizorului şi de omogenitatea probei medii.

4. Materiale de ambalare.

Planul de prelevare a materialelor de ambalare trebuie să ţină seama de următoarele elemente:cantitatea primită, calitatea necesară, tipul materialului (de exemplu: materiale de ambalare primarăşi/ sau materiale de ambalare imprimate), metodele de fabricaţie şi ceea ce se cunoaşte despresistemul de AC al fabricantului materialelor de ambalare, pe baza auditurilor. Numărul de probeprelevate trebuie să fie determinat statistic şi specificat într-un plan de prelevare.

72

Anexa 7la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

FABRICAREA LICHIDELOR, CREMELOR ŞI UNGUENTELOR

1. Principiu.

Lichidele, cremele şi unguentele sunt în mod deosebit susceptibile contaminarea microbiană şialte contaminări în cursul fabricaţiei lor. Ca urmare trebuie luate măsuri speciale pentru a se evitaorice tip de contaminare.

2. Localuri şi echipamente.

1) Este indicată folosirea sistemelor închise de fabricaţie şi transfer în vederea protejăriiprodusului împotriva contaminărilor. Zonele de producţie în care produsele sau recipientele curate,neacoperite, sunt expuse trebuie, în mod normal, să fie ventilate eficient cu aer filtrat.

2) Rezervoarele, recipientele, conductele şi pompele trebuie să fie proiectate şi instalate astfelîncît să poată fi uşor curăţate şi, dacă este necesar, igienizate. În particular, proiectul echipamentuluitrebuie să includă un minim de spaţii moarte şi locuri unde s-ar putea acumula reziduuri care săcontribuie la proliferarea microbiană.

3) Utilizarea aparaturii din sticlă trebuie să fie evitată oriunde este posibil. Oţelul inoxidabil decalitate superioară este adesea materialul de elecţie pentru părţile care vin în contact cu produsele.

3. Fabricaţie.

1) Calitatea chimică şi microbiologică a apei folosite în fabricaţie trebuie să fie specificată şicontrolată. Trebuie avută în vedere întreţinerea cu grijă a sistemelor de apă, pentru a evita orice riscde proliferare microbiană. După orice igienizare chimică a sistemelor de apă trebuie urmată oprocedură de spălare validată care să garanteze că agentul de igienizare a fost îndepărtat eficient.

2) Calitatea materialelor primite în rezervoare vrac trebuie să fie controlată înaintea ca acesteasă fie transferate în rezervoarele de stocare a produselor vrac.

3) Trebuie avută grijă ca atunci cînd transferul materialelor se face prin conducte, să seasigure că acestea sunt transportate la destinaţia lor corectă.

4) Materialele susceptibile de a elibera fibre sau alţi contaminanţi (de exemplu: cartonul saupaleţii din lemn) nu trebuie să pătrundă în zonele unde produsele sau recipientele curate suntexpuse.

5) Trebuie să se menţină omogenitatea amestecurilor, a suspensiilor etc. în sul umplerii.Procedurile de amestecare şi de umplere trebuie să fie validate. Trebuie acordată o grijă deosebită laînceputul unui proces de umplere, după fiecare întrerupere şi la sfîrşitul procesului ca să se asiguremenţinerea omogenităţii.

6) Cînd produsul finit nu este ambalat imediat, perioada maximă de depozitare şi condiţiile dedepozitare trebuie să fie specificate şi respectate.

73

Anexa 8la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

FABRICAŢIA MEDICAMENTELOR SUB FORMĂ DE AEROSOLIPRESURIZAŢI PENTRU INHALAT, CU VALVĂ DOZATOARE

1. Principiu.

Fabricaţia produselor medicamentoase sub formă de aerosoli presurizaţi pentru inhalat, cuvalve dozatoare necesită prevederi speciale datorită naturii particulare a acestei forme farmaceutice.Fabricaţia trebuie să se desfăşoare în condiţii care reduc la minim contaminarea microbiană şi cuparticule. Asigurarea calităţii componentelor valvei şi, în cazul suspensiilor, a uniformităţii este de oimportanţă deosebită.

2. Generalităţi.

În prezent, există două metode obişnuite de fabricaţie şi de umplere:

a) sistemul cu două etape (umplere sub presiune). Ingredientul activ este suspendat într-unpropulsor cu punct de fierbere ridicat, doza este introdusă în recipient, valva este fixată în lăcaş şipropulsorul cu punct de fierbere scăzut este injectat prin ţeava valvei pentru a obţine produsul finit.Suspensia de ingredient activ în propulsor este menţinută la rece pentru a reduce pierderea prinevaporare;

b) sistemul cu o singură etapă (umplere la rece). Ingredientul activ este suspendat într-unamestec de propulsori şi menţinut fie sub presiune înaltă sau la temperatură scăzută, fie ambele.Suspensia este introdusă apoi în recipient printr-o singură operaţie.

3. Localuri şi echipamente.

1) Fabricaţia şi umplerea trebuie să fie efectuate pe cît posibil în sistem închis.

2) Cînd produsele sau componentele curate vin în contact cu aerul, zona trebuie să fiealimentată cu aer filtrat, trebuie să fie în conformitate cel puţin cu cerinţele clasei de aer D şiintrarea în zonă trebuie să se facă prin sas-uri.

4. Fabricaţie şi controlul calităţii.

1) Valvele dozatoare pentru aerosoli sunt elemente tehnice mai complexe decît cele mai multearticole folosite în fabricaţia farmaceutică. Specificaţiile lor, prelevarea şi testarea trebuiesă reflecteacest lucru. Auditarea sistemului de A.C. la fabricantul de valve are o importanţă deosebită.

2) Toate fluidele (de exemplu: propulsorii lichizi sau gazoşi) trebuie să fie filtrate pentru aîndepărta particulele mai mari de 0,2 microni. Este de dorit o filtrare suplimentară, dacă esteposibilă, imediat înaintea umplerii.

3) Recipientele şi valvele trebuie să fie curăţate conform unei proceduri validate,corespunzătoare utilizării produsului, pentru a garanta absenţa contaminanţilor cum sunt adjuvanţii(de exemplu lubrifianţi) sau contaminanţii microbieni în exces. După curăţare, valvele trebuie să fiepăstrate în recipiente curate şi închise şi trebuie să se ia precauţii pentru a nu induce contaminare întimpul manipulării ulterioare (de exemplu în timpul prelevării probelor). Recipientele alimentate pelinia de umplere trebuie să fie curate ori să fie curate pe linie, imediat înaintea umplerii.

74

4) Trebuie să se ia precauţii care să garanteze uniformitatea suspensiilor la punctul de umplerepe tot parcursul procesului.

5) În cazul unui proces de umplere în două etape este necesar să se asigure că ambele etape augreutatea corectă, astfel încît să se realizeze compoziţia corectă. În acest scop, este adesea de doritcontrolul 100% al greutăţii la fiecare etapă.

6) Controalele după umplere trebuie să asigure etanşeitatea. Orice test de etanşeitate trebuie săse efectueze într-un mod care să evite contaminarea microbiană sau umezeala reziduală.

75

Anexa 9la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

SISTEME COMPUTERIZATE1. Principiu.

Introducerea sistemelor computerizate în sistemele de fabricaţie, incluzînd depozitarea,distribuirea şi Controlul calităţii, nu presupune omiterea aplicării prevederilor relevante din Reguli.Cînd un sistem computerizat înlocuieşte o operaţie manuală nu trebuie să rezulte o scădere acalităţii produsului sau a Asigurării calităţii. Trebuie luat în consideraţie riscul pierderii anumitoraspecte ale sistemului anterior prin reducerea implicării operatorilor.

2. Personal.

Este esenţial să existe cea mai strînsă cooperare între personalul cheie şi acela implicat însistemele computerizate. Persoanele aflate în poziţii de răspundere trebuie să aibă o instruirecorespunzătoare pentru coordonarea şi utilizarea sistemelor computerizate în domeniul lor deresponsabilitate care foloseşte comuterele. Acestea trebuie să includă asigurarea că o expertizăadecvată este disponibilă şi folosită pentru a furniza asistenţă în domeniul concepţiei, validării,instalării şi funcţionării sistemului computerizat.

3. Validare.

Gradul de validare necesar va depinde de un număr de factori incluzînd utilizarea pentru caresistemul a fost destinat, de natura sa prospectivă sau retrospectivă şi de introducerea sau nu a unorelemente noi. Validarea trebuie să fie considerată ca o parte a ciclului complet de viaţă al unuisistem computerizat. Acest ciclu include etapele de planificare, întocmire a specificaţiilor,programare, testare, punere în funcţiune, documentare, operare, monitorizare şi schimbare.

4. Sistem.

1) Echipamentul trebuie amplasat în condiţii corespunzătoare, astfel încît factorii externi să nupoată interfera cu sistemul.

2) Trebuie să fie stabilită o descriere detaliată scrisă a sistemului, (incluzînd diagrame, dupăcaz) care trebuie păstrată la zi. Aceasta trebuie să descrise principiile, obiectivele, măsurile desiguranţă şi scopul folosirii sistemului precum şi principalele caracteristici ale modului în carecomputerul este folosit şi cum aceasta interacţionează cu alte sisteme şi proceduri.

3) Software-ul este o componentă critică a sistemului computerizat. Utilizatorul unui softwaretrebuie să ia toate măsurile raţionale pentru a se asigura că acesta a fost realizat în concordanţă cuun sistem de AC.

4) Sistemul trebuie să includă, unde este cazul, controale automate ale intrărilor corecte şi aleprocesării datelor.

5) Înainte ca un sistem computerizat să fie pus în funcţiune, el trebuie să fie amănunţit testat şiconfirmat ca fiind capabil să obţină rezultatele dorite. Dacă urmează să fie înlocuit un sistemmanual, cele două sisteme trebuie să funcţioneze în paralel pentru un timp, ca parte a acestei testărişi validări.

6) Datele trebuie introduse sau modificate numai de persoane autorizate în acest sens.Metodele adecvate pentru împiedicarea introducerii neautorizate a datelor includ: folosirea cheilor,

76

cardurilor, codurilor personale şi accesul restrictiv la terminalele computerelor. Trebuie să existe oprocedură definită pentru emiterea, anularea şi modificarea autorizaţiei de a introduce şi modificadate, incluzînd schimbarea parolelor personale. Trebuie să se acorde atenţie sistemelor care permitînregistrarea tentativelor de acces a persoanelor neautorizate.

7) Cînd datele critice sunt introduse manual (de exemplu greutatea şi numărul seriei unuiingredien activ în timpul cîntăririi) trebuie să existe un control suplimentar asupra acurateţeiînregistrării care se face. Acest control poate să fie efectuat de un al doilea operator sau cu mijloaceelectronice validate.

8) Sistemul trebuie să înregistreze identitatea operatorilor care introduc sau confirmă datecritice. Autoritatea de a modifica datele introduse trebuie să fie restricţionată la persoanenominalizate. Orice modificare în introducerea unei date critice trebuie să fie autorizată şiînregistrată împreună cu justificarea schimbării. Trebuie luată în considerare inluderea în sistem aunei înregistrări complete a tuturor intrărilorşi modificărilor (un ,,audit trail”).

9) Modificări ale sistemului sau ale unui program de computer trebuie făcute numai înconcordanţă cu o procedură definită care trebuie să includă prevederi privind validarea, controlul,aprobarea şi implementarea schimbării. O astfel de modificare trebuie implementată numai cuacordul persoanei responsabile pentru partea sistemului în discuţie şi modificarea trebuieînregistrată. Fiecare modificare semnificativă trebuie validată.

10) Pentru un audit al calităţii, trebuie să fie posibilă obţinerea de copii tipărite clar ale datelorpăstrate electronic.

11) Datele trebuie să fie protejate prin mijloace fizice sau electronice împotriva deteriorăriiaccidentale sau voluntare în conformitate cu Capitolul V, pct. 19, subpunctul 8) din Reguli. Datelepăstrate trebuie să fie verificate pentru accesibilitate, durabilitate şi acurateţe. Dacă se propunmodificări ale echipamentului de calcul sau ale programelor sale, controalele mai sus menţionatetrebuie efectuate cu o frecvenţă adecvată mediului de păstrare folosit.

12) Datele trebuie să fie protejate prin operaţii de ,,salvare” efectuate la intervale regulate.Datele salvate trebuie să fie păstrate atîta timp cît e necesar, într-un loc separat şi sigur.

13) Trebuie să fie disponibile mijloace alternative adecvate pentru sistemele care trebuie săfuncţioneze în eventualitatea unei defecţiuni. Timpul ecesar pentru a pune în funcţiune mijloacelealternative trebuie să fie corelat cu gradul de urgenţă al necesităţii de utilizare. De exemplu,informaţia necesară pentru efectuarea unei retrageri trebuie să fie disponibilă în scurt timp.

14) Procedurile care trebuie urmate dacă sistemul se defectează sau în cazul unui accident,trebuie să fie definite şi validate. Orice defecţiuni şi orice acţiuni de remediere efectuate trebuie săfie înregistrate.

15) Trebuie să se stabilească o procedură pentru a înregistra şi a analiza erorile şi a permiteluarea de acţiuni corective.

16) Cînd sunt folosite agenţii externe pentru întreţinerea computerelor, trebuie să existe unacord oficial incluzînd prevederi clare cu privire la responsabilităţile agenţiei externe (conformCapitolului VIII).

17) Cînd eliberarea seriilor pentru vînzare sau distribuţie este efectuată prin folosirea unuisistem computerizat, sistemul trebuie să permită numai unei persoane calificate să elibereze seriile.

77

Anexa 10la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

UTILIZAREA RADIAŢIILOR IONIZANTELA FABRICAŢIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

1. Introducere.

1) Posesorul sau solicitantul Certificatului de înregistrare a unui produs medicamentos a căruiprocesare include iradierea trebuie să facă referire, de asemenea, la Ghidul emis de Comitetuluipentru Medicamente Brevetate în care sunt expuse cerinţe privind utilizarea ,,Radiaţiilor ionizanteîn fabricaţia medicamentelor”.

2) Radiaţiile ionizante vor fi folosite în timpul procesului de fabricaţie în diferite scopuri, careinclud reducerea încărcăturii microbiene şi sterilizarea materiilor prime, a produselor şi tratareaproduselor din sînge.

3) Există două tipuri de procese de iradiere: iradierea Gama provenită dintr-o sursă radioactivăşi iradierea cu fascicul de electroni de energie înaltă (radiaţie Beta), provenit de la un accelerator departicule.

a) Iradierea Gama - sunt folosite două moduri de procesare diferite:

- modul serie: produsul este aranjat în lăcaşuri fixe în jurul sursei de radiaţii şi nu poate fiîncărcat sau descărcat în timp ce este expus la sursa de radiaţii;

- modul continuu: un sistem automat transportă produsele în celula de iradiere, le trece prinsursa de radiaţii expusă de-a lungul unei traiectorii definite şi cu o viteză adecvată şi apoi scoase dincelulă.

b) Iradierea cu fasciculul de electroni: produsul este trecut printr-un fascicul continuu saupulsatil de electroni de energie înaltă (radiaţie Beta) care este baleiat înainte şi înapoi de-a lungultraiectoriei produsului.

2. Responsabilităţi.

1) Tratamentul prin iradiere poate fi realizat de către fabricantul de produse medicamentoasesau de către un operator al unei instalaţii de iradiere, sub contract (un “fabricant sub contract”);amîndoi trebuie să deţină o autorizaţie de fabricaţie corespunzătoare.

2) Fabricantul de produse medicamentoase este răspunzător de calitatea produsului, inclusivde realizarea obiectivului de iradiere. Operatorul instalaţiei de iradiere sub contract areresponsabilitatea de a furniza pentru iradierea recipientului (adică a exteriorului recipientului în caremedicamentele sunt iradiate) doza cerută de fabricant.

3) Doza necesară, inclusiv limitele justificate, va fi declarată în Certificatul de înregistrare aprodusului medicamentos.

3. Dozimetrie.

1) Dozimetria este definită ca măsurarea dozei absorbite prin folosirea dozimetrelor. Atîtînţelegerea, cît şi corecta utilizare a acestei tehnici sunt esenţiale pentru validarea, punerea înfuncţiune şi controlul procesului.

78

2) Etalonarea seturilor de dozimetre utilizate trebuie să fie efectuată cu periodicitatea maximăîntre două etalonări consecutive în conformitate cu Hotărîrea nr.1445-M din 04 ianuarie 2004referitor la aprobarea Listei Oficiale a mijloacelor de măsurare supuse obligatoriu controluluimetrologic al statului elaborată de Serviciul Standardizare si Metrologie. Perioada de valabilitate acalibrării trebuie să fie declarată, justificată şi respectată.

3) Acelaşi instrument trebuie să fie utilizat în mod normal pentru stabilirea curbei de calibrarea dozimetrelor obişnuite (de rutină) şi pentru a măsura schimbarea absorbanţei lor după iradiere.Dacă este folosit un instrument diferit, trebuie să fie stabilită absorbanţa absolută a fiecăruiinstrument.

4) În funcţie de tipul de dozimetru folosit, trebuie luate în consideraţie posibilele cauze aleinexactităţii, inclusiv schimbarea conţinutului umidităţii, schimbarea temperaturii, a timpului scursîntre iradiere şi măsurare şi a ratei dozei.

5) Lungimea de undă a instrumentului folosit pentru a măsura modificarea absorbanţeidozimetrelor şi instrumentul folosit pentru a măsura grosimea lor trebuie să facă obiectul unorverificări regulate ale calibrării la intervale stabilite pe baza stabilităţii, scopului şi utilizării.

4. Validarea procesului.

1) Validarea este acţiunea prin care se demonstrează că procesul, de exemplu furnizarea dozeiabsorbite dorite produsului, va da rezultatele aşteptate. Cerinţele pentru validare sunt prezentate maidetaliat în Ghidul menţionat în pct. 1, subpunctul 1) a prezentei anexe.

2) Validarea trebuie să includă diagrama dozelor pentru stabilirea distribuţiei dozei absorbiteîn interiorul recipientului pentru iradiere, încărcat cu produsul medicamentos într-o configuraţiedefinită.

3) Specificaţia unui proces de iradiere trebuie să cuprindă următoarele:

a) detalii cu privire la ambalajul produsului;

b) modelul (modelele) de încărcare a produsului în recipientul de iradiere. O atenţie specialătrebuie să se acorde cînd în recipientul de iradiere este permis un amestec de produse pentru a nuexista o subdozare a iradierii produselor dense sau o mascare a unor produse de către produseledense. Orice schemă de dispunere a unui amestec de produse trebuie specificată şi validată;

c) modelul de încărcare a recipientelor de iradiere în jurul sursei (modul în serie) sautraiectoria prin celulă (modul continuu);

d) limitele maxime şi minime ale dozei absorbite de produs (şi dozimetria de rutină asociată);

e) limitele maxime şi minime ale dozei absorbite de recipientul de iradiere şi dozimetria derutină asociată pentru monitorizarea acestei doze absorbite;

f) alţi parametri de proces, incluzînd rata dozei, timpul maxim de expunere, numărul deexpuneri etc.

Cînd iradierea este furnizată prin contract, diviziunile d) şi e) ale specificaţiei procesului deiradiere trebuie să facă parte din acest contract.

5. Punerea în funcţiune a instalaţiei.

1) Generalităţi.

79

a) Punerea în funcţiune este operaţia de obţinere şi documentare a dovezilor că instalaţia deiradiere operează consecvent în limitele prestabilite, atunci cînd se lucrează în conformitate cuspecificaţia procesului. În contextul acestei anexe, limitele prestabilite sunt dozele maxime şiminime destinate a fi absorbite de recipientul de iradiere. Nu trebuie să fie posibilă producerea devariaţii în operarea instalaţiei, care să dea recipientului o doză în afara acestor limite, fără ştiinţaoperatorului.

b) Punerea în funcţiune trebuie să cuprindă următoarele elemente:

- proiectare;

- diagrama dozelor;

- documentaţie;

- cerinţe pentru repunere în funcţiune.

2) Sursa de radiaţii Gama – Proiectare.

a) Doza absorbită de o anumită parte a unui recipient de iradiere din oricare punct specific alsursei de radiaţii depinde în primul rînd de următorii factori:

- activitatea şi geometria sursei;

- distanţa de la sursă la recipient;

- durata de iradiere, controlată de către un programator de timp sau prin viteza de transport;

- compoziţia şi densitatea materialului, incluzînd alte produse între sursă şi o anumită părtea recipientului.

b) Doza totală absorbită depinde suplimentar de traiectoria recipientelor printr-o sursă deradiaţii continuă sau de modelul de încărcare în sursa de radiaţii serie şi de numărul de cicluri deexpunere.

c) În cazul sursei de radiaţii continue cu traiectorie fixă sau al sursei de radiaţii serie cu modelde încărcare fix, cu o putere dată şi un anumit tip de produs, parametrul cheie al instalaţiei, caretrebuie controlat de către operator, este viteza de transport sau setarea programatorului de timp.

3) Sursa de radiaţii Gama - Diagrama dozelor.

a) În procedura de întocmire a diagramei dozelor, sursa de radiaţii trebuie umplută curecipiente de iradiere care conţin produse de simulare sau un produs reprezentativ cu densitateuniformă. Dozimetrele trebuie amplasate în minim trei recipiente încărcate pentru iradiere, care sunttrecute prin sursa de radiaţii, înconjurate de recipiente similare sau produse de simulare. Dacăprodusul nu este ambalat uniform, dozimetrele trebuie amplasate într-un număr mai mare derecipiente.

b) Poziţionarea dozimetrelor depinde de mărimea recipientului de iradiere. De exemplu,pentru containere pînă la 1,0 x 1,0 x 0,5 m vor fi adecvate grile tridimensionale de 20 cm prinrecipient, inclusiv pe suprafeţele exterioare. Dacă poziţiile estimate pentru doza minimă şi maximăsunt cunoscute în urma unei caracterizări anterioare a performanţei de iradiere, unele dozimetre potfi mutate din regiunile cu doză medie şi reamplasate în regiunile cu doză extremă, pentru a forma ogrilă de 10 cm.

80

c) Rezultatele acestei proceduri vor furniza dozele minime şi maxime absorbite de produs şide pe suprafaţa recipientului, pentru un set dat de parametri ai instalaţiei, pentru densitateaprodusului şi pentru modelul de încărcare.

d) În mod ideal, dozimetre de referinţă trebuie folosite pentru întocmirea diagramei dozelordatorită preciziei lor mai mari. Dozimetre obişnuite sunt permise, dar este recomandabil să seamplaseze dozimetre de referinţă în vecinătatea lor, în poziţiile în care se estimează doza minimă şimaximă, în poziţia obişnuită de monitorizare în fiecare din recipientele pentru iradiere. Valorileobservate ale dozei vor avea o incertitudine aleatoare care poate fi estimată din variaţiilemăsurătorilor repetate.

e) Doza minimă observată, aşa cum e măsurată cu dozimetrele obişnuite, necesară pentru agaranta că toate recipientele pentru iradiere primesc doza minimă cerută, va fi stabilită în funcţie decunoaşterea variabilităţii aleatoare a dozimetrelor de rutină utilizate.

f) Parametrii sursei de radiaţii trebuie să fie păstraţi constanţi, monitorizaţi şi înregistraţi întimpul întocmirii diagramei dozelor. Înregistrările, rezultatele dozimetriei şi toate celelalteînregistrări obţinute trebuie să fie păstrate.

4) Sursa de radiaţii cu fascicul de electroni – Proiectare.

a) Doza absorbită receptionată de o anumită porţiune a produsului iradiat depinde în primulrînd de următorii factori:

- caracteristicile fasciculului: energia electronilor, fluxul mediu al fasciculului, întinderea şiuniformitatea baleajului;

- viteza de transport;

- compoziţia şi densitatea produsului;

- compoziţia, densitatea şi grosimea materialului dintre fanta de ieşire şi o anumită parte aprodusului;

- distanţa dintre fanta de ieşire şi recipient.

b) Parametrii cheie controlaţi de operator sunt caracteristicile fasciculului şi viteza detransport.

5) Sursa de radiaţii cu fascicul de electroni - Diagrama dozelor.

a) În procedura de întocmire a diagramei dozelor, dozimetrele trebuie aşezate între straturi dehîrtie absorbantă omogenă, realizînd un produs de simulare, sau între straturi de produsereprezentative cu densitate uniformă, astfel încît să poată fi efectuate cel puţin 10 măsurători înlimita maximă a electronilor. De asemenea, trebuie să se facă referire la Anexa 10, pct. 5,subpunctul 3), diviziunea b) - e).

b) Parametrii sursei de radiaţii trebuie păstraţi constanţi, monitorizaţi şi înregistraţi în timpulîntocmirii diagramei dozelor. Trebuie să fie păstrate înregistrările, împreună cu rezultateledozimetriei şi toate celelalte înregistrări obţinute.

6) Repunerea în funcţiune.

Punerea în funcţiune trebuie repetată atunci cînd intervine o schimbare a procesului sau asursei de radiaţii, care ar putea afecta distribuţia dozei de iradiere a containerului (de exemplu

81

schimbarea barelor sursei). Extinderea repunerii în funcţiune depinde de dimensiunea schimbăriisurvenite în sursa de radiaţii sau în încărcătură. Se procedează la repunere în funcţiune ori de cîteori există dubii.

6. Localuri.

Localurile trebuie proiectate şi realizate astfel încît să separe recipientele iradiate de celeneiradiate, pentru a evita contaminarea lor încrucişată. Cînd materialele sunt manipulate înrecipiente de iradiere închise poate să nu fie necesar să se separe materialele farmaceutice de celenefarmaceutice, cu condiţia să nu existe nici un risc ca primele să fie contaminate de celelalte.

Orice posibilitate de contaminare a produselor de către radionuclidul din sursă trebuie să fieexclusă.

7. Procesarea.

1) Recipientele de iradiere trebuie să fie ambalate în conformitate cu modelul (modelele) deîncărcare specific (specifice) stabilit (stabilite) în timpul validării.

2) În timpul procesului, doza de radiaţii pentru recipientele de iradiere trebuie să fiemonitorizată folosind procedee dozimetrice validate. Relaţia dintre această doză şi doza absorbităde produs în interiorul recipientului trebuie să fie stabilită în timpul validării procesului şi punerii înfuncţiune a instalaţiei.

3) Indicatori de radiaţii trebuie folosiţi ca mijloc de diferenţiere a containerelor iradiate de celeneiradiate. Ei nu trebuie să fie folosiţi ca unice mijloace de diferenţiere sau ca indici ale procesăriisatisfăcătoare.

4) Procesarea unor încărcături mixte de recipiente în celula de iradiere trebuie să fie efectuatănumai cînd se cunoaşte din experimentele de la punerea în funcţiune sau din alte evidenţe că dozade radiaţie primită de recipiente individuale rămîne în limitele specificate.

5) Cînd doza de radiaţie necesară este dată, conform proiectării, în mai mult de o expunere saude o trecere prin instalaţie, trebuie să se obţină acordul deţinătorului de Certificat de înregistrare amedicamentului şi să se realizeze într-o perioadă de timp predeterminată. Întreruperile neprevăzuteîn timpul iradierii trebuie să fie anunţate posesorului Certificat de înregistrare, dacă acesteaprelungesc procesul de iradiere peste perioada stabilită anterior.

6) Produsele neiradiate trebuie separate tot timpul de produsele iradiate. Metodele utilizatepentru aceasta includ folosirea indicatorilor de iradiere (conform subpunctului 3) al prezentuluipunct) şi proiectarea adecvată a localurilor (Anexa 10, pct. 6).

7) Sursa de radiaţii gama.

a) Pentru modurile de procesare continuu, dozimetrele trebuie amplasate astfel încît cel puţindouă să fie expuse tot timpul iradierii.

b) Pentru modurile de procesare serie, cel puţin două dozimetre trebuie expuse în poziţiileasociate cu poziţia dozei minime.

c) Pentru modurile de procesare continuu trebuie să existe o indicaţie pozitivă a poziţieicorecte a susrei deiradiere şi un dispozitiv de interblocare între poziţia sursei şi mişcarea benziitransportoare. Viteza benzii transportoare trebuie monitorizată continuu şi înregistrată.

d) Pentru modurile de procesare în serie trebuie monitorizate şi înregistrate deplasarea surseişi timpii de expunere, pentrui fiecare serie.

82

e) Pentru o doză dorită dată, stabilirea timpului sau vitezei de transport impune ajustareadezintegrării sursei şi suplimentările sursei. Perioada de valabilitate a setării vitezei de transporttrebuie înregistrată şi respectată.

8) Sursa de radiaţii cu fascicul de electroni.

a) Trebuie amplasat un dozimetru pe fiecare recipient.

b) Trebuie să existe înregistrări permanente ale fluxului mediu al fasciculului, ale energieielectronilor, ale întinderii baleiajului şi ale vitezei de transport. Aceste variabile, cu excepţia vitezeide transport, trebuie controlate pentru a fi în limitele definite stabilite în timpul punerii în funcţiune,întrucît ele sunt predispuse la schimbări instantanee.

8. Documentaţia.

1) Numărul recipientelor primite, iradiate şi expediate trebuie să se reconcilieze între ele şi săfie în concordanţă cu documentaţia asociată. Orice diferenţă trebuie raportată şi rezolvată.

2) Operatorul instalaţiei de iradiere trebuie să confirme în scris gama de doze primită defiecare recipient iradiat dintr-o serie sau dintr-o livrare.

3) Înregistrările procesului şi controlului fiecărei serii iradiate trebuie să fie verificate şisemnate de o persoană responsabilă desemnată, şi păstrate. Metoda şi locul de păstrare trebuiedecise de comun acord de oparatorul instalaţiei şi deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă.

4) Documentaţia validării şi punerii în funcţiune a instalaţiei trebuie păstrată un an după dataexpirării sau cel puţin cinci ani după eliberarea ultimului produs procesat în instalaţie, alegîndu-secea mai lungă perioadă.

9. Monitorizarea microbiologică.

Monitorizarea microbiologică este responsabilitatea fabricantului de produse medicamentoase.Acesta poate include monitorizarea mediului în care este fabricat medicamentul şi monitorizareamedicamentului înainte de iradiere, aşa cum se specifică în Certificatul de înregistrare.

83

Anexa 11la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

FABRICAŢIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASEPENTRU INVESTIGAŢIE CLINICĂ

1. Introducere.

Produsele medicamentoase, utilizate pentru studii clinice, de regulă, în condiţii de laborator,nu sunt fabricate conform unei practici stabilite, la fabricarea lor fiind utilizate metode nestandarde.Prezenta Anexă este un ghid ce descrie procedura privind comanda, transportul şi returnareaproduselor pentru investigaţie clinică.

2. Noţiuni generale

1) ,,Procedură oarbă” (blinding): procedura în care una sau mai multe părţi implicate înexperimentarea clinică nu cunosc scopul tratamentului. Procedura ,,simplu-orb” presupune casubiectul (subiecţii) să nu cunoască scopul tratamentului, iar cea ,,dublu-orb” presupune casubiectul (i), investigatorul (i), monitorul şi, în unele cazuri, cel care analizează datele să nucunoască repartizarea, atribuirea tratamentului.

2) Studiu clinic (clinical trial): orice investigaţie făcută asupra unui subiect uman cu intenţiade a descoperi sau verifica efectele farmacologice şi/ sau farmacodinamice ale unui produs deinvestigat şi/ sau de a constata reacţiile adverse ale unui astfel de produs, şi/sau de a studiaabsorbţia, distribuţia, metabolismul şi excreţia produsului investigat cu scopul constatării siguranţeişi/ sau eficacităţii acestuia.

3) Produs de referinţă (comparator product): un produs pentru investigaţie sau autorizat depunere pe piaţă (control activ) sau placebo, folosit ca referinţă într-un studiu clinic.

4) Produs medicamentos pentru investigaţie clinică (produs de investigat) (investigationalproduct): o formă farmaceutică a unei substanţe active sau placebo care este testată sau folosită careferinţă într-un studiu clinic, incluzînd un produs cu Certificat de înregistrare, cînd este folosit,formulat sau ambalat într-un mod diferit de cel aprobat, sau cînd este folosit pentru o indicaţieneaprobată, sau cînd este folosit pentru obţinerea de informaţii suplimentare privind utilizareaaprobată.

5) Investigator (investigator): persoana responsabilă cu efectuarea unui studiu clinic într-ounitate de testare. Dacă studiul este efectuat de o echipă de persoane într-o unitate de testare,investigatorul este conducătorul responsabil al echipei şi poate fi numit investigator principal.

6) Comandă (order): instrucţiuni privind prelucrarea, ambalarea şi/ sau transportul unuianumit număr de unităţi din produsul pentru investigaţie clinică.

7) Dosarul produsului (product specification file): Dosar de referinţă ce conţine toateinformaţiile necesare pentru a întocmi instrucţiuni scrise detaliate privind prelucrarea, ambalarea şitestarea calităţii, eliberarea seriei şi transportul.

8) Transport/ expediere (shipping/dispatch): operaţia de ambalare pentru transport şiexpedierea produselor comandate pentru studii clinice.

9) Sponsor (sponsor): o persoană fizică, companie, instituţie sau organizaţie care îşi asumăresponsabilitatea pentru iniţierea, managementul şi/ sau finanţarea unui studiu clinic.

84

3. Managementul calităţii.

1) Unele din procesele de producţie ale produselor medicamentoase pentru investigaţie clinicăcare nu au Certificat de înregistrare pot să nu fie validate în măsura necesară producţiei de rutină.Pentru produsele sterile, validarea proceselor de sterilizare trebuie să se facă conform aceluiaşistandard ca şi pentru produsele autorizate de punere pe piaţă. Specificaţiile produsului şiinstrucţiunile de fabricaţie pot varia în timpul dezvoltării produsului. Această complexitate crescutăa operaţiilor de fabricaţie necesită un sistem foarte eficient de AC

2) Sistemul de AC, întocmit, aplicat şi verificat de fabricant, trebuie descris în proceduriscrise, aplicate de sponsor, ţinînd cont de principiile Regulilor aplicate produselor medicamentoasepentru investigaţie clinică.

3) Operaţiile de ambalare şi etichetare sunt adesea efectuate după eliberarea produsului în vracşi în conformitate cu cerinţele specifice diferitelor studii. Aceste operaţii sunt de o importanţădeosebită pentru integritatea studiilor clinice. În acest sens, auto-inspecţia sau auditurileindependente, aşa cum sunt prezentate în Regulile de bună practică în studiul clinic şi în, CapitolulX, pct. 54) din Reguli sunt o parte integrantă din sistemul de Asigurare a calităţii.

4. Personal.

Deşi e foarte posibil ca numărul personalului implicat să fie redus, persoane responsabile deproducţie şi de Controlul calităţii trebuie să fie independente. Toate operaţiile de producţie trebuiesă fie efectuate sub controlul unei persoane responsabile clar identificate. Personalul implicat îneliberarea produselor pentru investigaţie clinică trebuie să fie corect instruit în sistemele calităţii,Reguli şi cerinţele specifice pentru aceste tipuri de produse. Acestea trebuie să fie persoaneindependente de personalul responsabil de producţie.

5. Localuri şi echipamente.

1) În timpul fabricaţiei produselor pentru investigaţie clinică, se poate întîmpla ca produsediferite să fie manevrate în aceleaşi localuri şi în acelaşi timp, iar acest lucru creşte nevoia dereducere a tuturor riscurilor de contaminare, inclusiv contaminarea încrucişată şi amestecareaproduselor, prin folosirea de proceduri corecte.

2) Pentru realizarea produselor la care se referă Capitolul IV, pct. 16, subpunctul 2), diviz. a)din Reguli, activitatea în ,,campanie” poate fi acceptată în locul celei desfăşurate în facilităţidedicate şi izolate. Deoarece toxicitatea materialelor nu poate fi complet cunoscută, curăţenia estede o importanţă deosebită; trebuie să se aibă în vedere solubilitatea produsului şi a excipienţilor îndiferiţi solvenţi de curăţire.

3) Validarea proceselor aseptice pune probleme speciale cînd seria este mică; în aceste cazurinumărul de unităţi umplute poate fi numărul maxim produs. Umplerea şi închiderea este adesea ooperaţie manuală în care sterilizarea este o problemă deosebită astfel încît trebuie acordată o atenţiesporită verificării mediului.

6. Documentaţie.

1) Specificaţiile (pentru materiile prime, materialele de ambalare primară, produseleintermediare şi în vrac şi produsele finite), formulele de fabricaţie şi instrucţiunile de prelucrare şiambalare vor fi schimbate pe măsură ce dezvoltarea produsului progresează. Fiecare nouă versiunetrebuie să ia în considerare ultimele date, tehnologia actuală folosită, prevederile reglementărilor şicele prevăzute în Farmacopee şi trebuie să se refere la versiunea anterioară pentru a permiteurmărirea documentului anterior. Motivele schimbărilor trebuie înregistrate.

2) S-ar putea să nu fie necesară întocmirea formulei de bază şi a instrucţiunilor de prelucrare,

85

dar pentru fiecare operaţie de fabricaţie sau aprovizionare trebuie să existe instrucţiuni scrise, clareşi adecvate şi înregistrări scrise. Înregistrările sunt deosebit de importante pentru pregătireaversiunii finale a documentelor ce vor fi folosite pentru fabricarea de rutină.

3) Înregistrările privind seriile fabricate trebuie păstrate timp de cel puţin 2 ani dupăîncheierea studiului clinic sau cel puţin 2 ani după încetarea efectivă a producţiei sau înconformitate cu reglementările în vigoare.

4) Comandă.

Comanda poate viza prelucrarea şi/ sau ambalarea unui anumit număr sau unităţi şi/ sautransportul acestora. Comanda poate fi cerută numai de către sponsor fabricantului de produsemedicamentoase pentru investigaţie clinică. Trebuie să fie scrisă (deşi poate fi transmisă şi prinmijloace electronice) şi destul de clară pentru a evita ambiguităţile. Trebuie să fie autorizată oficialşi să facă referinţă la dosarul aprobat al produsului.

5) Dosarul produsului.

Toate informaţiile necesare întocmirii instrucţiunilor scrise detaliate privind prelucrarea,ambalarea, testarea calităţii, eliberarea seriei, condiţiile de depozitare şi/ sau transportul, trebuie săfie precizate în dosarul produsului. Acest dosar al produsului trebuie adus la zi permanent permiţîndurmărirea versiunilor anterioare.

6) Formula de fabricaţie şi instrucţiunile de prelucrare.

Toate schimbările trebuie efectuate în conformitate cu o procedură scrisă care trebuie să facăreferire la orice implicaţie privind stabilitatea şi bioechivalenţa. Schimbările trebuie să fie autorizatede o persoană responsabilă şi trebuie înregistrate clar.

7) Instrucţiuni de ambalare.

a) E foarte probabil ca ambalarea şi etichetarea produselor medicamentoase pentru investigaţieclinică, să fie mai complexe şi mai pasibile de erori (care sunt şi mai greu de depistat) decît aproduselor comercializate atunci cînd se folosesc etichete ,,oarbe”. În consecinţă, trebuieintensificate procedurile de supraveghere cum ar fi randamentul etichetelor, eliberarea liniei, etc.precum şi controalele independente făcute de personalul de la Controlul calităţii.

b) Produsele medicamentoase pentru investigaţie clinică trebuie ambalate într-un modparticular pentru fiecare pacient inclus în studiul clinic. Instrucţiunile de ambalare au la bazăcomanda. Spre deosebire de ce se întîmplă cu fabricaţia pe scară largă a produselor medicamentoaseautorizate, la necesitate seriile de produse medicamentoase pentru investigaţie clinică vor fisubdivizate în serii de ambalare diferite, ambalate în mai multe operaţii de-a lungul unei perioade detimp.

c) Numărul de unităţi ce urmează a fi ambalate trebuie stabilit înainte de începereaoperaţiunilor de ambalare, avînd în vedere şi numărul de unităţi necesare pentru efectuareaControlului calităţii şi numărul de mostre ce trebuie păstrate. La sfîrşitul ambalării şi etichetăriitrebuie să se realizeze un randament.

8) Instrucţiuni de etichetare.

a) Etichetele trebuie să cuprindă:

I) numele sponsorului;

II) forma farmaceutică, calea de administrare, cantitatea de unităţi dozate (şi nume/ identitatea

86

produsului, concentraţia/ activitatea în cazul studiului deschis);

III) seria şi/ sau codul numeric de identificare a conţinutului şi a operaţiunii de ambalare;

IV) numărul de identificare a subiectului studiat, cînd este cazul;

V) instrucţiuni de folosire;

VI) inscripţia „Numai pentru utilizare în studiu clinic”;

VII) numele investigatorului (dacă nu este înregistrat sub formă de cod în codul de referinţăal studiului);

VIII) un cod de referinţă al studiului care să permită identificarea locului studiului şi ainvestigatorului;

IX) condiţii de depozitare;

X) perioada de utilizare (data expirării sau a retestării, după caz) în lună/ an;

XI) ,,a nu se lăsa la îndemîna copiilor” cu excepţia situaţiei în care produsul este folosit numaiîn spital.

Ambalajul secundar poate include simboluri sau pictograme care să clarifice anumiteinformaţii menţionate mai sus şi cerinţa ,,a se returna ambalajul gol şi produsele neutilizate”. Cînd ecazul, se pot afişa, conform comenzii, informaţii suplimentare, cum ar fi avertizări şi instrucţiuni demanevrare. O copie a fiecărui tip de etichetă trebuie păstrată în înregistrarea seriei.

b) Cînd ambalajul secundar conţine detaliile menţionate în diviziunea a), subdiviziunile I)–XI), pe ambalajul primar trebuie trecute detaliile menţionate în diviziunea a), subdiviziunile I)–VI).

c) Cînd ambalajul secundar conţine detaliile menţionate în diviziunea a), subdiviziunile I)–XI)iar ambalajul primar este sub formă de blister sau unităţi de ambalaj primar unice cum sunt fiolelepe care detaliile din diviziunea a), subdiviziunile I)–VI) nu există posibilitate de a fi înscrise, atuncipe ambalajul primar trebuie să apară informaţiile din diviziunea a), subdiviziunile I), III) şi IV) ca şicalea de administrare în cazul fiolelor.

d) În cazul prelungirii datei de utilizare, o nouă etichetă trebuie lipită pe produsulmedicamentos pentru investigaţie clinică. Această etichetă suplimentară trebuie să cuprindă nouadată pînă la care poate fi utilizată şi să repete numărul seriei. Aceasta poate fi lipită peste data vechedar, din motive de Control al calităţii, nu pe numărul de serie iniţial. Această operaţie poate fiefectuată la locul studiului clinic de către monitorul (ii) studiului clinic sau de către farmacistulunităţii, în conformitate cu procedurile standard de operare specifice şi în limitele contractului, undeeste cazul. Operaţia trebuie controlată de o a doua persoană. Înregistrarea acestei etichetărisuplimentare trebuie să se regăsească în documentele studiului şi în înregistrările seriei.

9) Înregistrările fabricaţiei şi ambalării seriei.

Aceste înregistrări trebuie să fie suficient detaliate pentru ca secvenţa operaţiilor să fie corecturmărită. Aceste înregistrări trebuie să conţină orice observaţii relevante care să îmbogăţeascăcunoaşterea produsului, să permită îmbunătăţirea operaţiilor de fabricaţie şi să justifice procedurilefolosite.

7. Producţie.

87

1) Materii prime.

a) Consecvenţa producţiei poate fi influenţată de calitatea materiilor prime. Proprietăţile fiziceşi chimice ale acestora trebuie definite, prevăzute în specificaţii şi controlate. Specificaţiile pentrumateriile prime trebuie să fie cît mai detaliate posibil, avînd în vedere nivelul de cunoaştereexistent. Specificaţiile pentru substanţele active şi excipienţi trebuie reevaluate periodic în timpuldezvoltării şi actualizate, dacă este necesar.

b) Trebuie să existe informaţii detaliate privind calitatea substanţelor active şi a excipienţilorpentru a le recunoaşte şi, dacă este cazul, a permite schimbări în producţie.

2) Operaţii de producţie.

a) În timpul fazei de dezvoltare, s-ar putea să nu existe întotdeauna proceduri validate, ceea ceface dificilă cunoaşterea din timp a parametrilor critici şi a controalelor interfazice care ar ajuta lacontrolul acestor parametri. În aceste cazuri, parametrii de producţie provizorii şi controaleleinterfazice vor fi deduse din experienţa cu produse analoage. Este necesară o atenţie deosebită dinpartea personalului cheie pentru a formula instrucţiunile necesare şi pentru a le adapta permanent înfuncţie de experienţa cîştigată în timpul producţiei.

b) Randamentul este o modalitate esenţială de control a operaţiilor de fabricaţie.Randamentele reale şi teoretice trebuie comparate şi orice discrepanţă neobişnuită trebuie cercetată.

c) Cînd este cazul, inactivarea/ îndepărtarea viruşilor şi/ sau a altor impurităţi de originebiologică trebuie să se facă la acelaşi nivel ca şi pentru produsele autorizate de punere pe piaţă.Procedurile de curăţire trebuie să fie foarte stricte şi să aibă în vedere cunoaşterea redusă atoxicităţii produselor pentru investigaţie clinică. Cînd procese, cum ar fi amestecarea, nu au fostvalidate, poate fi necesară testarea suplimentară a calităţii.

3) Principii aplicabile produsului de referinţă.

a) În studiile în care un produs pentru investigaţie clinică este comparat cu un produsautorizat, trebuie avut grijă să se asigure integritatea şi calitatea produsului de referinţă (forma dedozare finală, materiale de ambalare, condiţii de depozitare, etc.). Dacă se vor face schimbărimajore asupra produsului, trebuie să existe date (ex. stabilitate, dizolvare comparativă,biodisponibilitate) care să dovedească faptul că aceste schimbări nu modifică semnificativcaracteristicile calitative iniţiale ale produsului.

b) Deoarece data expirării trecută pe ambalajul original a fost stabilită pentru produsulrespectiv din acel ambalaj specific şi nu se poate aplica produsului cînd a fost reambalat într-unrecipient diferit, este responsabilitatea sponsorului, ca ţinînd cont de natura produsului,caracteristicile recipientului şi condiţiile de depozitare, să determine o dată maximă de folosire caresă fie trecută pe etichetă. O astfel de dată nu poate depăşi data expirării de pe ambalajul original. Înabsenţa datelor privind stabilitatea sau, în cazul în care stabilitatea nu este verificată în timpulstudiului clinic, data nu poate depăşi 25 % din timpul rămas de la data reambalării pînă la dataexpirării de pe recipientul original pentru produsul vrac fabricat sau o perioadă de 6 luni de la datala care produsul medicamentos este reambalat, cea mai apropiată dintre cele două situaţii.

4)Codul de randomizare.

Procedurile trebuie să descrie obţinerea, distribuţia, manipularea şi păstrarea oricărui cod derandomizare folosit pentru ambalarea produselor pentru investigaţie clinică.

5) “Operaţiuni oarbe”

a) Trebuie folosit un sistem care să permită identificarea corectă a produselor ,,oarbe”.

88

Sistemul, împreună cu codul de randomizare şi lista de randomizare trebuie să permită identificareacorectă a produsului, inclusiv urmărirea codurilor şi numărul seriei produsului înainte deoperaţiunea ,,oarbă”.

b) Trebuie să se păstreze probe din produsele pentru investigaţie clinică ,,oarbe”.

8. Controlul calităţii.

1) În cazul proceselor nestandardizate sau incomplet validate, testarea produsului finit are omai mare importanţă în asigurarea că fiecare serie este conformă cu specificaţiile.

2) Controlul calităţii trebuie să aibă în vedere mai ales conformitatea cu specificaţiile, care auimplicaţii asupra eficacităţii produsului medicamentos, şi anume:

a) exactitatea dozei terapeutice sau unitare: omogenitate, uniformitatea conţinutului;

b) eliberarea substanţelor active: solubilitate, timp de dizolvare, etc.;

c) estimarea stabilităţii, dacă e necesar în condiţii de stress şi accelerate, determinareacondiţiilor de depozitare şi perioada de valabilitate, preliminare ale produsului.

Cînd este cazul, C.C. trebuie să verifice de asemenea conformitatea aspectului, mirosului şigustului produselor pentru investigaţie clinică ,,oarbe”.

3) Trebuie păstrate probe din fiecare serie de produs sub responsabilitatea fabricantului sauimportatorului care eliberează seria pentru utilizare. Acestea trebuie păstrate în ambalajul primarfolosit pentru studiu sau într-un recipient potrivit pentru vrac timp de cel puţin un an după datafinală de valabilitate sau 2 ani după încheierea studiului clinic, care dintre ele este mai lungă. Dacăproba nu este păstrată în ambalajul folosit pentru studiu, trebuie să fie disponibile date privindstabilitatea pentru a justifica perioada de valabilitate în ambalajul utilizat.

9. Eliberarea seriilor.

Eliberarea produselor are loc adesea în două etape, înainte şi după ambalarea finală:

a) evaluarea produsului vrac: trebuie să cuprindă toţi factorii relevanţi, inclusiv condiţiile deproducţie, rezultatele testării interfazice, documentaţia fabricaţiei şi conformitatea cu dosarulprodusului precum şi cu comanda;

b) evaluarea produsului finit: trebuie să cuprindă, în plus faţă de evaluarea produsului vrac,toţi factorii relevanţi, inclusiv condiţiile de ambalare, rezultatele testării interfazice, documentaţiapentru ambalare şi conformitatea cu dosarul produsului şi cu comanda.

10. Libera circulaţie.

Deoarece produsele de investigaţie sunt eliberate (,,lumina verde tehnică”) de personalcalificat corespunzător, analiza ulterioară nu este justificată atîta timp cît există dovezi documentateasupra analizelor adecvate efectuate şi produsul a fost eliberat în alte state, care au contractecorespunzătoare cu Republica Moldova.

11. Contract de fabricaţie şi de control.

Contractul trebuie să exprime clar, printre alte prevederi, că produsele medicamentoaseurmează să fie utilizate în studii clinice. Cooperarea dintre părţile contractante trebuie să fie foartestrînsă.

89

12. Reclamaţii.

Concluziile oricărei investigaţii efectuate în legătură cu o reclamaţie trebuie discutată defabricant şi sponsor (dacă sunt diferiţi) sau de către persoana responsabilă de fabricaţie şi celeresponsabile de studiul clinic pentru a evalua orice impact posibil asupra studiului şi asupradezvoltării produsului.

13. Retrageri şi returnări.

Trebuie să existe proceduri de retragere a produselor medicamentoase pentru investigaţieclinică şi documentaţia acestei retrageri (ex. pentru produse necorespunzătoare retrase, returnăridupă terminarea studiului, returnarea produselor expirate). Acestea trebuie înţelese de către sponsor,investigator şi monitor precum şi de persoana(le) responsabilă(e) de retrageri.

14. Transport, returnări, distrugere.

Transportul, returnarea şi distrugerea produselor nefolosite trebuie efectuate în conformitatecu proceduri scrise.

1) Transport.

a) Transportul produselor pentru investigaţie clinică este realizat în conformitate cudispoziţiile date de sponsor în comanda de transport.

b) Produsele medicamentoase pentru investigaţie clinică sunt trimise unui investigator numaidupă o procedură de eliberare în două etape: eliberarea produsului după efectuarea controluluicalităţii (,,lumina verde tehnică”) şi autorizarea pentru folosirea produsului dată de sponsor(,,lumina verde acordată de autoritatea de reglementare”). Ambele eliberări trebuie înregistrate şidocumentele păstrate.

c) Ambalarea trebuie să asigure păstrarea produsului în bune condiţii în timpul transportului şial depozitării la destinaţiile intermediare. Orice deschidere sau desigilare a ambalajului exterior întimpul transportului trebuie să fie uşor observabilă.

d) Sponsorul trebuie să se asigure că transportul va fi recepţionat în condiţiile cerute şiconfirmat de destinatarul corect.

e) Trebuie păstrat un inventar detaliat al transporturilor făcute de fabricant. În mod deosebittrebuie menţionată identitatea adresantului.

f) Transferarea produselor pentru investigaţie clinică de la o unitate de studiu la alta, trebuie săconstituie o excepţie şi să fie permisă numai în cazul produselor foarte costisitoare, a cantităţilorlimitate disponibile pentru studii clinice sau în cazuri de urgenţă. Astfel de transferări trebuieefectuate în conformitate cu proceduri standard de operare care fac diferenţierea între locul dedepozitare al produsului ce trebuie transferat (de la depozit sub controlul sponsorului, de la farmaciaunităţii de studiu sau de la investigator). În cazul în care produsul transferat a fost depozitat deinvestigator, nu la farmacie, trebuie luate măsuri de precauţie şi efectuate controale înainte de a fifolosit în altă unitate de studiu. În majoritatea cazurilor, produsul va trebui returnat la sponsorpentru re-etichetarea şi retestarea completă a produsului finit pentru a se asigura că produsul esteîncă adecvat pentru uzul stabilit şi pentru o nouă eliberare.

2) Returnări.

a) Produsele medicamentoase pentru investigaţie clinică trebuie returnate în condiţii stabilitede către sponsor, specificate în proceduri scrise şi aprobate de membrii personalului autorizat.

90

b) Produsele medicamentoase pentru investigaţie clinică returnate trebuie identificate clar şidepozitate într-o zonă dedicată. Trebuie păstrate inventare pentru produsele returnate.

3) Distrugere.

a) Sponsorul răspunde de distrugerea produselor pentru investigaţie clinică nefolosite. Acesteproduse nu trebuie distruse de fabricant fără aprobarea scrisă prealabilă a sponsorului. Înregistrareaoperaţiunilor de distrugere trebuie efectuată astfel încît toate operaţiile să poată fi dovedite.Înregistrările trebuie păstrate de sponsor. Această distrugere trebuie făcută numai după finalizareastudiului clinic şi întocmirea raportului final.

b) Dacă fabricantului i se cere să distrugă produsele, trebuie să elibereze un certificat dedistrugere sau o chitanţă de distrugere pentru sponsor. Aceste documente trebuie să identifice clarseriile şi/ sau numărul pacienţilor implicaţi şi cantităţile exacte distruse.

91

Anexa 12la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

FABRICAŢIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASEDERIVATE DIN SÎNGE ŞI PLASMĂ UMANE

1. Noţiuni generale

1) Sînge (blood): sînge total colectat de la un singur donator şi procesat, fie pentru transfuzie,fie pentru fabricaţie ulterioară.

2) Componente din sînge (blood components): componente ale sîngelui, utilizate în terapie(hematii, celule albe, plasmă, plachete) care pot fi obţinute prin centrifugare, filtrare şi congelarefolosind metodologia convenţională a băncii de sînge.

3) Produse medicamentoase derivate din sînge sau plasmă (medicinal products derived fromblood or plasma): produse medicamentoase bazate pe constituenţi care sunt obţinuţi industrial înfabrici publice sau private.

2. Principiu.

1) Pentru medicamentele biologice derivate din sânge sau plasmă umane, materiile primeinclud materialele-sursă, cum ar fi celule sau fluide, inclusiv sânge sau plasmă. Medicamentelederivate din sânge sau plasmă umane au anumite caracteristici speciale care rezultă din naturabiologică a materialului-sursă. De exemplu, materialul-sursă poate fi contaminat cu agenţiietiologici ai unor boli, mai ales virusuri. De aceea, siguranţa acestor produse se bazează atât pecontrolul materialelor-sursă şi pe originea lor, cât şi pe procedeele de fabricaţie ulterioare, incluzândîndepărtarea şi inactivarea virusului.

2) Capitolele generale ale Regulilor se aplică medicamentelor derivate din sânge sau plasmăumane, dacă nu se stabileşte altfel. De asemenea, vor fi aplicate unele anexe, de exemplu celereferitoare la fabricaţia medicamentelor sterile, utilizarea radiaţiilor ionizante în fabricaţiamedicamentelor, fabricaţia medicamentelor biologice şi sisteme computerizate.

3) Deoarece calitatea produsului final poate fi afectată în toate etapele de fabricaţie, incluzîndrecoltarea sîngelui sau plasmei, toate operaţiile trebuie să se desfăşoare conform prevederilorSistemului de AC şi Regulilor în vigoare.

4) Se impune luarea de măsuri pentru prevenirea transmiterii bolilor infecţioase şi puse înaplicare cerinţele referitoare la fracţionarea plasmei şi la medicamentele derivate din sînge sauplasmă umană conform prevederilor din Legea nr.241 din 20 noiembrie 2008 privind donarea desînge şi transfuzia sanguină. Aceste măsuri trebuie să cuprindă, de asemenea, reglementărirelevante, asupra selectării donatorilor de sînge şi plasmă şi la testarea sîngelui donat, şi deasemenea recomandaţii pentru fabricarea utilizarea şi asigurarea calităţii componentelor sîngelui.

5) Această anexă nu acoperă componentele din sînge utilizate în medicina transfuzională.Totuşi, multe din aceste prevederi sunt aplicabile acestor componente şi autorităţile competente potcere conformitatea cu prevederile în cauză.

3. Managementul calităţii.

1) Asigurarea calităţii trebuie să acopere toate etapele care conduc la produsul finit, de lacolectare (incluzînd selectarea donatorilor, pungile de sînge, soluţiile de anticoagulant şi kit-urile de

92

testare) pînă la depozitare, transport, procesare, controlul calităţii şi livrarea produsului finit, toateîn conformitate cu textele la care s-a făcut referire în Principiul de la începutul acestei anexe.

2) Sîngele sau plasma folosite ca material-sursă pentru fabricaţia produselor medicamentoasetrebuie colectate în centrele de recoltare şi testate în laboratoare care sunt supuse inspecţiei şiaprobate de o autoritate competentă.

3) Procedurile prin care se stabileşte dacă persoanele sunt apte de a dona sînge sau plasmăutilizate ca material-sursă în fabricaţia produselor medicamentoase şi rezultatele testării acestordonări trebuie să fie documentate dă către centrele de colectare şi trebuie să stea la dispoziţiafabricantului de produse medicamentoase.

4) Monitorizarea calităţii produselor medicamentoase derivate din sînge sau plasmă umane,trebuie să fie astfel condusă astfel încît să poată fi detectată orice deviaţie de la specificaţiile decalitate.

5) Produsele medicamentoase derivate din sînge sau plasmă umane, care au fost returnatenefolosite, în mod normal, nu trebuie reutilizate; (vezi de asemenea Capitolul VI, pct. 36,subpunctul 5) din Reguli).

4. Localuri şi echipamente.

1) Localurile utilizate pentru colectarea sîngelui sau plasmei trebuie să fie corespunzătoare dinpunct de vedere al dimensiunilor, construcţiei şi localizării, pentru a uşura operarea lor corectă,curăţarea şi întreţinerea. Colectarea, procesarea şi testarea sîngelui şi plasmei nu trebuie să se facăîn aceeaşi zonă. Trebuie să existe facilităţi adecvate pentru intervievarea donatorilor astfel încît,aceste interviuri să se desfăşoare în particular.

2) Echipamentul de fabricaţie, colectare şi testare, trebuie să fie proiectat, calificat şi întreţinutpentru a corespunde scopului şi nu trebuie să prezente nici un pericol. Întreţinerea periodică şicalibrarea trebuie să se realizeze şi să fie documentate conform procedurilor stabilite.

3) În fabricarea produselor medicamentoase derivate din plasmă, se folosesc proceduri deinactivare sau îndepărtare a virusurilor şi trebuie să se ia măsuri de precauţie pentru a se prevenicontaminarea încrucişată a produselor tratate, de cele netratate; trebuie să fie folosite localuri şiechipamente dedicate şi distincte pentru produsele tratate.

5. Colectarea sîngelui şi a plasmei.

1) Trebuie încheiat un contract standard între fabricantul de produse medicamentoase derivatedin sînge sau plasmă şi centrele de colectare de sînge/plasmă, sau alte instituţii responsabile decolectare.

2) Fiecare donator trebuie să fie identificat clar la recepţie şi apoi din nou înainte devenopunctură; de văzut de asemenea Legea nr.241 din 20 noiembrie 2008 privind donarea de sîngeşi transfuzia sanguină.

3) Metoda folosită pentru dezinfectarea pielii donatorilor trebuie să fie clar specificată şidovedită a fi eficienţa. Metoda trebuie apoi utilizată permanent.

4) Trebuie verificate independent etichetele de numerotare a donărilor pentru a se asigura căcele de pe pungile de sînge, de pe eprubetele cu probe şi înregistrările donărilor sunt identice.

5) Înainte de a fi folosite pentru colectarea de sînge sau plasmă, pungile pentru sînge şisistemele de afereză trebuie inspectate în ceea ce priveşte integritatea şi contaminarea. În vedereaasigurării trasabilităţii, trebuie înregistrate numărul de serie al pungilor pentru sînge şi numărul de

93

serie al sistemelor de afereză.

6. Trasabilitate şi măsuri care trebuie luate după colectare.

1) Respectînd în totalitate confidenţialitatea, trebuie să existe un sistem capabil să permitătrasabilitatea fiecărei donări, atît de la donator la produsul finit, cît şi de la produsul finit la donator,incluzînd beneficiarul (spital sau alte instituţii de îngrijire a sănătăţii). Responsabilitatea identificăriicelui care a primit produsul revine în mod normal beneficiarului.

2) Măsuri care trebuie luate după colectare: trebuie întocmită o procedură standard de operarecare să descrie sistemul de informare reciprocă între centrele de recoltare a sîngelui/ plasmei şiunităţile de fabricaţie/ fracţionare, astfel încît să se poată informa unul pe celălalt dacă, dupădonare:

a) se constată că donatorul nu îndeplineşte criteriile de sănătate relevante;

b) o donare ulterioară de la un donator, anterior găsit negativ pentru markeri virali, este găsităpozitivă pentru oricare dintre markeri;

c) se constată că testările pentru markeri virali nu s-au făcut conform procedurilor agreate;

d) se constată că donatorul a contactat o boală infecţioasă cauzată de un agent infecţiospotenţial transmisibil prin produse derivate din plasmă (HBV, HCV, HAV, şi alte virusuri careprovoacă hepatită non-A, non-B, non—C, HIV 1 şi 2 şi alţi agenţi cunoscuţi pînă acum);

e) se constată că donatorul se îmbolnăveşte de boala Creutzfeldt-Jacob (CJD sau vCJD);

f) se constată că primitorul sîngelui sau al unui component de sîngelui se îmbolnăveşte de oboală infecţioasă după o transfuzie/ infuzie care îl implică sau conduce pînă la donator.

3) Procedeele care trebuie aplicate într-unul din cazurile de mai sus trebuie să fie documentateprin proceduri standard de operare. Urmărirea trebuie să poată fi făcută pe baza donărilor din celpuţin ultimele 6 luni dinaintea ultimei donări găsite negative. În oricare din cazurile de mai sustrebuie întotdeauna reevaluată documentaţia seriei. Stabilirea necesităţii retragerii seriei respectivetrebuie să se facă cu grijă, avînd în vedere criterii legate de agentul transmisibil implicat, dedimensiunea amestecului de plasmă, de perioada de timp dintre donare şi seroconversie, de naturaprodusului şi metoda sa de fabricaţie. Dacă există semnale că o donaţie care a intrat în compoziţiaunui amestec de plasmă a fost infectată cu HIV sau hepatită A, B sau C, cazul trebuie anunţatautorităţii/autorităţilor competente responsabile de autorizarea produsului medicamentos şi trebuiesă se prezinte punctul de vedere al companiei referitor la continuarea producţiei din acelaşi amestecsau la retragerea produsului (produselor) respectiv (respective) de pe piaţă.

7. Fabricaţia şi controlul calităţii.

1) Înainte ca orice donări de plasmă sau sînge sau orice produs derivat din acestea să fieeliberate pentru folosire şi/sau fracţionare, trebuie făcută o testare utilizînd o metodă sensibilă şispecifică de testare validată, pentru următorii markeri ai agenţilor etiologici specifici:

a) Ag HBs;

b) Anticorpi faţă de HIV 1 şi HIV 2;

c) Anticorpi faţă de HCV.

Dacă prin repetarea oricărui din aceste teste se obţine un rezultat pozitiv, donarea nu esteacceptată. (Testări suplimentare pot face parte din cerinţele naţionale).

94

2) Temperaturile specifice de depozitare a sîngelui, plasmei şi a produselor intermediare întimpul transportului de la centrele de colectare la fabricanţi, sau între diferitele localuri defabricaţie, trebuie verificate şi validate. Acelaşi lucru se aplică şi livrării acestor produse.

3) Primul amestec de plasmă omogen, (de exemplu după separarea crioprecipitatului) trebuietestat, folosind o metodă de testare validată, sensibilă şi specifică şi găsit non-reactiv pentruurmătorii markeri ai agenţilor etiologici specifici:

a) Ag HBs;

b) Anticorpi faţă de HIV 1 şi HIV 2;

c) Anticorpi faţă de HCV.

Amestecurile găsite pozitive trebuie respinse.

4) Trebuie eliberate numai seriile derivate din amestecurile de plasmă testate şi găsite non-reactive pentru HCV RNA prin tehnica de amplificare a acizilor nucleici (NAT), folosind o metodăde testare validată, corespunzătoare din punct de vedere a sensibilităţii şi specificităţii.

5) Cerinţele de testare pentru virusuri sau alţi agenţi infecţioşi, trebuie să aibă în vedereinformaţiile ştiinţifice, la zi, despre agenţii infecţioşi şi disoponibilitatea metodelor de testarepotrivite.

6) Etichetele unităţilor individuale de plasmă depozitate pentru amestecare şi fracţionaretrebuie să fie în concordanţă cu prevederile monografiei din Farmacopeea Europeană ,,Plasmaumană pentru fracţionare” şi trebuie să cuprindă următoarea informaţie: numărul de identificare aldonării, numele şi adresa centrului de colectare sau referinţe la serviciul pentru transfuzii de sîngeresponsabil de preparare, numărul de serie al recipientului, temperatura de depozitare, volumul saugreutatea totală a plasmei, tipul de anticoagulant utilizat şi data de colectare şi/sau separare.

7) În scopul minimizării riscului contaminării microbiologice a plasmei pentru fracţionare saual introducerii materialelor străine, operaţiile de dezgheţare şi amestecare trebuie desfăşurate înzone curate, cel puţin de clasă D, iar personalul trebuie să poarte echipament adecvat şi, suplimentarmască pe faţă şi mănuşi. Metodele folosite pentru deschiderea pungilor, amestecare şi dezgheţaretrebuie să fie monitorizate cu regularitate, de exemplu prin testarea încărcăturii microbiene.Cerinţele în ceea ce priveşte camera curată pentru toate operaţiile în sistem deschis trebuie să fieconforme cu cerinţele prevăzute în anexa 1 al Regulilor.

8) Trebuie puse la punct metode prin care să se facă clar deosebirea între produsele sauintermediarii care au fost supuşi unui proces de îndepărtare sau inactivare a virusurilor şi cele carenu au fost supuse acestui proces.

9) Validarea metodelor folosite pentru îndepărtarea sau inactivarea virusurilor nu trebuie să sedesfăşoare în facilităţi de fabricaţie, pentru a nu expune fabricaţia de rutină nicunui risc decontaminare cu virusurile utilizate pentru validare.

8. Contraprobe.

Pe cît posibil, probe din donări individuale trebuie depozitate astfel încît să uşureze oriceprocedură necesară de trasabilitate. Aceasta, în mod normal, trebuie să fie responsabilitateacentrului de colectare. Contraprobe din fiecare amestec de plasmă trebuie să fie depozitate încondiţii corespunzătoare pe o perioadă de cel puţin un an după data de expirare a produsului finit cucea mai lungă perioadă de valabilitate.

9. Distrugerea sîngelui, a plasmei şi a produselor intermediare respinse.

95

Trebuie să existe o procedură standardă de operare pentru distrugerea sigură şi eficientă asîngelui, plasmei şi a produselor intermediare.

96

Anexa 13la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

CALIFICAREA ŞI VALIDAREA

1. Noţiuni generale

În cele ce urmează sunt definite noţiunile utilizate în prezenta anexă, referitor la calificare şivalidare, care nu apar în Capitolul I, pct. 2 Noţiuni generale al Regulilor.

1) Analiza riscului (risk analysis): metodă de evaluare şi caracterizare a parametrilor critici înfuncţionarea unui echipament sau proces.

2) Calificarea instalării (installation qualification - IQ): verificarea, pe bază de documente,care să ateste că facilităţile, sistemele şi echipamentele instalate sau modificate, sunt conforme cuproiectul aprobat şi cu recomandările fabricantului.

3) Calificarea performanţelor (performance qualification - PQ): verificarea, pe bază dedocumente, care să ateste că facilităţile sistemele şi echipamentele conectate împreună, potfuncţiona eficient şi reproductibil pentru proces şi a specificaţiilor produsului.

4) Calificarea operaţoinală (operational qualification - OQ): verificarea, pe bază dedocumente, care să ateste că facilităţile, sistemele şi echipamentele instalate sau modificate,operează în limitele stabilite anticipat.

5) Calificarea proiectării (desing qualification - DQ): verificarea, pe bază de documente, careatestă că proiectul propus pentru facilităţi, sisteme şi echipamente este corespunzător scopuluipropus.

6) Cazul cel mai rău (worst case): o condiţie, sau un set de condiţii care include limitelesuperioare şi inferioare şi circumstanţele procesării, prevăzute în procedurile standard de operare,care asigură cea mai mare şansă de eşec a procesului sau a produsului, în comparaţie cu condiţiileideale. Astfel de condiţii nu induc neapărat un eşec de proces sau produs.

7) Controlul schimbării (change control): un sistem oficial prin care reprezentanţi calificaţiaparţinînd unor discipline corespunzătoare verifică schimbările propuse sau pe cele actuale, care potafecta statutul validat al facilităţilor, sistemelor, echipamentelor sau proceselor. Scopul este de adetermina necesitatea unei acţiuni care să asigure şi să documenteze că sistemul este menţinut înstarea validată.

8) Produs simulată (simulated product): un proces care aproximează îndeaproapecaracteristicile fizice şi, unde este practic pe cele chimice (de ex. viscozitate, dimensiuneaparticulelor, pH etc.) ale produsului supus validării. În multe cazuri, aceste caracteristici pot fisatisfăcute prin fabricarea unei serii de produs placebo.

9) Revalidarea (re-validation): o repetare a procesului de validare care asigură că schimbărileîn proces/echipament, introduse în acord cu procedurile de control al schimbărilor, nu afecteazănegativ caracteristicile procesului şi calitatea produsului.

10) Sistem de echipamente: un grup de echipamente folosite în acelaşi scop.

11) Validarea concurentă (concurrent validation): validarea realizată în timpul fabricaţiei de

97

rutină a produselor care se intenţionează a fi comercializate.

12) Validarea curăţirii: validarea curăţirii este dovada, pe bază de documente, a faptului că oprocedură de curăţenie aprobată va furniza echipament corespunzător pentru procesarea produselormedicamentoase.

13) Validarea procesului (process validation): evidenţa, pe bază de documente care să atestecă procesul, condus la parametrii stabiliţi, se desfăşoară eficient şi reproductibil pentru a fabricamedicamente care să se încadreze în specificaţiile şi caracteristicile de calitate prestabilite.

14) Validarea prospectivă (prospective validation): validarea desfăşurată înaintea începeriiactivităţii de fabricaţie de rutină a produselor, care se intenţionează a fi comercializate.

15) Validarea retrospectivă (retrospective validation): validarea unui proces al unui produscare a fost deja comercializat, pe baza datelor acumulate referitoare la fabricaţie, testare şi controlulseriei.

2. Principiu.

Această Anexă descrie principiile calificării şi validării, care se aplică în fabricaţia produselormedicamentoase. Este o cerinţă a Regulilor, ca fabricanţii să identifice ce activităţi de validare suntnecesare pentru a menţine sub control aspectele critice ale operaţiilor lor specifice. Schimbărilesemnificative privind facilităţile, echipamentul şi procesele, care pot afecta calitatea produsului,trebuie validate. Trebuie folosit un studiu de evaluare a riscului, pentru a determina scopul şiextinderea validării.

3. Planificarea validării.

1) Toate activităţile de validare trebuiesc planificate. Elementele cheie ale programului devalidare trebuie clar definite şi documentate într-un plan standard de validare (PSV) sau îndocumente echivalente.

2) PSV trebuie să fie un document – rezumat scurt, concis şi clar.

3) PSV trebuie să conţină date despre următoarele::

a) politica de validare;

b) structura organizatorică a activităţilor de validare;

c) o prezentare concisă a facilităţilor, sistemelor, echipamentelor şi proceselor care vor fivalidate;

d) tipizate pentru documente: tipizatul folosit pentru protocoale şi rapoarte;

e) planificări şi programe;

f) monitorizarea schimbărilor;

g) referiri la documentele existente.

4) În cazul unor proiecte mari, este necesară crearea de planuri standard de validare separate.

4. Documente.

98

1) Trebuie să existe un protocol scris prin care să se specifice cum vor fi conduse calificarea şivalidarea. Protocolul trebuie să fie verificat şi aprobat. Protocolul trebuie să menţioneze etapelecritice şi criteriile de acceptabilitate.

2) Trebuie pregătit un raport care face referire la protocolul de calificare şi/sau validare, caresă prezinte pe scurt rezultatele obţinute, comentarii asupra deviaţiilor observate, concluziilerezultate, incluzand recomandările pentru schimbările care se impun pentru a corecta deficienţele.Orice schimbare faţă de planul definit in protocol trebuie documentată şi justificată corespunzător.

3) După finalizarea satisfăcătoare a unei calificări, aprobarea oficială pentru următoarea etapăin calificare şi validare trebuie făcută sub forma unei autorizaţii scrise.

5. Calificarea.

1) Calificarea proiectului.

a) Primul element în validarea noilor facilităţi, sisteme sau echipamente, poate fi calificareaproiectului (CPr).

b) Trebuie demonstrată şi documentată, conformitatea proiectului cu Regulile.

2) Calificarea instalării.

a) Calificarea instalării (CI) trebuie efectuată atît pentru facilităţile, sistemele sauechipamentele noi cît şi pentru cele modificate.

b) CI trebuie să includă, următoarele:

- instalarea echipamentului, a tubulaturii, a utilităţilor şi instrumentelor prevăzute înproiectele şi specificaţiile curente;

- colectarea şi verificarea instrucţiunilor de operare şi utilizare de la furnizor şi a cerinţelorprivind întreţinerea;

- cerinţele privind calibrarea;

- verificarea materialelor de construcţie.

3) Calificarea operaţională.

a) Calificarea operaţională (CO) trebuie să urmeze după calificarea la instalare.

b) CO trebuie să includă, următoarele:

- teste care au rezultat din cunoaşterea proceselor, sistemelor şi a echipamentelor;

- teste care să includă o condiţie sau un set de condiţii care să cuprindă limitele de operareinferioare şi superioare, denumite uneori condiţiile ,,celui mai rău caz”.

c) Efectuarea cu succes a calificării operaţionale trebuie să permită finalizarea procedurilor decalibrare, de operare şi curăţare, a instruirii operatorilor şi a cerinţelor de întreţinere preventivă.Aceasta trebuie să permită o aprobare oficială a facilităţilor, sistemelor şi a echipamentelor.

4) Calificarea performanţei.

a) Calificarea performanţei (CP) trebuie să urmeze după finalizarea reuşită a CI şi CO.

99

b) CP trebuie să includă, următoarele:

- teste, folosind materiale din fabricaţie, substituenţi calificaţi sau produse simulate, care aurezultat din cunoaşterea procesului şi a facilităţilor, sistemelor sau echipamentelor;

- teste care să includă o condiţie, sau un set de condiţii, care să cuprindă limitele de operaresuperioare şi inferioare.

c) Deşi CP este descrisă ca operaţie separată, acesta, în unele cazuri, se poate desfăşuraîmpreună cu CF.

5) Calificarea facilităţilor, sistemelor şi echipamentelor aflate în uz.

Trebuie să existe dovezi disponibile pentru a susţine şi verifica parametrii de funcţionare şilimitele parametrilor critici ai echipamentului. În plus, trebuie să existe proceduri referitoare lacalibrare, curăţare, întreţinere preventivă, operare şi de instruire a operatorilor, iar înregistrăriletrebuie să fie documentate.

6. Validarea procesului.

1) Generalităţi.

a) Cerinţele şi principiile conturate în acest capitol se referă la fabricarea formelormedicamentoase dozate. Ele cuprind validarea iniţială a proceselor noi, validarea ulterioară aproceselor modificate şi revalidarea.

b) În mod normal, validarea procesului trebuie să fie terminată înaintea distribuţiei şi vînzăriiprodusului medicamentos (validare prospectivă). În cazuri excepţionale, cînd acest lucru nu esteposibil, poate fi necesar să se valideze procesele în timpul fabricaţiei de rutină (validareconcurentă). Procesele folosite de un anume timp trebuie de asemenea validate (validareretrospectivă).

c) Facilităţile, sistemele şi echipamentele care vor fi folosite trebuie să fie calificate, iarmetodele de testare analitică trebuie să fie validate. Personalul care ia parte la activitatea de validaretrebuie să fie instruit corespunzător.

d) Facilităţile, sistemele, echipamentele şi procesele trebuie să fie evaluate periodic, pentru averifica dacă ele funcţionează încă într-un mod validat.

2) Validarea prospectivă.

a) Validarea prospectivă trebuie să includă, următoarele:

- descrierea pe scurt a procesului;

- rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie să fie investigate;

- lista echipamentelor/facilităţilor care trebuie să fie utilizate (incluzînd echipamentul demăsurare/ monitorizare/ înregistrare), împreună cu statutul lor referitor la calibrare;

- specificaţiile produsului finit, pentru eliberare;

- lista metodelor analitice;

- controalele în proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;

100

- testări suplimentare care trebuie să fie realizate, cu criterii de acceptabilitate şi validareaanalitică, după cum este cazul;

- planul de prelevare;

- metode pentru înregistrarea şi evaluarea rezultatelor;

- funcţii şi responsabilităţi;

- calendarul propus.

b) Folosind acest proces definit (incluzînd componentele specificate), pot fi produse încondiţii de rutină, un număr de serii ale unui produs finit. Teoretic, numărul de cicluri de proceserealizate şi observaţiile făcute ar trebui să fie suficiente pentru a permite stabilirea extinderiinormale a variaţiei şi stabilirea tendinţelor şi pentru a furniza suficiente date pentru evaluare. Îngeneral, pentru validarea unui proces este considerată acceptabilă situaţia în care trei serii/cicluriconsecutive s-au finalizat, în parametrii aprobaţi.

c) Seriile fabricate pentru validarea procesului trebuie să fie identice ca mărime cu seriile carevor fi produse la scară industrială.

d) Dacă se intenţionează vînzarea sau distribuirea seriilor fabricate pentru validare, condiţiileîn care au fost produse trebuie să corespundă, în totalitate, cu cerinţele Regulilor, incluzîndrezultatul satisfăcător al procesului de validare şi cu autorizaţia de punere pe piaţă.

3) Validarea concurentă.

a) În situaţii excepţionale, se poate accepta ca fabricaţia de rutină să înceapă înainte caprogramul de validare să se termine.

b) Decizia privind efectuarea unei validări concomitente trebuie justificată, documentată şiaprobată de personal autorizat.

c) Documentaţia necesară pentru validarea concurentă este aceiaşi cu cea specificată pentruvalidarea prospectivă.

4) Validarea retrospectivă

a) Validarea retrospectivă este acceptată numai în cazul proceselor bine stabilite şi estenepotrivită atunci cînd au avut loc schimbări recente în compoziţia produsului, în procedurile deoperare sau echipamente.

b) Validarea unor astfel de procese trebuie să se bazeze pe date istorice. Paşii urmaţi necesităpregătirea unui protocol specific şi raportarea rezultatelor verificării datelor, care trebuie să conducăla o concluzie şi o recomandăre.

c) Sursa datelor necesare pentru această validare trebuie să includă, dar nu să se limiteze la,înregistrările de fabricaţie şi de ambalare ale seriei, graficele de control ale procesului, registrele deîntreţinere a echipamentelor, înregistrările schimbărilor de personal, studii privind eficienţaprocesului, date referitoare la produsul finit, incluzînd evidenţele tendinţelor şi rezultatele stabilităţiiîn timpul depozitării.

d) Seriile selectate pentru validarea retrospectivă trebuie să fie reprezentative pentru toateseriile de produse fabricate în perioada aleasă pentru verificare, incluzînd oricare din seriile care nuau fost conforme cu specificaţiile şi trebuie să fie suficiente ca număr pentru a demonstra

101

consecvenţa procesului. Pot fi necesare teste suplimentare pe contraprobe, pentru a obţine cantitateanecesară sau categoria de informaţii necesare pentru valida retrospectiv procesul.

e) În general, pentru validarea retrospectivă, trebuie să fie examinate datele a 10 pînă la 30 deserii consecutive, pentru a evalua consecvenţa procesului, dar, dacă se justifică, se pot examina şimai puţine serii.

7. Validarea curăţirii.

1) Validarea curăţirii trebuie făcută pentru a confirma eficacitatea procedurii de curăţare.Argumentaţia în alegerea limitelor urmelor de produs, de agenţi de curăţate şi de contaminaremicrobiană trebuie să se bazeze în mod logic pe materialele folosite. Limitele trebuie să poată firealizabile şi verificabile.

2) Trebuie să se folosească metode analitice validate a căror sensibilitate să permită detectareareziduurilor sau contaminanţilor. Limita de detecţie pentru fiecare metodă analitică trebuie să fiesuficient de sensibilă pentru a decela nivelul stabilit de reziduu sau de contaminant acceptat.

3) În mod normal, trebuie validate numai procedurile de curăţare pentru suprafeţeleechipamentelor care vin în contact cu produsul. Trebuie luate în considerare şi părţileechipamentului, care nu vin în contact cu produsul. Trebuie validate atît intervalele între utilizare şicurăţare, cît şi cele dintre curăţare şi reutilizare. Trebuie determinate intervalele şi metodele decurăţare .

4) În cazul produselor şi proceselor similare, pentru procedurile de curăţare se acceptăselectarea unei game de produse şi procese similare. Se va face un singur studiu de validare folosindsituaţia ,,celui mai rău caz”, care să ţină cont de punctele critice.

5) În mod normal, trebuie efectuate şi dovedite a fi reuşite trei aplicări consecutive, aleprocedurii de curăţare, pentru a dovedi că metoda este validată.

6) Testarea ,,pînă este curat” nu se consideră o alternativă corespunzătoare pentru validareacurăţării.

7) Se pot utiliza, în mod excepţional, produse care simulează proprietăţile fizico-chimiceale substanţelor care trebuie îndepărtate, în locul substanţelor respective, dacă acestea sunt toxicesau periculoase.

8. Controlul schimbărilor.

1) Trebuie să existe proceduri scrise care să descrie măsurile care trebuie luate, dacă sepropune o schimbare referitoare la o materie primă, component intermediar, echipament de proces,mediul procesului (sau locului de fabricaţie), metoda de fabricaţie sau de testare, sau orice altăschimbare care poate afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului. Procedurile decontrol al schimbărilor trebuie să asigure că suntgenerate date suficiente, care să demonstreze căprocesul revizuit va duce la obţinerea unui produs de calitatea dorită, conform cu specificaţiileaprobate.

2) Toate schimbările care pot afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesuluitrebuie oficial solicitate, documentate şi acceptate. Trebuie evaluat impactul posibil al schimbăriifacilităţilor, sistemelor şi echipamentelor asupra produsului, incluzînd analiza riscului. Trebuiedeterminată necesitatea de recalificare şi revalidare precum şi extinderea acestora.

9. Revalidare.

Periodic, facilităţile, sistemele, echipamentele şi procesele, inclusiv curăţarea, trebuie evaluate

102

pentru a se confirma că acestea rămîn validate. Acolo unde nu s-au făcut modificări semnificativefaţă de statutul validat, este suficientă pentru revalidare o verificare a evidenţelor, pentru a se stabilidacă facilităţile, sistemele, echipamentele şi procesele îndeplinesc cerinţele pentru a fi revalidate.

103

Anexa 14la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

CERTIFICAREA DE CĂTRE PERSOANA CALIFICATĂŞI ELIBERAREA SERIEI

1. Noţiuni generale.

Anumite cuvinte sau expresii din această anexă sunt utilizate cu un anumit sens definit maijos. De asemenea, trebuie să se facă referire şi la Noţiuni generale din Reguli.

1) Acord de recunoaştere mutuală (ARM) (Mutual recognition agreement): Pentrumedicamentele importate dintr-o ţară terţă, în cazul în care au fost încheiate acorduricorespunzătoare intre Republica Moldova şi ţara exportatoare prin care să se asigure căproducătorul de medicamente aplică standarde de bună practică de fabricaţie cel puțin echivalentecu cele stabilite de Republica Moldova şi că au fost efectuate în ţara exportatoare controalele uneianalize calitative complete, unei analize cantitative vizand cel puţin toate substanțele active, precumşi tuturor celorlalte teste şi verificări necesare pentru asigurarea calității medicamentelor înconformitate cu cerinţele autorizaţiei de introducere pe piaţă, persoana calificată poate fi absolvităde responsabilitatea de a efectua aceste controale.

2) Certificarea unei serii de produs finit (certification of the finished product batch):certificarea într-un registru sau un document echivalent de către PC definită în Capitolul III, pct. 12,subpunctul 2, înainte ca o serie să fie eliberată pentru vînzare sau distribuţie.

3) Confirmare (confirmation): o declaraţie scrisă care atestă că un proces sau o testare au fostefectuate în acord cu Regulile şi cu certificatul de înregistrare al produsului, aşa cum semenţionează în acordul scris cu PC responsabilă cu certificarea seriei de produs finit înainte deeliberare.

4) Importator (importer): deţinătorul unei autorizaţii de import eliberată conform HotărîriiGuvernului nr.920 din 30 august 2005 „Cu privire la Nomenclatorul autorizaţiilor, permisiunilor şicertificatelor, eliberate de către autorităţile administrative centrale şi organele subordonate acestorapersoanelor fizice şi juridice pentru practicarea activităţii antreprenoriale” pentru importulproduselor medicamentoase.

5) Serie de produs finit (finished product batch): o serie de produs în ambalajul final pentrueliberarea pe piaţă.

6) Serie de produs vrac (bulk production batch): o serie de produs, cu mărimea descrisă îndosarul de autorizare (înregistrare), fie gata pentru ambalare în recipientele finale, fie în recipienteindividuale gata pentru ambalare în ambalajele finale. (O serie de produs vrac poate, de exemplu, săfie o cantitate vrac dintr-un produs lichid, o formă solidă dozată cum sunt comprimatele saucapsulele, sau fiole umplute).

2. Scop.

1) Această Anexă a Regulilor oferă îndrumări privind certificarea de către o PersoanăCalificată (PC) şi eliberarea seriei pentru produsele medicamentoase care deţin un Certificat deînregistrare sau sunt destinate exportului. Cerinţele legislative relevante sunt incluse înCapitolul III, pct. 12, subpunctul 2) şi 3).

2) Anexa se referă în special la acele cazuri în care o serie are diferite etape de fabricaţie sau

104

testare efectuate în locuri diferite sau de către fabricanţi diferiţi şi în cazul în care o serie de produsintermediar sau vrac este divizată în mai multe serii de produs finit. De asemenea, se referă şi laeliberarea seriilor importate de către Republica Moldova indiferent dacă există sau nu un acord derecunoaştere mutuală între Republica Moldova şi ţara exportatoare. Prezentul ghid se poate aplicade asemenea şi medicamentelor pentru investigaţie clinică pentru care pot exista prevederi legalespecifice şi mai ales Anexa 11 a acestor Reguli.

3) Prezenta anexă nu descrie toate acordurile posibile care sunt acceptate din punct de vederelegal. De asemenea, nu se referă la eliberarea seriei de către autoritatea competentă care poate fispecificată pentru anumite produse din sînge sau imunologice în acord cu Legea nr.241 din 20noiembrie 2008 privind donarea de sînge şi transfuzia sanguină.

4) Prevederile de bază referitoare la eliberarea seriei unui produs sunt definite de cătreCertificatul de înregistrare. Aceste prevederi nu sunt substituite de prezenta Anexă.

3. Principiu.

1) Fiecare serie de produs finit trebuie să fie certificată de către o PC din Republica Moldovaînainte de a fi eliberată pentru vînzare în ţară sau pentru export.

(2) Scopul controlării seriei în acest fel este:

a) de a asigura că seria a fost fabricată şi verificată în acord cu cerinţele Certificatului deînregistrare, principiilor şi liniilor directoare ale Regulilor sau ale Regulilor de Bună Practică deFabricaţie dintr-o ţară terţă recunoscut ca fiind echivalent de către un acord de recunoaştere mutualăşi oricăror alte cerinţe legale, înainte de a fi comercializată şi;

b) în cazul în care o deficienţă trebuie să fie investigată sau o serie să fie retrasă, de a seasigura că PC care a certificat seria şi înregistrările relevante sunt uşor de identificat.

4. Introducere.

1) Fabricaţia, incluzînd testarea calităţii, unei serii de medicament are loc în etape care pot fiefectuate în locuri diferite şi de către fabricanţi diferiţi. Fiecare etapă trebuie efectuată în acord curespectivul Certificat de înregistrare, cu Regulile şi trebuie luată în considerare de către PC carecertifică seria de produs finit înainte de eliberarea pe piaţă.

2) Totuşi, în industrie nu este totdeauna posibil ca o singură PC să fie implicată de aproape înfiecare etapă de fabricaţie. În consecinţă, poate fi necesar ca PC care certifică o serie de produs finitse să bazeze parţial pe sfatul şi deciziile altora. Înainte de a face acest lucru trebuie să se asigure căîncrederea sa este bine fundamentată, fie prin cunoaşterea personală fie prin confirmarea de către oaltă PC din cadrul unui sistem al calităţii care a fost acceptat.

3) Atunci cînd anumite etape de fabricaţie au loc într-o ţară terţă este totuşi o cerinţă cafabricaţia şi controlul să fie în acord cu Certificatul de înregistrare, fabricantul să fie autorizat înacord cu legile statului respectiv şi ca fabricaţia să se facă conform Regulilor, cel puţin echivalentecu cele din Republica Moldova.

4) Anumite cuvinte utilizate în prezenta anexă au anumite sensuri atribuite aşa cum suntdefinite în Noţiuni generale.

5. Generalităţi.

1) O serie de produs finit poate avea diferite etape de fabricaţie, import, testare şi depozitareînainte de eliberare, efectuate în locuri diferite. Fiecare loc trebuie să fie aprobat prin una sau maimulte autorizaţii de fabricaţie şi trebuie să aibă la dispoziţia sa cel puţin o PC. Totuşi, indiferent de

105

numărul de locuri implicate, corecta fabricaţie a unei anumite serii de produs, trebuie să fieresponsabilitatea totală a PC care certifică eliberarea produsului finit.

2) Serii diferite ale unui produs pot fi fabricate sau importate şi eliberate în locuri diferite defabricaţie din Republica Moldova. De exemplu, o autorizaţie de punere pe piaţă poate nominalizamai multe locuri pentru eliberare. În acest caz, deţinătorul Certificatului de înregistare şi al fiecăruiloc autorizat să elibereze seriile de produs trebuie să fie capabili să identifice locul in care oriceserie particulară a fost eliberată şi persoana calificată care a fost responsabilă de certificarea aceleiserii.

3) P.C. care certifică o serie de produs finit înainte de eliberare poate face acest lucru pe bazapropriilor cunoştinţe privind toate facilităţile şi procedurile folosite, a experienţei persoanelorimplicate şi a sistemului calităţii în cadrul căruia operează acestea. Alternativ, PC se poate baza peconfirmarea de către una sau mai multe Persoane Calificate a conformităţii diferitor etapeintermediare de fabricaţie din cadrul sistemului calităţii acceptat.

Această confirmare de către o altă PC trebuie să fie documentată şi trebuie să identifice claraspectele care au fost confirmate. Trebuie să existe un acord scris care să definească acesteprevederi sistematice.

4) Acordul menţionat mai sus este necesar ori de cîte ori o PC doreşte să se bazeze peconfirmarea altei PC. Acordul trebuie să fie în conformitate cu Capitolul VIII al acestor Reguli. PCcare certifică seria de produs finit trebuie să se asigure că prevederile acordului sunt verificate.Forma acestui acord trebuie să fie adecvată relaţiei dintre părţi; de exemplu o procedură standard deoperare în cadrul unei companii şi un contract oficial între companii diferite chiar dacă acestea facparte din acelaşi grup.

5) Acordul trebuie să includă obligaţia furnizorului unui produs vrac sau intermediar de aanunţa beneficiarul(beneficiarii) asupra oricăror deviaţii, rezultate în afara specificaţiilor,neconformităţi privind Regulile, investigaţii, reclamaţii, sau alte probleme care trebuie luate înconsideraţie de către PC care este responsabilă cu certificarea seriei de produs finit.

6) Atunci cînd pentru înregistrarea certificării şi pentru eliberarea seriei se foloseşte un sistemcomputerizat, trebuie ţinut cont de Anexa 9 a prezentelor Reguli.

7) Certificarea unei serii de produs finit in ceea ce priveşte conformitatea cu o autorizaţie depunere pe piaţă relevantă de către o persoană calificată din Republica Moldova nu trebuie să serepete dacă această serie rămîne în Republica Moldova.

8) Indiferent de acordurile existente privind certificarea şi eliberarea seriilor, trebuieîntotdeauna să fie posibilă identificarea şi retragerea fără întîrzieri a tuturor produselor care potdeveni periculoase printr-o neconformitate de calitate a seriei.

6. Testarea seriei şi eliberarea medicamentelor fabricate în Republica Moldova.

1) Toată fabricaţia se face într-un singur loc autorizat.

Atunci cînd toată fabricaţia şi controlul se desfăşoară într-un singur loc, efectuarea anumitorverificări şi controale poate fi delegată altora, dar PC din acel loc care certifică seria de produs finittrebuie în mod normal să aibă responsabilitatea aceasta în cadrul unui sistem al calităţii definit.Alternativ, totuşi PC poate lua în considerare confirmarea etapelor intermediare de către alte PC dinacel loc, care sunt responsabile pentru acele etape.

2) Diferite etape de fabricaţie se desfăşoară în locuri diferite din cadrul aceleiaşi companii.

Atunci cînd diferite etape de fabricaţie a unei serii se desfăşoară în locuri diferite din cadrul

106

aceleiaşi companii (care pot face sau nu obiectul aceleiaşi autorizaţii de fabricaţie), o PC trebuie săfie responsabilă pentru fiecare etapă. Certificarea seriei de produs finit trebuie făcută de o PC adeţinătorului autorizaţiei de fabricaţie responsabil pentru eliberarea seriei pe piaţă, care îşi poateasuma personal responsabilitatea pentru toate etapele sau poate lua în considerare confirmareaprimelor etape de către PC responsabilă pentru acele etape.

3) Anumite etape intermediare sunt contractate unei companii diferite.

Una sau mai multe etape de fabricaţie şi control pot fi contractate unui deţinător de autorizaţiede fabricaţie într-o altă companie. O PC a beneficiarului poate lua în considerare confirmareaetapelor relevante de către o PC a executorului, dar este responsabilă să se asigure că aceastăactivitate se efectuează conform termenilor contractului scris. Seria de produs finit trebuiecertificată de o PC a deţinătorului autorizaţiei de fabricaţie responsabil cu eliberarea seriei pe piaţă.

4) Dintr-o serie de produs vrac se obţin în locuri diferite mai multe serii de produs finit caresunt eliberate conform unui singur Certificat de înregistrare. Acest lucru se poate intampla, deexemplu pentru o autorizaţie de punere pe piaţă naţională, cand totalitatea locurilor sunt intr-un statmembru sau, pentru o autorizaţie de punere pe piaţă comunitară cand locurile sunt in mai mult de unstat membru.

a) O alternativă este ca o PC a deţinătorului autorizaţiei de fabricaţie a seriei de produs vrac săcertifice toate seriile de produs finit înainte de eliberarea lor pe piaţă. Făcînd acest lucru, poate, fiesă-şi asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaţie, fie să ia în considerare confirmareaobţinerii produselor finite de către PC de la locul de obţinere a acestora.

b) O altă alternativă este ca certificarea fiecărei serii de produs finit înainte de eliberarea pepiaţă să fie efectuată de o PC a fabricantului care a efectuat operaţia finală de obţinere a produsuluifinit. Făcînd acest lucru, PC, poate fie să-şi asume personal responsabilitatea pentru toate etapele defabricaţie, fie să ia în considerare confirmarea seriei de produs vrac de către o PC a fabricantuluiseriei vrac.

c) În toate situaţiile de obţinere a produselor finite în locuri diferite sub un singur certificat deînregistrare, trebuie să existe o persoană, în mod normal PC a fabricantului seriei de produs vrac,care are toată responsabilitatea pentru toate seriile de produs finit eliberate, derivate dintr-o serie deprodus vrac. Sarcina acestei persoane este să se informeze asupra tuturor problemelor de calitateraportate pentru oricare din seriile de produs finit şi să coordoneze orice acţiuni necesare ivite caurmare a unor probleme legate de seria de produs vrac. Deoarece numerele de serie ale produsuluivrac şi ale produsului finit nu sunt in mod necesar aceleaşi, trebuie să existe o legătură documentatăintre cele două numere astfel incat să se poată stabili istoricul lor.

5) Dintr-o serie de produs vrac se obţin în locuri diferite mai multe serii de produs finit caresunt eliberate conform unor Certificate de înregistrare diferite. Acest lucru se poate întîmpla deexemplu atunci cînd o organizaţie multinaţională deţine Certificate de înregistrare naţionale pentruun produs în mai multe state membre sau cînd un fabricant de generice achiziţionează produse vracpe care le ambalează şi eliberează pentru vînzare sub Certificatul de înregistrare propriu.

a) O PC a fabricantului care face ambalarea şi care certifică seria de produs finit poate, fie să-şi asume personal responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaţie, fie să ia în considerareconfirmarea seriei de produs vrac de către o PC a fabricantului de produs vrac.

b) Orice problemă identificată în oricare din seriile de produs finit care ar fi putut să aparăîn seria de produs vrac trebuie comunicată PC responsabile pentru confirmarea seriei de produsvrac, care trebuie să ia toate măsurile necesare necesare referitoare la toate seriile de produs finitfabricate din seria de produs vrac suspectată. Această prevedere trebuie definită într-un acordscris.

107

6) O serie de produs finit este achiziţionată şi eliberată pe piaţă de către un deţinător deautorizaţie de fabricaţie în acord cu propriul său Certificat de înregistrare. Acest lucru se poateîntîmpla, de exemplu, atunci cînd o companie care furnizează produse generice şi deţine unCertificat de înregistrare pentru produsele fabricate de altă companie, achiziţionează produse finitecare nu au fost certificate conform propriului Certificat de înregistrare şi le eliberează sub propria saautorizaţia de fabricaţie în acord cu propriul Certificat de înregistrare.

În această situaţie o PC a cumpărătorului trebuie să certifice seria de produs finit înainte deeliberare. Făcînd acest lucru poate, fie să-şi asume responsabilitatea pentru toate etapele defabricaţie, fie să ia în considerare confirmarea seriei de către o PC a vînzătorului fabricant.

7) Laboratorul de control al calităţii şi locul de fabricaţie deţin autorizaţii de fabricaţie diferite.

O PC care certifică o serie de produs finit poate, fie să-şi asume responsabilitatea pentrutestarea de laborator, fie să ia în considerare confirmarea de către o altă PC a testelor şi rezultatelor.Nu este necesar ca celălalt laborator şi persoana calificată să fie in acelaşi stat membru cudeţinătorul de autorizaţie de fabricaţie care eliberează seria. In absenţa unei astfel de confirmări,persoana calificată trebuie să deţină cunoştinţe solide referitoare la controlul de laborator şi laprocedurile relevante ale produsului finit pe care il certifică.În absenţa unei astfel de confirmări, PCtrebuie să deţină cunoştinţe solide referitoare la controlul de laborator şi procedurile sale relevantepentru produsul finit pe care îl certifică.

7. Testarea şi eliberarea seriei medicamentelor importate dintr-o ţară terţă.

1) Generalităţi.

a) Importul produselor finite trebuie efectuat de către un importator aşa cum este definit inglosarul prezentei anexe.

b) Fiecare serie de produs finit importată trebuie să fie certificată de o persoană calificată aimportatorului inainte de eliberarea pentru vanzare în Republica Moldova.

c) Probe din fiecare serie de produs trebuie să fie testate în Republica Moldova inainte decertificarea seriei de produs finit de către o persoană calificată, cu excepţia cazurilor cand un acordde recunoaştere mutuală între Republica Moldova şi ţara terţă (de văzut pct. 8) este operaţional.Importul şi testarea nu este obligatoriu să se realizeze in acelaşi stat membru.

d) Indrumările din prezenta secţiune trebuie de asemenea să se aplice unde este cazul şiimportului produselor parţial fabricate.

2) O serie intreagă sau o parte a unei serii dintr-un medicament este importată.

Seria intreagă sau partea din serie trebuie să fie certificată de o persoană calificată aimportatorului inainte de eliberare. Această persoană calificată poate lua în considerare confirmareaverificării, prelevării sau testării seriei importate de către o persoană calificată a altui deţinător deautorizaţie de fabricaţie (de ex. din CE/SEE).

3) O parte a seriei de produs finit este importată după ce o altă parte a aceleiaşi serii a fostimportată anterior la acelaşi sau intr-un loc diferit.

a) O persoană calificată a importatorului care primeşte o parte ulterioară a seriei poate lua înconsiderare testarea şi certificarea de către o persoană calificată care a eliberat prima parte a seriei.În această situaţie, persoana calificată trebuie să se asigure, cu dovezi, că cele două părţi provin într-adevăr din aceeaşi serie, că cea de-a doua parte a fost transportată în aceleaşi condiţii cu prima şi căprobele care au fost testate sunt reprezentative pentru întreaga serie.

108

b) Condiţiile de la diviziunea a) sunt cel mai probabil întalnite atunci cand fabricantul dintr-oţară terţă şi importatorul/importatorii din Republica Moldova aparţin aceleiaşi organizaţii careoperează in cadrul unui sistem de asigurare a calităţii al corporaţiei. Dacă persoana calificată nupoate asigura respectarea condiţiilor de la diviziunea a), fiecare parte a seriei trebuie tratată ca oserie separată.

c) Cand sunt eliberate părţi diferite ale unei serii pe baza aceleiaşi autorizaţii de punere pepiaţă, o persoană, in mod normal persoana calificată a importatorului primei părţi a seriei, trebuiesă-şi asume întreaga responsabilitate de a asigura că sunt păstrate înregistrări referitoare la importultuturor părţilor din acea serie şi că distribuţia tuturor părţilor seriei poate fi urmărită în RepublicaMoldova. Persoana calificată trebuie să cunoască orice probleme de calitate raportate în legătură cuorice parte a seriei şi trebuie să coordoneze orice acţiuni necesare referitoare la aceste probleme şi larezolvarea lor.

Acest aspect trebuie reglementat printr-un acord scris între toţi importatorii implicaţi.

4) Locul de prelevare pentru testare este în Republica Moldova.

a) Probele trebuie să fie reprezentative pentru serie şi trebuie să fie testate în RepublicaMoldova. Pentru a reprezenta seria, este de preferat ca prelevarea să fie făcută in timpul procesăriidin ţara terţă. De exemplu, probe pentru testarea sterilităţii pot fi prelevate cel mai bine în timpuloperaţiei de umplere. Totuşi pentru a reprezenta o serie după depozitare şi transport, trebuie luateunele probe şi după primirea seriei în Republica Moldova.

b) Atunci cand orice probe se prelevează în ţara terţă, acestea trebuie să fie transmise înaceleaşi condiţii ca şi seria pe care o reprezintă, sau, dacă sunt transmise separat, trebuie să sedemonstreze că probele sunt încă reprezentative pentru serie, de exemplu prin definirea şimonitorizarea condiţiilor de depozitare şi transport. Atunci cand persoana calificată doreşte să sebazeze pe testarea probelor prelevate în ţara terţă, acest lucru trebuie justificat pe baze tehnice.

8. Testarea seriei şi eliberarea medicamentelor importate dintr-o ţară terţă cu careRepublica Moldova are un acord de recunoaştere mutuală (ARM)

1) Cu excepţia cazului în care se specifică în acord, un ARM nu anulează cerinţa ca opersoană calificată din Republica Moldova să certifice a serie înainte de eliberarea sa spre vînzaresau distribuţie în Republica Moldova. Totuşi, în funcţie de detaliile particulare ale acelui acord,persoana calificată a importatorului se poate baza pe confirmarea fabricantului că seria a fostprodusă şi testată în acord cu autorizaţia sa de punere pe piaţă şi cu BPF din ţara terţă, nemaifiindnecesară repetarea testării. Persoana calificată poate certifica seria pentru eliberare atunci cînd estemulţumit cu această confirmare şi cînd seria a fost transportată in condiţiile cerute şi a fostrecepţionată şi depozitată în Republica Moldova de către un importator aşa cum este definit în pct.9.

2) Alte proceduri, inclusiv cele pentru recepţia şi certificare a unor părţi diferite de serie lamomente diferite şi/sau la locuri diferite, trebuie să fie la fel cu cele descrise în pct. 7.

9. Sarcinile de rutină ale Persoanei Calificate.

1) Înainte de certificarea unei serii în vederea eliberării, PC trebuie să se asigure, ţinînd contde îndrumările anterioare, ca următoarele cerinţe au fost întrunite:

a) seria şi fabricaţia sa sunt în conformitate cu prevederile Certificatului de înregistrare(inclusiv autorizaţia necesară pentru import unde este cazul);

b) fabricaţia s-a efectuat în acord cu Regulile sau, în cazul unei serii importate dintr-un statterţă, în acord cu Regulile echivalente cu UE GMP.

109

c) principalele procese de fabricaţie şi de testare au fost validate; s-au luat în considerarecondiţiile actuale de fabricaţie şi înregistrările fabricaţiei;

d) orice deviaţii şi schimbările planificate în fabricaţie sau controlul calităţii au fost autorizatede persoane responsabile în acord cu un sistem definit. Orice schimbări care necesită variaţii aleCertificatului de înregistrare sau autorizaţiei de fabricaţie au fost anunţate şi autorizate deautoritatea competentă;

e) toate verificările şi testările necesare au fost efectuate, incluzînd orice prelevări, inspecţie,teste şi verificări suplimentare iniţiate din cauza deviaţiilor sau schimbărilor planificate;

f) toată documentaţia de fabricaţie şi control necesară a fost completată şi aprobată depersoanele autorizate pentru acest scop;

g) toate auditurile au fost efectuate conform sistemului de asigurare a calităţii;

h) în plus, PC trebuie să ţină seama şi de alţi factori pe care îi cunoaşte şi care sunt relevanţipentru calitatea seriei.

2) O PC care confirmă respectarea unei etape intermediare de fabricaţie, aşa cum se descrie înAnexa 14 pct. 5, subpunctul 3), are aceleaşi obligaţii ca cele menţionate mai sus referitor la aceaetapă, cu excepţia cazului în care există alte prevederi în acordul dintre Persoanele Calificate.

3) O PC trebuie să fie la curent cu toate noutăţile privind progresul tehnic şi ştiinţific şi cuschimbările în managementul calităţii relevante pentru produsele pe care trebuie să le certifice.

4) Dacă o PC este desemnată să certifice o serie dintr-un produs cu care nu este familiarizată,de exemplu deoarece fabricantul pentru care lucrează introduce o nouă gamă de produse saudeoarece începe să lucreze pentru un alt fabricant, trebuie mai întîi să se asigure că are cunoştinţeleşi experienţa relevante pentru a îndeplini această sarcină.

110

Anexa 15la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

ELIBERAREA PARAMETRICĂ

1. Noţiuni generale

1) Eliberarea parametrică (parametric release): un sistem de eliberare care oferă siguranţa căprodusul este de calitatea intenţionată, pe baza informaţiilor colecate pe parcursul procesului defabricaţie şi a conformităţii cu cerinţele Regulilor specifice referitoare la eliberarea parametrică.

2) Sistem de asigurare a sterilităţii (sterility assurance system): suma totală a măsurilor luatepentru a asigura sterilitatea produselor. Pentru produsele sterilizate în recipient final acestea includîn general următoarele etape:

a) Proiectarea produsului.

b) Cunoaşterea şi, dacă este posibil, controlul contaminării microbiologice a materiilor primeşi a adjuvanţilor (de exemplu gaze şi lubrifianţi).

c) Controlul contaminării procesului de fabricaţie pentru a evita pătrunderea şi multiplicareamicroorganismelor în produs. Aceasta se realizează de obicei prin curăţarea şi igienizareasuprafeţelor de contact cu produsul, prin prevenirea contaminării purtate de aer prin manipulare încamere curate, prin includerea limitelor de timp pentru controlul procesului şi, dacă este aplicabil,prin etape de filtrare.

d) Prevenirea intersectării dintre fluxurile de produse sterile şi ne-sterile.

e) Menţinerea integrităţii produsului.

f) Procesul de sterilizare.

Ansamblul sistemului calităţii care conţine sistemul de asigurare a sterilităţii, de exemplucontrolul schimbării, instruire, proceduri scrise, verificări ale eliberării, întreţinere preventivăplanificată, modul de analiză al eşecului, prevenirea erorii umane, validarea, calibrarea, etc.

2. Principiu.

1) Definiţia eliberării parametrice, utilizată în prezenta anexă, se bazează pe cea propusă deOrganizaţia Europeană pentru Calitate: ,,Un sistem de eliberare care conferă siguranţa că produsuleste de calitatea intenţionată, pe baza informaţiilor colectate pe parcursul procesului de fabricaţie şia conformităţii cu cerinţele Regulilor specifice referitoare la eliberarea parametrică”.

2) Eliberarea parametrică trebuie să se conformeze cerinţelor de bază ale Regulilor, anexeloraplicabile şi următoarelor linii directoare.

3. Eliberarea parametrică.

1) Este recunoscut faptul că un set cuprinzător de teste şi controale în proces poate furniza osiguranţă mai mare că produsul finit îndeplineşte specificaţia, decît testarea produsului finit.

111

2) Eliberarea parametrică poate fi autorizată pentru anumiţi parametri specifici ca o metodăalternativă la testarea de rutină a produselor finite. Autorizarea pentru eliberarea parametrică trebuieacordată, refuzată sau retrasă în comun de către cei responsabili cu evaluarea produselor şiinspectorii Regulilor.

4. Eliberarea parametrică pentru medicamente sterile.

1) Această secţiune se referă numai la eliberarea parametrică care implică eliberarea de rutinăa produselor finite fără efectuarea unui test de sterilitate. Eliminarea testului de sterilitate estevalabilă numai prin demonstrarea cu succes a faptului că au fost îndeplinite condiţii de sterilizarepredeterminate, validate.

2) Un test de sterilitate oferă numai prilejul detectării unui eşec major al sistemului deasigurare a sterilităţii provocat de limitările statistice ale metodei.

3) Eliberarea parametrică poate fi autorizată dacă datele care demonstrează procesarea corectaa seriei furnizează suficientă siguranţă prin ele însele că procesul proiectat şi validat să asiguresterilitatea produsului a fost realizat.

4) În prezent, eliberarea parametrică poate fi aprobată numai pentru produse sterilizate înrecipientul final.

5) Metodele de sterilizare care utilizează abur, căldură uscată şi radiaţii ionizante, în acord cucerinţele Farmacopeii Europene, vor fi luate în consideraţie pentru eliberarea parametrică.

6) Este puţin probabil ca un produs complet nou să fie considerat corespunzător pentrueliberarea parametrică deoarece o perioadă cu rezultate satisfăcătoare ale testului de sterilitate va fiparte a criteriilor de acceptabilitate. Pot exista cazuri în care un produs nou este numai o variaţieminoră, din punct de vedere al asigurării sterilităţii şi pot fi considerate ca relevante date existenteale testului de sterilitate pentru alte produse.

7) Trebuie realizată o analiză a riscului sistemului de asigurare a sterilităţii, orientată pe oevaluare a eliberării produselor nesterilizate.

8) Fabricantul trebuie să aibă un istoric al conformităţii cu Regulile.

9) Istoria non-sterilităţii produselor şi al rezultatelor testelor de sterilitate realizate pe produsulîn cauză, împreună cu produse procesate prin acelaşi sistem de asigurare a sterilităţii sau unulsimilar trebuie luate în considerare cînd se evaluează conformitatea cu Regulile.

10) Un inginer calificat, cu experienţă în asigurarea sterilităţii şi un microbiolog calificattrebuie în mod normal să fie prezenţi la locul de producţie şi sterilizare.

11) Proiectarea şi validarea iniţială a produsului trebuie să asigure că integritatea poate fimenţinută în toate condiţiile relevante.

12) Sistemul de control al schimbării trebuie să ceară analiza schimbării de către personalul deasigurare a sterilizării.

13) Trebuie să existe un sistem pentru a controla contaminarea microbiologică a produsuluiînainte de sterilizare.

14) Nu trebuie să existe nici o posibilitate de amestecări între produsele sterilizate şi celenesterilizate. Barierele fizice sau sistemele electronice validate pot furniza o astfel de siguranţă.

15) Înregistrările sterilizării trebuie verificate în ceea ce priveşte conformitatea cu specificaţia,

112

de cel puţin două sisteme independente. Aceste sisteme pot fi constituite din două persoane saudintr-un sistem computerizat validat şi o persoană.

16) Următoarele aspecte adiţionale trebuie confirmate înainte de eliberarea fiecărei serii deprodus:

a) toate întreţinerile planificate şi verificările de rutină au fost finalizate în sterilizatorulutilizat.

b) toate reparaţiile şi modificările au fost aprobate de către inginerul de asigurare a sterilităţiişi de către microbiolog.

c) toate instrumentele au fost calibrate.

d) sterilizatorul are o validare la zi pentru încărcătura de produs procesată.

17) După ce eliberarea parametrică a fost acordată, deciziile de eliberare sau respingere a uneiserii trebuie să se bazeze pe specificaţiile aprobate. Neconformitatea cu specificaţia pentrueliberarea parametrică nu poate fi anulată de un test de sterilitate acceptabil.

113

Anexa 16la Regulile de Bună Practică de

Fabricaţie a Medicamentelorîn Republica Moldova

REGULI DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIEPENTRU SUBSTANŢE FARMACEUTICE ACTIVE

1. Noţiuni generale

1) Adjuvanţii din proces (process aids): materiale, excluzînd solvenţii, utilizate ca adjuvanţi înfabricaţia unui produs intermediar sau a unei SFA care nu participă ele însele într-o reacţie chimicăsau biologică (ex. adjuvant de filtru, cărbune activat, etc.).

2) Asigurarea calităţii (AC) (quality assurance (QA): suma planurilor stabilite în scopulasigurării că toate SFA(e) au calitatea cerută de utilizarea lor şi că toate sistemele de calitate suntrespectate.

3) Contaminare (contamination): introducerea nedorită a impurităţilor de natură chimică,microbiologică, sau a altor materiale străine, în sau dintr-o materie primă, produs intermediar sauSFA în timpul producţiei, prelevării de probe, ambalării sau reambalării, depozitării sautransportului.

4) Criteriu de acceptare (acceptace criterial): limite numerice, intervale, sau orice alte măsuricorespunzătoare pentru acceptarea rezultatelor testului.

5) Critic (critical): descrie o etapă din proces, o condiţie din proces, o cerinţă a unui test sauorice alţi parametri sau articole relevante, care trebuie să fie controlate în cadrul unor criteriipredeterminate, pentru a asigura că SFA îşi îndeplineşte specificaţiile

6) Dată de retestare (retest date): data la care un material trebuie re-examinat pentru a asiguracă este încă adecvat pentru utilizare.

7) Deviaţie (deviation): depărtarea de la o instrucţiune aprobată sau de la un standard stabilit.

8) Fabricant sub contract (contract manufacturer): un fabricant care execută anumite etapeale fabricaţiei în numele producătorului originar.

9) Impuritate (impurity): Orice component prezent în produsul intermediar sau în SFA, carenu este entitatea dorită.

10) Încărcătură microbiană (bioburden): nivelul şi tipul (nedorit sau nu) microorganismelorcare pot fi prezente în materiile prime, în ,,materiile prime pentru SFA(e)’’, în produseleintermediare sau în SFA(e). Încărcătura microbiană nu trebuie considerată contaminare dacănivelurile nu au fost depăşite sau dacă microorganismele nedorite definite au fost detectate.

11) Dată de expirare (expiry date): data inscripţionată pe recipient sau pe etichetele unei SFA,indicînd timpul în care se anticipează că SFA rămîne conformă prevederilor specificaţiilor decalitate pe durata de valabilitate, dacă este păstrată în condiţii corespunzătoare, şi după care nu maitrebuie utilizată.

12) Material (material): un termen general utilizat pentru a desemna materiile prime(,,materiile prime pentru SFA(e)’’ , reactivi, solvenţi), adjuvanţii, produsele intermediare, SFA(e),materialele de ambalare şi etichetare.

114

13) Materie primă pentru SFA (starting material API): o materie primă, produs intermediarsau o SFA care este utilizată în fabricarea unei SFA şi care este încorporată ca un fragmentstructural semnificativ în structura SFA. O ,,materie primă pentru SFA’’ poate fi un materialachiziţionat de la unul sau mai mulţi furnizori sub contract sau acord comercial, sau produs intern.În mod normal, ,,materiile prime pentru SFA(e)’’ au proprietăţi şi structură chimice definite.

14) Producţie (production): toate operaţiile implicate în obţinerea unei SFA, de la recepţiamaterialelor, prin procesare, pînă la ambalarea SFA.

15) Produs intermediar al SFA: un material fabricat în timpul etapelor de procesare ale uneiSFA, care suferă în continuare modificări de natură moleculară sau purificare înainte de a deveniSFA. Produsele intermediare pot să fie izolate sau nu (aceste Reguli se adresează numai acelorproduse intermediare fabricate după momentul pe care unitatea de producţie l-a definit ca fiindmomentul în care începe producţia SFA).

16) Profilul impurităţilor (impurity profile): o descriere a impurităţilor identificate şineidentificate prezente într-o SFA.

17) Protocol de validare (validation protocol): un plan scris care precizează modul în care vafi efectuată validarea şi defineşte criteriile de acceptare. De exemplu, protocolul pentru un proces defabricaţie identifică echipamentele de procesare, parametrii de proces sau sferele de operare critice,caracteristicile produsului, prelevarea, datele testelor care trebuie colectate, numărul de programe devalidare şi rezultatele de testare acceptabile.

18) Randamentul scontat (yield expected): cantitatea de material sau procentul dinrandamentul teoretic anticipat într-o anumită etapă de producţie pe baza datelor anterioare delaborator, scară pilot sau fabricaţie.

19) Randamentul teoretic (yield expected): cantitatea care va fi produsă într-o anumită etapăde producţie, pe baza cantităţii de material utilizate, în absenţa oricăror pierderi sau erori înproducţie.

20) Reprocesare: introducerea unui produs intermediar al SFA sau SFA, inclusiv a unuia carenu se conformează standardelor sau specificaţiilor, înapoi în proces şi repetarea unei etape decristalizare sau a oricărei alte etape de manipulare fizică sau chimică adecvate (de ex. distilare,filtrare, cromatografie, măcinare), care face parte din procesul de fabricaţie stabilit. Continuareaunei etape din proces, după ce un test de control interfazic a arătat că acea etapă este incompletă, seconsideră că face parte din procesul normal şi nu este reprocesare.

21) Semnătură (signature): înregistrarea persoanei care a efectuat o anumită acţiune sauverificare. Această înregistrare poate fi cu iniţiale, întreaga semnătură scrisă de mînă, sigiliupersonal sau semnătură electronică autentificată şi sigură.

22) Sistem de computere (computer system): un grup de componente de hardware şi software-ul asociat, proiectat şi asamblat să execute o funcţiune sau un grup de funcţii.

23) Soluţie mamă (mother liquid): lichid rezidual care rămîne după procesele de cristalizaresau izolare.

O soluţie mamă poate să conţină materiale nereacţionate, produse intermediare, concentraţiiale SFA şi/sau ale impurităţilor. Poate fi utilizat pentru procesare ulterioară.

24) Solvent (solvent): un lichid anorganic sau organic utilizat drept vehicul pentru preparareasoluţiilor sau suspensiilor în fabricaţia unui produs intermediar al SFA sau a unei SFA.

25) Standard de referinţă primar (reference standard primary): o substanţă care s-a

115

demonstrat, printr-un set extins de teste analitice, că este material original care ar trebui să fie depuritate înaltă. Acest standard poate fi: (1) obţinut dintr-o sursă recunoscută oficial, sau (2) obţinutprin sinteză independentă, sau (3) obţinut dintr-un material de înaltă puritate existent, sau (4)obţinut prin purificarea unui material existent.

26) Standard de referinţă secundar (reference standard secondary): o substanţă de calitate şipuritate stabilite, prin comparaţie cu un standard de referinţă primar, utilizat ca standard de referinţăpentru testările de laborator de rutină.

27) Substanţă farmaceutică activă (SFA) (active pharmaceutical ingredient (API)): oricesubstanţă sau amestec de substanţe care se intenţionează a fi utilizate în fabricaţia unui produsmedicamentos (medicament) şi care, cînd sunt utilizate în producerea unui medicament, devinsubstanţă activă a produsului medicamentos. Asemenea substanţe trebuie să furnizeze activitatefarmacologică sau alt efect direct în diagnosticul, vindecarea, diminuarea, tratamentul sauprevenirea bolilor sau să afecteze structura şi funcţionarea organismului.

28) Substanţă medicamentoasă (drug substance): vezi Substanţă farmaceutică activă.

29) Unitatea(tăţile) de Calitate (Control) (quality unit(s)): o unitate organizaţionalăindependentă de producţie care îndeplineşte atît responsabilităţile de Asigurarea Calităţii (AC) cît şipe cele ale Controlului Calităţii (CC). Aceasta poate fi sub forma unor unităţi separate de AC şi CCsau un singur individ sau grup, în funcţie de mărimea şi structura organizaţiei.

2. Introducere.

1) Acest document (Reguli) serveşte ca ghid în ceea ce priveşte buna practică de fabricaţie asubstanţelor farmaceutice active (SFA) într-un sistem corespunzător de management al calităţii. Deasemenea, este menit să asigure că substanţele farmaceutice active îndeplinesc cerinţele de calitateşi puritate pe care le presupun sau pe care trebuie să le aibă.

2) În aceste reguli, termenul ,,fabricaţie” include toate operaţiile de recepţie a materialelor,producţie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, controlul calităţii, eliberare, depozitare şidistribuţie a substanţelor farmaceutice active şi controalele asociate. În aceste Reguli termenul,,trebuie” indică recomandări care se aplică în afara cazului cînd se dovedeşte că sunt inaplicabilesau sunt înlocuite de alte recomandări care se demonstrează că, conduc la un nivel de asigurare acalităţii echivalent sau mai înalt.

3) Ghidul, în ansamblu, nu face referiri la aspectele de protecţie a personalului angajat înfabricaţie şi nici la aspectele de protecţie a mediului. Aceste controale sunt responsabilităţileinerente ale fabricantului şi sunt guvernate de legi naţionale.

4) Ghidul nu îşi propune să definească cerinţele de autorizare sau să modifice cerinţelefarmacopeii. Acest ghid nu afectează abilitatea autorităţii de reglementare responsabilă de a stabilicerinţe specifice de autorizare privind substanţele farmaceutice active în contextul autorizaţiei defabricaţie şi eliberarea Certificatului de înregistrare sau propunerilor de noi medicamente. Îndocumentele de autorizare toate obligaţiile trebuie satisfăcute.

3. Domenii de aplicare.

Pe plan mondial, materiile pot varia în ceea ce priveşte clasificarea oficială ca SFA. Cînd omaterie este clasificată drept SFA în regiunea sau ţara în care este fabricată sau folosită într-unprodus medicamentos, trebuie să fie fabricată în conformitate cu aceste Reguli.

4. Scop.

1) Aceste Reguli se aplică la fabricaţia substanţelor farmaceutice active pentru utilizarea în

116

produse medicamentoase de uz uman. Se aplică la fabricaţia substanţelor farmaceutice active sterilenumai pînă în faza anterioară celei de sterilizare a substanţei. Sterilizarea şi fabricaţia aseptică asubstanţelor farmaceutice active sterile nu sunt prevăzute în aceste reguli.

2) Acest Ghid se referă la substanţele farmaceutice active care sunt fabricate prin sintezăchimică, extracţie, culturi de celule/fermentaţie, prin recuperare din surse naturale sau prin oricecombinaţie a acestor procese. Îndrumări specifice pentru fabricaţia substanţelor farmaceutice activedin culturi de celule/fermentaţie sunt cuprinse în pct. 21.

3) Din aceste Reguli sunt excluse toate SFA pentru vaccinuri, pentru celule întregi, pentrusînge total şi plasmă, pentru derivate din sînge şi din plasmă (plasmă fracţionată) şi pentru terapiagenetică. Totuşi, regulile cuprind SFA care sunt fabricate folosind sînge sau plasmă ca materiiprime. Substraturile de celule (celule provenind de la mamifere, plante, insecte sau celulemicrobiene, ţesuturi sau părţi din animale, inclusiv animale transgenice) şi primele etape aleprocesului pot face subiectul Regulilor, dar nu sunt cuprinse în acest Ghid.

4) În plus, Ghidul nu se aplică gazelor medicinale, produselor medicamentoase vrac ambalateşi aspectelor de fabricaţie/control specifice produselor radiofarmaceutice.

5) Punctul 22 conţine recomandări care se aplică numai fabricaţiei de substanţe farmaceuticeactive, folosite în obţinerea produselor medicamentoase pentru studii clinice (produsemedicamentoase pentru investigaţie clinică).

6) O ,,materie primă pentru SFA” este o materie primă, produs intermediar al SFA, sau o altăSFA care este folosită în producerea unei SFA şi care este încorporată ca un fragment structuralimportant în structura SFA. O ,,materie primă pentru SFA’’ poate fi un material achiziţionat de launul sau mai mulţi furnizori sub contract sau acord comercial, sau produs propriu. ,,Materiile primepentru SFA’’ au proprietăţi chimice şi structură definite.

7) Producătorul trebuie să argumenteze documentat momentul în care începe fabricaţia SFA.Pentru procesele de sinteză acest moment este cunoscut ca punctul în care materiile prime pentruSFA sunt introduse în proces. Pentru alte procese (ex. fermentaţie, extracţie, purificare etc.)momentul trebuie stabilit în funcţie de fiecare caz. Tabelul 1 oferă îndrumări asupra momentului lacare ,,materia primă pentru SFA’’ este de obicei introdusă în proces.

8) Din acest moment, Regulile corespunzătoare, aşa cum este definit în acest Ghid, trebuieaplicată etapelor de fabricaţie a acestor produse intermediare şi/sau SFA. Aceasta va includevalidarea etapelor critice din proces care au impact asupra calităţii SFA. Trebuie menţionat faptulcă, dacă un producător alege să valideze o etapă din proces, nu înseamnă neapărat că etapa estecritică.

9) Recomandările din acest document se aplică de obicei etapelor marcate cu gri în Tabelul l.Nu înseamnă că toate etapele trebuie să fie parcurse. Rigurozitatea Regulilor în fabricaţia SFA(e)trebuie să crească pe măsură ce procesul înaintează, de la primele etape către etapele finale,purificare şi ambalare. Procesarea fizică a SFA(e), precum granularea, acoperirea sau modificareafizică a mărimii particulelor (ex. mărunţire, micronizare) trebuie să se desfăşoare după standardeleacestor Reguli.

10) Aceste Reguli nu se aplică etapelor anterioare introducerii materiei prime pentru SFAdefinite.

117

Tabelul 1(la Anexa 16, pct.4, subpunctul 7)

APLICAŢIILE ACESTUI GHID LA FABRICAŢIA SFA

Tipul defabricaţie

Aplicaţia acestui Ghid la etapele (figurate în gri) utilizate în acest tip defabricaţie.

Fabricaţiachimică

Producereamateriei prime

pentru SFA

Introducereamateriei primepentru SFA în

proces

Producereaproduselor

intermediare

Izolareşi

purificare

Procesarefizică

şi ambalare

SFA proveninddin surseanimale

Colectareaorganelor,

fluidelor sauţesuturilor

Tăiere,amestecare

şi/sauprocesare

iniţială

Introducerea,,materiei

prime pentruSFA’’ înproces

Izolareşi

purificare

Procesarefizică

şi ambalare

SFA extrasedin sursevegetale

Colectareaplantelor

Tăiere şiextracţie(i)iniţială(e)

Introducerea,,materiei

prime pentruSFA’’ înproces

Izolare şi

purificare

Procesarefizică

şi ambalare

Extractevegetale folosite

ca SFA

Colectareaplantelor

Tăiere şiextracţie(i)iniţială(e)

Extracţieavansată

Procesarefizică şi

ambalareSFA alcătuite

din plantemărunţite saupulverizate

Colectareaplantelor şi/sau

cultivarea şirecoltarea

Tăiere /mărunţire

Procesarefizică şi

ambalare

Biotehnologie:Fermentaţie/

cultură de celule

Stabilireabăncii standardde celule şi a

băncii decelule de lucru

Întreţinereabăncii

de celule delucru

Culturade celule

şi/saufermentaţia

Izolareşi

purificare

Procesarefizică

şi ambalare

Fermentaţia,,clasică” pentru

a produce oSFA

Stabilireabăncii de

celule

Întreţinereabăncii de

celule

Introducereacelulelor

înfermentaţie

Izolareşi

purificare

Procesarefizică

şi ambalare

Cresc cerinţele Regulilor

118

5. Managementul calităţii.

1) Principii.

a) Calitatea trebuie să fie responsabilitatea tuturor persoanelor implicate în fabricaţie.

b) Fiecare fabricant trebuie să stabilească, să documenteze şi să implementeze un sistemeficient pentru asigurarea calităţii, care implică participarea activă a conducerii şi a personalului dinfabricaţie.

c) Sistemul pentru asigurarea calităţii trebuie să cuprindă structura organizatorică, procedurile,procesele şi resursele, cît şi activităţile necesare care să asigure că SFA va satisface specificaţiile decalitate şi puritate stabilite. Toate activităţile asociate trebuie să fie definite şi documentate.

d) Trebuie să existe o Unitate a Calităţii, care este independentă de producţie şi careîndeplineşte responsabilităţile Asigurării Calităţii (AC) şi ale Controlului Calităţii (CC). Aceastapoate fi sub forma unităţilor separate de AC şi CC sau a unei singure unităţi sau a unui grup, înfuncţie de mărimea şi structura organizaţiei.

e) Trebuie specificate persoanele autorizate să elibereze SFA(e) şi produsele intermediare.

f) Toate activităţile legate de calitate trebuie înregistrate în momentul cînd se desfăşoară.

g) Orice deviaţie de la procedurile stabilite trebuie documentată şi argumentată. Abaterilecritice trebuie investigate, iar investigaţiile şi concluziile lor trebuie documentate.

h) Nici o materie nu trebuie eliberată sau folosită înaintea completării satisfăcătoare aevaluării de către unitatea(ţile) de calitate, dacă nu există un sistem corespunzător care să permităaceastă folosire (ex. eliberarea în carantină, descrisă în pct. 13., subpunctul 2), diviziunea a) saufolosirea materiilor prime sau a produselor intermediare pînă la completarea evaluării).

j) Trebuie să existe proceduri care să anunţe la timp managementul responsabil despreinspecţii, deficienţe serioase de Reguli, defecte ale produsului şi acţiuni înrudite (ex. reclamaţiilegate de calitate, rechemări, acţiunile autorităţilor de reglementare, etc.).

2) Responsabilităţi ale Unităţii(lor) de Calitate.

a) Unitatea(ţile) de Calitate trebuie să fie implicată(e) în toate problemele legate de calitate.

b) Unitatea(ţile) de Calitate trebuie să verifice şi să aprobe toate documentele corespunzătoarereferitoare la calitate.

c) Principalele responsabilităţi ale unităţii(lor) de calitate independente nu trebuie să fiedelegate. Aceste responsabilităţi trebuie să fie scrise şi trebuie să includă, dar nu neapărat să selimiteze la:

I) Eliberarea sau respingerea tuturor SFA. Eliberarea sau respingerea produselorintermediare pentru utilizare în afara unităţii de producţie;

II) Stabilirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor prime, produselorintermediare, materialelor de ambalare şi etichetare;

III) Revizuirea înregistrărilor complete ale producţiei seriei şi ale controlului de laborator aletapelor critice din proces, înaintea eliberării SFA pentru distribuţie;

119

IV) Asigurarea că deviaţiile critice sunt investigate şi rezolvate;

V) Aprobarea tuturor specificaţiilor şi a instrucţiunilor standard de producţie;

VI) Aprobarea tuturor procedurilor cu impact asupra calităţii produselor intermediare sauSFA(e);

VII) Asigurarea că sunt efectuate audituri interne (autoinspecţii);

VIII) Aprobarea contractanţilor pentru fabricaţia produselor intermediare şi a SFA(e);

IX) Aprobarea schimbărilor care pot influenţa calitatea produsului intermediar sau a SFA;

X) Revizuirea şi aprobarea protocoalelor şi rapoartelor de validare;

XI) Asigurarea că reclamaţiile referitoare la calitate sunt investigate şi rezolvate;

XII) Asigurarea că pentru întreţinerea şi calibrarea echipamentelor critice se folosesc sistemeeficiente;

XIII) Asigurarea că materialele sunt testate corespunzător şi că rezultatele sunt raportate;

XIV) Asigurarea că pentru SFA şi/sau produsele intermediare există datele de stabilitate caresă susţină datele de retestare sau de expirare şi condiţiile de depozitare (cînd e necesar); şi

XV) Efectuarea verificărilor calităţii produsului (aşa cum sunt definite în pct. 5, subpunctul5)).

3) Responsabilitatea pentru activităţile de producţie.

Responsabilitatea pentru activităţile de producţie trebuie să fie scrisă şi trebuie să includă, darnu neapărat să se limiteze la:

a) Pregătirea, revizuirea, aprobarea şi distribuirea instrucţiunilor pentru producţia produselorintermediare sau a SFA(e) conform procedurilor scrise;

b) Producerea SFA(e) şi, cînd e necesar, a produselor intermediare conform cu instrucţiunilepreaprobate;

c) Revizuirea tuturor înregistrărilor producţiei seriei şi asigurarea că acestea sunt completateşi semnate;

d) Asigurarea că toate deviaţiile producţiei sunt raportate şi evaluate, că deviaţiile critice suntinvestigate, iar concluziile înregistrate;

e) Asigurarea că facilităţile de producţie sunt curate şi dacă este cazul dezinfectate;

f) Asigurarea că se efectuează calibrările necesare şi că se păstrează înregistrările;

g) Asigurarea că localurile şi echipamentele sunt corect întreţinute, iar înregistrările suntpăstrate;

h) Asigurarea că protocoalele şi rapoartele de validare sunt revizuite şi aprobate;

i) Evaluarea schimbărilor propuse pentru produs, proces sau echipament;

120

j) Asigurarea că facilităţile şi echipamentele noi şi, cînd este cazul, cele modificate suntcalificate.

4) Audituri interne (Auto-inspecţie).

a) Pentru a verifica concordanţa cu principiile Regulilor pentru SFA(e), auditurile interneobişnuite trebuie efectuate conform unui program aprobat.

b) Constatările în urma auditului şi acţiunile corective trebuie să fie documentate şi aduse lacunoştinţă conducerii firmei. Acţiunile corective stabilite trebuie să fie îndeplinite într-un modeficient şi oportun.

5) Revizuirea calităţii produsului.

a) Revizuirile obişnuite ale calităţii SFA(e) trebuie să aibă ca obiectiv verificarea consecvenţeiprocesului. Asemenea revizuirii trebuie să fie realizate şi documentate anual şi trebuie să includă:

- o verificare a rezultatelor controalelor interfazice critice şi a testelor critice ale SFA;

- o verificare a tuturor seriilor care nu au îndeplinit specificaţia(ţiile) stabilită(e);

- o verificare a tuturor abaterilor critice sau a neconformităţilor şi a investigaţiilor corelate;

- o verificare a oricăror schimbări aduse proceselor sau metodelor analitice;

- o verificare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilităţii;

- o verificare a returnărilor, reclamaţiilor şi rechemărilor referitoare la calitate;

- o verificare dacă acţiunile corective sunt adecvate.

b) Rezultatele acestei revizuiri trebuie evaluate şi, de asemenea, să se aprecieze dacă trebuieluate măsuri corective sau dacă trebuie să se efectueze o revalidare. Motivele acestor acţiunicorective trebuie să fie documentate. Acţiunile corective stabilite trebuie să fie îndeplinite la timp şiîntr-un mod eficient.

6. Personal.

1) Calificarea personalului.

a) Trebuie să existe un număr adecvat de personal calificat, cu pregătire, instruiri şi/sauexperienţă corespunzătoare, pentru a efectua şi superviza fabricaţia produselor intermediare şi aSFA(e).

b) Responsabilităţile personalului implicat în fabricaţia produselor intermediare şi a SFA(e)trebuie să fie specificate în scris.

c) Instruirea trebuie să fie condusă în mod regulat de către persoane calificate şi trebuie săcuprindă, operaţiile specifice pe care angajatul le execută şi Regulile referitoare la îndatoririleangajatului. Trebuie să se păstreze înregistrările instruirii. Instruirea trebuie evaluată periodic.

2) Igiena personalului.

a) Personalul trebuie să aibă o stare de sănătate bună şi o igienă corespunzătoare.

b) Personalul trebuie să poarte echipament curat, potrivit pentru activitatea de fabricaţie încare este implicat şi care trebuie schimbat la nevoie. Cînd este necesar, pentru a proteja SFA(e) şi

121

produsele intermediare de contaminare, trebuie să se poarte echipament de protecţie suplimentar,alcătuit din bonetă, mască, mănuşi.

c) Personalul trebuie să evite contactul direct cu SFA(e) sau cu produsele intermediare.

d) Fumatul, mîncatul, băutul, mestecatul şi păstrarea alimentelor trebuie să fie restricţionate înanumite zone desemnate, separate de zonele de producţie.

e) Personalul care suferă de o boală infecţioasă sau care are leziuni deschise pe suprafaţaexpusă a corpului nu trebuie să fie implicat în activităţi care pot duce la compromiterea calităţiiSFA. Orice persoană descoperită (fie prin examinare medicală, fie prin observareasupraveghetorului) a avea o stare vizibilă de boală sau leziuni deschise trebuie exclusă de laactivităţile în care starea de sănătate poate influenţa nefavorabil calitatea SFA, pînă ce starea esteameliorată sau personalul medical calificat stabileşte că persoana respectivă nu pericliteazăsiguranţa sau calitatea SFA.

3) Consultanţi.

a) Consultanţii care îndrumă fabricaţia şi controlul produselor intermediare sau SFA trebuie săaibă suficientă pregătire, instruire şi experienţă pentru a oferi consultanţă asupra subiectului pentrucare sunt solicitaţi.

b) Trebuie păstrate înregistrările care conţin numele, adresa, calificarea şi tipul de serviciuoferit de aceşti consultanţi.

7. Clădiri şi facilităţi.

1) Proiectare şi construcţie.

a) Clădirile şi facilităţile utilizate în fabricaţia produselor intermediare şi a SFA trebuie să fieamplasate, proiectate şi construite astfel încît să uşureze curăţirea, întreţinerea şi operaţiilecorespunzătoare tipului şi etapei din fabricaţie. Facilităţile, de asemenea, trebuie să fie proiectatepentru a minimiza potenţiala contaminare. Cînd sunt stabilite specificaţii microbiologice pentru unprodus intermediar al SFA sau pentru SFA, facilităţile trebuie astfel proiectate încît să limitezecorespunzător expunerea la contaminanţii microbiologici.

b) Clădirile şi facilităţile trebuie să aibă spaţiu adecvat pentru amplasarea ordonată aechipamentelor şi a materialelor, pentru a preveni intersectările şi contaminarea.

c) Cînd echipamentul însuşi (ex. sisteme închise sau izolate) asigură protecţie adecvatămaterialului, acesta poate fi amplasat în afara clădirii.

d) Fluxul de materiale şi personal prin clădire sau facilităţi trebuie să fie astfel proiectat încîtsă prevină intersectările sau contaminarea.

e) Trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru următoarele activităţi:

- recepţie, identificare, prelevare de probe şi carantina materiilor prime pînă la eliberare saurespingere;

- carantina înaintea eliberării sau respingerii produselor intermediare şi a SFA(e);

- prelevarea de probe din produsele intermediare şi din SFA(e);

- reţinerea materialelor respinse pînă la alte dispoziţii (ex. returnare, reprocesare saudistrugere);

122

- depozitarea materialelor eliberate;

- operaţii de producţie;

- operaţii de ambalare şi etichetare;

- operaţii de laborator.

f) Trebuie să se asigure spaţii de spălare şi toalete curate pentru personal. Aceste spaţii despălare trebuie să fie dotate cu apă caldă şi rece, săpun sau detergent, uscătoare cu aer sau prosoapede unică folosinţă. Spaţiile de spălare şi toaletele trebuie să fie separate de zonele de producţie, darsă fie uşor accesibile. Unde este cazul, trebuie să se asigure spaţii adecvate pentru duş şi/sauschimbarea hainelor.

g) Zonele pentru operaţiile de laborator trebuie să fie în mod normal separate de zonele deproducţie. Unele spaţii destinate laboratorului, în special cele folosite pentru controalele interfazice,se admite a fi amplasate în zonele de producţie, cu condiţia ca operaţiile procesului de fabricaţie sănu afecteze negativ acurateţea determinărilor de laborator, iar laboratorul şi operaţiile sale să nuinfluenţeze negativ procesul de producţie, produsul intermediar sau SFA.

2) Utilităţi.

a) Toate utilităţile care pot avea impact asupra calităţii produsului (ex. abur, gaze, aercomprimat şi aerul încălzit, ventilat şi condiţionat) trebuie să fie calificate şi monitorizatecorespunzător; cînd limitele sunt depăşite trebuie să se ia măsuri. Planurile acestor sisteme deutilităţi trebuie să fie disponibile.

b) Unde este cazul, trebuie să se asigure sisteme adecvate de ventilaţie, filtrare a aerului şi deexhaustare. Aceste sisteme trebuie să fie proiectate şi construite astfel încît să se minimizezeriscurile de contaminare şi contaminare încrucişată şi trebuie să includă echipament pentru controlulpresiunii aerului, al microorganismelor (dacă e cazul), prafului, umidităţii, temperaturii, potrivitetapei din fabricaţie. O atenţie deosebită trebuie să se acorde zonelor unde SFA(e) sunt expusemediului.

c) Dacă aerul este recirculat în spaţiile de producţie, trebuie luate măsuri adecvate pentru acontrola riscul de contaminare şi contaminare încrucişată.

d) Conductele instalate permanent trebuie să fie identificate corect. Acest lucru se poaterealiza prin identificarea liniilor individuale, documentare, sisteme de control computerizate saumijloace alternative. Conductele trebuie amplasate astfel încît să se evite riscul de contaminare aprodusului intermediar sau a SFA.

e) Canalele de evacuare trebuie să aibă mărime adecvată şi să fie prevăzute cu sifon sau cu undispozitiv adecvat pentru a preveni refularea.

3) Apa.

a) Trebuie să se demonstreze că apa folosită în fabricaţia SFA este corespunzătoare utilizăriipropuse.

b) Dacă nu se justifică altfel, apa utilizată în proces trebuie să îndeplinească, pe cît posibil,cerinţele de calitate pentru apă potabilă prevăzute de Standardul naţional.

c) În cazul în care calitatea SFA impune, pentru apa potabilă se vor stabili specificaţii cuparametri suplimentari (fizico-chimici şi/sau microbiologici).

123

d) Acolo unde apa utilizată în proces este tratată de către fabricant pentru a atinge o calitatedefinită, procesul de tratare trebuie să fie validat şi monitorizat cu limite de acţiunecorespunzătoare.

e) Cînd fabricantul unei SFA nesterile susţine că aceasta este corespunzătoare pentru a fiutilizată în procesul de fabricaţie a unui produs medicamentos steril, apa utilizată în etapele finalede izolare şi purificare trebuie să fie monitorizată şi controlată sub aspectul numărului total deorganisme şi al prezenţei endotoxinelor.

4) Restricţii.

a) Producţia SFA(e) puternic alergizante, cum sunt penicilinele şi cefalosporinele, trebuie săse desfăşoare în arii de fabricaţie dedicate, care includ facilităţi, echipament de tratare a aeruluişi/sau echipamente de fabricaţie.

b) Pentru materiale de natură infecţioasă sau cu înaltă activitate farmacologică sau toxicitate,cum ar fi unii steroizi sau agenţi antitumorali citotoxici, trebuie să se folosească, de asemenea, zonede producţie dedicate, dacă nu s-au stabilit şi respectat proceduri de inactivare şi/sau curăţirevalidate.

c) Trebuie stabilite şi implementate măsuri corespunzătoare pentru prevenirea contaminăriiîncrucişate de către personal, materiale, etc. care se deplasează dintr-o zonă dedicată în alta.

d) Activităţile de producţie (incluzînd cîntărirea, măcinarea sau ambalarea) a materialelornefarmaceutice foarte toxice, cum sunt erbicidele şi pesticidele nu trebuie să se realizeze în clădirileşi/sau echipamentele utilizate la fabricaţia SFA. Manipularea şi depozitarea acestor materialenefarmaceutice foarte toxice trebuie să se facă separat de a SFA.

5) Iluminarea.

În toate zonele trebuie să se asigure iluminare adecvată pentru a facilita curăţarea, întreţinereaşi operaţiile propriu-zise.

6) Deşeuri şi resturi.

Apa de canal, resturile şi alte deşeuri (ex. produse solide, lichide sau gazoase din fabricaţie) înşi din clădiri şi zone imediat învecinate trebuie să fie eliminate la timp, într-un mod sigur şi igienic.Trebuie identificate clar containerele şi/sau conductele pentru deşeuri.

7) Igienizare şi întreţinere.

a) Clădirile în care se fabrică produsul intermediar şi SFA trebuie să fie întreţinute şi reparatecorespunzător şi păstrate în stare curată.

b) Trebuie întocmite proceduri scrise care să stabilească responsabilitatea pentru sanitizare şisă descrie programul de curăţare, metodele, echipamentele şi materialele care sunt folosite încurăţarea clădirilor şi facilităţilor.

c) Cînd e necesar, trebuie stabilite proceduri scrise pentru folosirea substanţelor rodenticide,insecticide, fungicide, a agenţilor fumigeni, a celor de curăţare şi sanitizare corespunzători, pentru apreveni contaminarea echipamentelor, a materiilor prime, a materialelor de ambalare/etichetare, aproduselor intermediare şi SFA(e).

8. Echipamente de fabricaţie.

1) Proiectare şi construcţie.

124

a) Echipamentul utilizat în fabricaţia produselor intermediare şi a SFA(e) trebuie să fieproiectat corespunzător, de dimensiuni adecvate şi amplasat corespunzător pentru scopul propus,pentru curăţare, sanitizare (cînd e cazul) şi întreţinere.

b) Echipamentul trebuie astfel construit încît suprafeţele ce vin direct în contact cu materiileprime, produsele intermediare sau SFA(e) să nu afecteze calitatea produselor intermediare şi aSFA(e) prevăzută de specificaţiile oficiale sau de alte specificaţii stabilite.

c) Echipamentul de producţie trebuie folosit numai în domeniul său calificat de operare.

d) Echipamentele majore (reactoare, containere de depozitare) şi liniile de producţie instalatepermanent, folosite la fabricaţia unui produs intermediar al SFA sau a SFA trebuie să fieidentificate corespunzător.

e) Nici o substanţă utilizată la funcţionarea echipamentelor, precum lubrifianţii, lichidele deîncălzire sau de răcire, nu trebuie să intre în contact cu produsele intermediare sau cu SFA(e), astfelîncît să le altereze calitatea prevăzută de specificaţiile oficiale sau de alte specificaţii stabilite. Oricedeviaţie trebuie evaluată pentru asigurarea că nu există efecte nedorite privind conformitatea cuscopul materialului. Cînd este posibil, trebuie să se folosească lubrifianţi sau uleiuri de calitatealimentară.

f) Atunci cînd este cazul, trebuie să se folosească echipamente în sistem închis. Cînd suntutilizate echipamente în sistem deschis sau echipamentele sunt deschise, trebuie să se ia măsuricorespunzătoare pentru a minimiza riscul de contaminare.

g) Trebuie să se păstreze un set al planurilor şi desenelor actuale ale echipamentelor şiinstalaţiilor critice.

2) Întreţinerea şi curăţarea echipamentului.

a) Pentru întreţinerea preventivă a echipamentului trebuie să fie stabilite programe şiproceduri (inclusiv desemnarea responsabilităţii).

b) Pentru curăţarea echipamentului şi pentru eliberarea sa ulterioară pentru folosire înfabricaţia produselor intermediare şi a SFA(e), trebuie stabilite proceduri scrise. Procedurile decurăţare trebuie să conţină suficiente detalii pentru a permite operatorilor să cureţe fiecare tip deechipament într-un mod eficient şi reproductibil. Aceste proceduri trebuie să includă:

- desemnarea responsabilităţii pentru curăţarea echipamentului;

- programe de curăţare, incluzînd, unde e cazul programe de sanitizare;

- descriere completă a metodelor şi a materialelor, inclusiv diluţia agenţilor de curăţareutilizaţi pentru a curăţa echipamentul;

- unde este necesar, instrucţiuni pentru dezasamblarea şi asamblarea fiecărui articol alechipamentului, pentru a asigura o curăţare corectă;

- instrucţiuni pentru îndepărtarea sau ştergerea identificării seriei anterioare;

- instrucţiuni pentru protecţia echipamentului curat, înainte de utilizare;

- inspecţia echipamentului privind gradul de curăţenie imediat înainte de utilizare, dacă esteposibil; şi

- stabilirea timpului maxim care se poate scurge între încheierea procesării şi curăţarea

125

echipamentului, cînd este posibil.

c) Echipamentele şi ustensilele trebuie să fie curăţate, păstrate şi, cînd e cazul, sanitizate sausterilizate pentru a preveni contaminarea sau remanenţa unui material care să altereze calitateaprodusului intermediar sau a SFA prevăzută de specificaţiile oficiale sau de alte specificaţiistabilite.

d) Acolo unde echipamentul este destinat pentru producţia continuă sau în campanie a seriilorsuccesive ale aceluiaşi produs intermediar al SFA sau SFA, echipamentul trebuie să fie curăţat laintervale adecvate pentru a preveni formarea şi remanenţa contaminanţilor (ex. substanţe dedegradare sau niveluri nedorite ale microorganismelor).

e) Echipamentele nededicate trebuie să fie curăţate între fabricaţiile diferitelor materiale,pentru a preveni contaminarea încrucişată.

f) Criteriile de acceptare pentru reziduuri şi alegerea procedurilor de curăţare şi a agenţilor decurăţare trebuie să fie definite şi justificate.

g) Echipamentul trebuie identificat prin mijloace adecvate din punct de vedere al conţinutuluişi al statutului său de curăţenie.

3) Calibrarea.

a) Echipamentul de control, cîntărire, măsurare, monitorizare şi testare, care este critic pentruasigurarea calităţii produsului intermediar sau a SFA(e) trebuie să fie calibrat în acord cu proceduriscrise şi după un program stabilit.

b) Calibrarea echipamentului se efectuează în modul stabilit conform parametrilor descrişi înspecificaţiile de calitate, instrucţiunile tehnologice sau procedurile scrise.

c) Trebuie să se păstreze înregistrările acestor calibrări.

d) Statutul curent al calibrării echipamentului critic trebuie să fie cunoscut şi verificabil.

e) Instrumentele care nu îndeplinesc criteriile de calibrare nu trebuie folosite.

f) Deviaţiile de la standardele de calibrare aprobate a instrumentelor critice trebuie să fieinvestigate pentru a determina dacă acestea ar fi putut avea un impact asupra calităţii produselorintermediare sau a SFA(e) fabricate folosind acest echipament de la ultima calibrare.

4) Sisteme computerizate.

a) Sistemele computerizate cu impact asupra Regulilor trebuie validate. Profunzimea şi scopulvalidării depind de diversitatea, complexitatea şi de cît de critică este aplicaţia computerizată.

b) Calificarea la instalare şi calificarea operaţională corespunzătoare trebuie să demonstrezecapacitatea hard-ului şi a soft-ului computerului de a îndeplini sarcinile stabilite.

c) Soft-ul disponibil comercial, care a fost calificat, nu necesită acelaşi nivel de testare. Dacăun sistem existent nu a fost validat în momentul instalării, poate fi realizată o validare retrospectivădacă documentaţia adecvată este disponibilă.

d) Sistemele computerizate trebuie să aibă suficiente sisteme de control pentru a preveniaccesul neautorizat sau schimbările de date. Trebuie să existe controale pentru a preveni omitereade date (ex. sistemul se închide şi datele nu sunt memorate). Trebuie să existe o înregistrare aoricărei schimbări de date efectuate, introducerea precedentă, cine şi cînd a făcut schimbarea.

126

e) Pentru operarea şi întreţinerea sistemelor computerizate trebuie să existe proceduri scrise.

f) Atunci cînd sunt introduse date critice manual, trebuie să existe o verificare suplimentară aacurateţei introducerii. Aceasta poate fi făcută de un al doilea operator sau chiar de către sistem.

g) Incidentele provocate de sistemele computerizate, care pot afecta fie calitatea produşilorintermediari sau a SFA(e), fie siguranţa înregistrărilor sau a rezultatelor testelor, trebuie înregistrateşi investigate.

h) Schimbările la sistemul computerizat trebuie să se facă conform unei proceduri deschimbare şi trebuie să fie autorizate oficial, documentate şi testate. Trebuie să se păstrezeînregistrări ale tuturor schimbărilor, inclusiv modificările şi îmbunătăţirile aduse hard-ului, soft-uluişi oricăror altor componente critice ale sistemului. Aceste înregistrări trebuie să demonstreze căsistemul este menţinut în stare validată.

i) Dacă sistemul se strică sau apar erori prin pierderea permanentă a înregistrărilor, trebuie săse asigure un sistem de rezervă. Pentru toate sistemele computerizate trebuie să se stabilească unmijloc de a asigura protecţia datelor.

j) La necesitate datele vor fi înregistrate printr-un alt mijloc, pe lîngă cel computerizat.

9. Documentaţie şi înregistrări.

1) Sistemul de documentaţie şi specificaţii.

a) Toate documentele referitoare la fabricaţia produselor intermediare sau a SFA(e) trebuie săfie pregătite, revizuite, aprobate şi distribuite conform unor proceduri scrise. Aceste documente suntpe suport de hîrtie sau electronic.

b) Emiterea, revizuirea, înlocuirea şi retragerea tuturor documentelor trebuie controlate prinpăstrarea istoricului revizuirilor.

c) Trebuie să fie stabilită o procedură pentru păstrarea tuturor documentelor corespunzătoare(ex. rapoarte privind istoricul dezvoltării, rapoarte de dezvoltare, rapoarte de transfer tehnic,rapoarte de validare a procesului, înregistrări ale instruirilor, înregistrări ale producţiei, înregistrăriale controlului şi înregistrări ale distribuţiei). Trebuie specificată perioada de păstrare a acestordocumente.

d) Toate înregistrările de producţie, control şi distribuţie trebuie să se păstreze cel puţin un andupă data de expirare a seriei. Pentru SFA(e) cu date de retestare, înregistrările trebuie păstrate celpuţin 3 ani după ce seria a fost distribuită în întregime.

e) Cînd se fac înregistrări, acestea trebuie să se facă definitiv, în spaţiile rezervate acestorînregistrări, imediat după efectuarea activităţilor şi trebuie ca persoana care face înregistrarea să seidentifice. Corectările înregistrărilor trebuie datate, semnate şi să permită citirea înregistrăriioriginale.

f) În timpul perioadei de păstrare, originalele sau copiile înregistrărilor trebuie să se găseascăla locul unde au loc activităţile descrise în aceste înregistrări. Sunt acceptate înregistrările care vor fiobţinute prompt din alt loc, prin mijloace electronice sau pe suport de hîrtie.

g) Specificaţiile, instrucţiunile, procedurile şi înregistrările sunt păstrate fie ca originale saucopii, cum sunt fotocopiile, microfilmul, microfişa, fie alte reproduceri fidele ale înregistrărilororiginale. Cînd se folosesc tehnici de micşorare, precum microfilmarea sau înregistrărileelectronice, trebuie să fie disponibil un echipament de refacere corespunzător şi un mijloc de aproduce o copie hard.

127

h) Trebuie stabilite şi documentate specificaţii pentru materii prime, produse intermediare(cînd e necesar), SFA(e), materiale de ambalare şi etichetare. Trebuie stabilite specificaţii pentrualte materiale, precum adjuvanţii din proces, garnituri sau alte materiale utilizate în timpulfabricaţiei produselor intermediare sau a SFA(e), care pot influenţa în mod critic calitatea. Trebuiestabilite şi documentate criteriile de acceptare pentru controalele interfazice.

i) Dacă se folosesc semnături electronice pe documente, acestea trebuie autentificate şiprotejate.

2) Înregistrarea utilizării şi curăţării echipamentului.

a) Înregistrările utilizării, curăţării, sanitizării şi/sau sterilizării şi întreţinerii principalelorechipamente trebuie să conţină data, ora (dacă e posibil), denumirea produsului şi numărul fiecăreiserii procesate în echipament şi persoana care a efectuat curăţarea şi întreţinerea.

b) Dacă echipamentul este dedicat fabricaţiei unui singur produs intermediar al SFA sau SFA,nu sunt necesare înregistrări individuale ale echipamentului dacă seriile de produs intermediar alSFA sau SFA urmează în ordine identificabilă. În cazurile în care este utilizat echipamentul dedicat,înregistrările privind curăţarea, întreţinerea şi utilizarea pot face parte din înregistrarea seriei defabricaţie sau vor fi păstrate separat.

3) Înregistrările materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de ambalare şietichetare a SFA(e).

a) Trebuie să se păstreze înregistrări care să includă:

- numele fabricantului, identitatea şi cantitatea fiecărui transport al fiecărei serii de materiiprime, produse intermediare sau materiale de ambalare şi etichetarea a SFA(e); numele furnizorului,numărul (numerele) de control al(e) furnizorului, dacă se cunosc, sau alte numere de identificare;numărul alocat la recepţie şi data recepţiei;

- rezultatele oricărui test sau examinări efectuate şi concluziile acestora;

- înregistrări referitoare la identificarea folosirii materialelor;

- documentaţia examinării şi revizuirii materialelor de ambalare şi etichetare a SFA, pentruconformitatea cu specificaţiile elaborate de producător;

- decizia finală cu privire la materiile prime, produsele intermediare sau materialele deambalare şi etichetare a SFA(e) respinse.

b) Etichetele standard (aprobate) trebuie să fie păstrate pentru comparaţia cu etichetele emise.

4) Instrucţiuni standard ale producţiei (Înregistrări standard ale producţiei şi ale controlului).

a) Pentru asigurarea uniformităţii serie de serie, trebuie să se întocmească instrucţiunilestandard ale producţiei pentru fiecare produs intermediar al SFA sau SFA, să fie datate şi să fiesemnate de către o singură persoană şi să fie verificate, datate şi semnate independent de către opersoană din Unitatea(ţile) de Calitate.

b) Instrucţiunile standard ale producţiei trebuie să includă:

- numele produsului intermediar sau al SFA fabricate şi un cod de referinţă de identificare,dacă e posibil;

- listă completă a materiilor prime şi a produselor intermediare desemnate prin nume sau

128

coduri specifice pentru a identifica orice caracteristici speciale de calitate;

- declarare exactă a cantităţii sau proporţiei fiecărei materii prime sau material care va fifolosit, incluzînd unitatea de măsură. Cînd cantitatea nu este fixă, trebuie să se includă calcululpentru mărimea fiecărei serii sau pentru volumul producţiei.

c) Sunt permise variaţii ale cantităţilor, dacă sunt justificate;

- amplasarea fabricaţiei şi echipamentului de producţie principal care va fi folosit;

- instrucţiuni de producţie detaliate, incluzînd: succesiunea care va fi urmată, limiteleparametrilor din proces care vor fi folosiţi, instrucţiuni de prelevare şi controale interfazice, cucriteriile lor de acceptare, dacă e cazul, limite de timp pentru terminarea etapelor de procesareindividuale şi/sau a întregului proces, dacă e posibil, limite de randament preconizate pentru fazelecorespunzătoare din proces sau de timp;

- unde este cazul, notaţii speciale şi precauţii care trebuie urmate sau referiri la acestea;

- instrucţiuni pentru depozitarea corectă a produselor intermediare sau a SFA, inclusivpentru materialele de ambalare şi etichetare şi condiţii speciale de depozitare, cu limite de timp,cînd e cazul.

5) Înregistrări ale producţiei seriei de fabricaţie (Înregistrări ale producţiei şi controlului serieide fabricaţie).

a) Înregistrările producţiei seriei trebuie să se efectueze pentru fiecare produs intermediar alSFA şi SFA şi trebuie să includă informaţii complete referitoare la producţia şi controlul fiecăreiserii. Înregistrarea producţiei seriei trebuie să fie verificată înainte de eliberare, pentru asigurarea căeste versiunea corectă şi o reproducere fidelă, clară a instrucţiunii standard de producţiecorespunzătoare. Dacă înregistrarea producţiei seriei se realizează folosind o parte a documentuluistandard, acest document trebuie să includă o referinţă la instrucţiunea standard de producţiecurentă.

b) Aceste înregistrări trebuie să fie numerotate cu un număr unic de serie sau de identificare,datate şi semnate la eliberare. In producţia continuă, codul produsului, împreună cu data şi ora, potservi ca identificator unic pînă ce numărul final este alocat.

c) Documentaţia fiecărei etape importante în înregistrările producţiei seriei (înregistrărileproducţiei şi controlului seriei) trebuie să includă:

- Data şi, cînd e cazul, ora;

- identitatea echipamentului principal folosit (ex. reactoare, uscătoare, mori, etc.);

- identificarea specifică a fiecărei serii, inclusiv cîntăririle, măsurătorile şi numerele de serieale materiilor prime, produselor intermediare sau ale oricăror materiale reprocesate folosite întimpul fabricaţiei;

- înregistrările rezultatelor actuale ale parametrilor critici din proces;

- orice prelevare de probe efectuată;

- semnăturile persoanelor care efectuează şi supraveghează direct sau verifică fiecare etapăcritică în operare;

- rezultatele controlului interfazic şi ale controlului de laborator;

129

- randamentul actual la fazele sau timpii corespunzători;

- descrierea ambalajului şi a etichetei pentru produsul intermediar sau SFA;

- eticheta reprezentativă a SFA sau a produsului intermediar, dacă acesta este destinatcomercializării;

- orice abatere notată, evaluarea ei, orice investigaţie efectuată (dacă e cazul) sau referirea laaceastă investigaţie, dacă este păstrată separat;

- rezultatele testărilor în vederea eliberării.

d) Trebuie stabilite şi urmate proceduri scrise pentru investigarea deviaţiilor critice sau aneîndeplinirii specificaţiilor de către produsul intermediar sau SFA. Investigaţia trebuie extinsă laalte serii care ar putea fi asociate cu o eroare sau o abatere specifică.

6) Înregistrările controlului de laborator.

a) Înregistrările controlului de laborator trebuie să includă date complete din toate testeleefectuate pentru a asigura acordul cu specificaţiile şi standardele stabilite, incluzînd examinările şitestele, după cum urmează:

- o descriere a probelor primite pentru testare, incluzînd numele sau sursa materialului,numărul seriei sau alt cod distinctiv, data prelevării probei şi, cînd e cazul, cantitatea şi data cîndproba a fost primită la testare;

- o declaraţie sau o referire la fiecare metodă de testare utilizată;

- o declaraţie a masei sau mărimii probei prelevate utilizate pentru fiecare test, după cum edescris în metodă; date sau referiri la prepararea şi testarea standardelor de referinţă, reactivilor şisoluţiilor standard;

- o înregistrare completă a tuturor datelor neprelucrate obţinute în timpul fiecărui test, pelîngă grafice, tabele şi spectre ale testelor de laborator, pentru a dovedi identitatea materialului şiseriei testate;

- o înregistrare a tuturor calculelor efectuate în legătură cu testul, incluzînd, de exemplu,unităţi de măsură, factori de conversie şi factori de echivalenţă;

- o declaraţie a rezultatelor testului şi comparaţia cu criteriile de acceptare stabilite;

- semnătura persoanei care a efectuat fiecare test şi data (datele) cînd au fost efectuatetestele;

- data şi semnătura unei a doua persoane, dovedind că înregistrările originale au fostverificate din punct de vedere al acurateţii, completării şi conformităţii cu standardele stabilite.

b) Trebuie păstrate înregistrări complete pentru:

- orice modificări ale unei metode analitice stabilite;

- calibrarea periodică a instrumentelor de laborator, aparatelor, aparatelor de măsură şi adispozitivelor de înregistrare;

- toate testele de stabilitate efectuate pe SFA;

- investigaţiile rezultatelor în afara specificaţiilor.

130

7) Verificarea înregistrării producţiei seriei de fabricaţie.

a) Înainte ca seria să fie eliberată sau distribuită, trebuie stabilite şi respectate proceduri scrisepentru verificarea şi aprobarea înregistrărilor producţiei seriei şi ale controlului de laborator,inclusiv ambalarea şi etichetarea, pentru a determina conformitatea produsului intermediar sau SFAcu specificaţiile de calitate elaborate de producător.

b) Înregistrările producţiei seriei şi ale controlului de laborator pentru etapele critice dinproces trebuie verificate şi aprobate de Unitatea(ţile) de Calitate înainte ca seria de SFA să fieeliberată sau distribuită. Înregistrările producţiei şi ale controlului de laborator pentru etapelenecritice din proces vor fi verificate de către personalul calificat din producţie sau de către alteunităţi, respectînd procedurile aprobate de Unitatea(ţile) de Calitate.

c) Toate rapoartele privind deviaţiile, investigaţiile şi rezultatele în afara specificaţiilor trebuieverificate ca parte a verificării înregistrării seriei înainte de eliberarea acesteia.

d) Unitatea(ţile) de Calitate poate(pot) delega Unităţii de Producţie responsabilitatea şiautoritatea pentru eliberarea produselor intermediare, cu excepţia acelora transferate în afara unităţiide producţie.

10. Managementul materialelor.

1) Controale generale.

a) Trebuie să existe proceduri generale care să descrie recepţia, identificarea, carantina,depozitarea, manipularea, prelevarea probelor, testarea şi aprobarea sau respingerea materialelor.

b) Producătorii de produse intermediare şi/sau SFA(e) trebuie să aibă un sistem de evaluare afurnizorilor de materiale critice.

c) Materialele trebuie să fie achiziţionate conform unei specificaţii stabilite, de la unfurnizor(i) aprobat(i) de Unitatea(ţile) de Calitate.

d) Dacă furnizorul unui material critic nu este producătorul acelui material, producătorulprodusului intermediar şi/sau al SFA trebuie să cunoască numele şi adresa producătoruluimaterialului critic.

e) Schimbarea sursei de furnizare a materiilor prime critice trebuie să se efectueze în acord cuArticolul 16 ,,Controlul schimbării”.

2) Recepţia şi carantina.

a) În momentul recepţionării şi înaintea acceptări, fiecare recipient sau grup de recipiente cumateriale trebuie să fie examinate vizual în ceea ce priveşte corectitudinea etichetării (incluzîndcorelarea dintre numele folosit de furnizor şi numele intern, dacă acesta este diferit), integrităţiirecipientului, ruperea sigiliilor, dacă s-a umblat în recipiente sau prezenţei contaminării. Materialeletrebuie păstrate în carantină pînă cînd se prelevează probe, sunt examinate sau testate, după caz, şieliberate pentru folosire.

b) Înainte ca materialele nou-venite să se amestece cu stocurile existente (ex. solvenţi saustocuri din silozuri), ele trebuie identificate corect, testate şi, dacă este cazul, eliberate. Trebuie săexiste proceduri pentru a preveni descărcarea în mod greşit a materialelor nou-venite, în stoculexistent.

c) Dacă livrările vrac se fac în rezervoare nededicate, trebuie să existe siguranţa că nu seproduce contaminarea încrucişată din rezervor. Asigurarea se face printr-unul sau mai multe din

131

următoarele mijloace:

- certificat de curăţare;

- testarea urmelor de impurităţi;

- auditul furnizorului.

d) Trebuie să se identifice corespunzător recipientele mari de depozitare şi diversele lordispozitive, liniile de umplere şi de descărcare.

e) Fiecărui recipient sau grup de recipienţi (serii) de materiale trebuie să-i fie alocat un cod,serie sau număr de recepţie distinctive, prin care să fie identificat. Acest număr trebuie folosit laînregistrarea amplasării fiecărei serii. Trebuie pus la punct un sistem pentru identificarea statutuluifiecărei serii.

3) Prelevarea de probe şi testarea materialelor de producţie intrate.

a) Trebuie să se efectueze cel puţin un test pentru a verifica identitatea fiecărei serii dematerial, cu excepţia materialelor descrise în subpunctul c). În loc de a efectua alte teste, se poatefolosi Buletinul de analiză al furnizorului, cu condiţia ca producătorul să deţină un sistem deevaluare a furnizorilor.

b) Aprobarea furnizorului trebuie să includă o evaluare care reprezintă dovada (ex. istoriculcalităţii) că producătorul asigură material conform specificaţiilor. Trebuie să se efectueze testăricomplete pe cel puţin 3 serii înaintea renunţării efectuării anumitor parametri de calitate aiprodusului. Oricum, condiţia minimă este ca, cel puţin o testare completă să se efectueze laintervale corespunzătoare şi să fie comparată cu Buletinele de analiză. Siguranţa Buletinelor deanaliză trebuie verificată la intervale regulate.

c) Adjuvanţii folosiţi în proces, materiile prime periculoase sau foarte toxice, alte materialespeciale sau materiale transferate la alt compartiment din cadrul unităţii, nu trebuie să fie testate,dacă se obţine Buletinul de analiză al producătorului, care să demonstreze că aceste materii primesunt conforme cu specificaţiile de calitate elaborate de producător. Examinarea vizuală arecipientelor, a etichetelor şi înregistrarea numerelor de serie sunt utile în stabilirea identităţiiacestor materiale. Lipsa testării interne a acestor materiale trebuie să fie justificată şi documentată.

d) Probele trebuie să fie reprezentative pentru seria de material din care au fost prelevate.Metodele de prelevare trebuie să specifice numărul de recipiente din care să se preleveze, din ceparte a recipientului să se preleveze şi cantitatea de material care trebuie prelevată din fiecarerecipient. Stabilirea numărului de recipiente din care se prelevează şi a cantităţii de prelevat trebuiesă se facă pe baza unui plan de prelevare care are în vedere dacă materialul este critic, variabilitateamaterialului, credibilitatea furnizorului şi cantitatea necesară pentru testări.

e) Operaţia de prelevare trebuie să se efectueze în spaţii definite şi conform procedurilormenite să prevină contaminarea materialului prelevat şi contaminarea altor materiale.

f) Recipientele din care se prelevează trebuie să se deschidă cu atenţie şi ulterior să se închidă.Acestea trebuie marcate pentru a indica faptul că de acolo s-a prelevat.

4) Depozitarea.

a) Materiile trebuie să fie manipulate şi depozitate astfel încît să se prevină degradarea,contaminarea şi contaminarea încrucişată.

b) Materialele ambalate în saci, pungi sau cutii nu trebuie depozitate pe podea şi, cînd e cazul,

132

depărtate corespunzător pentru a permite curăţarea şi inspectarea.

c) Materialele trebuie depozitate în condiţii şi pentru o perioadă care să nu le afecteze negativcalitatea şi trebuie controlate astfel încît cel mai vechi stoc să fie utilizat primul.

d) Unele materiale, păstrate în recipiente corespunzătoare, vor fi depozitate în aer liber, cucondiţia ca etichetele de identificare să rămînă lizibile, iar recipientele să fie curăţate adecvat înaintede deschidere şi de folosire.

e) Materialele respinse trebuie să fie identificate şi controlate într-un sistem de carantină menitsă prevină utilizarea lor neautorizată în fabricaţie.

5) Re-evaluarea.

Materialele trebuie re-evaluate pentru a determina dacă sunt corespunzătoare pentru utilizare(ex. după depozitare îndelungată sau după expunere la căldură sau umiditate).

11. Producţia şi controalele interfazice.

1) Operaţii de producţie.

a) Materiile prime pentru fabricaţia produselor intermediare şi a SFA(e) trebuie cîntărite saumăsurate în condiţii corespunzătoare, care nu le afectează capacitatea de a fi folosite. Instrumentelede cîntărire şi măsurare trebuie să aibă precizie adecvată pentru scopul propus.

b) Dacă un material este subdivizat pentru a fi folosit ulterior în operaţii de producţie, noulrecipient în care se păstrează materialul trebuie să fie adecvat şi trebuie să fie identificat cuurmătoarele informaţii:

- numele materialului şi/sau codul articolului;

- numărul primit la recepţie sau la control;

- greutatea sau cantitatea de material din noul recipient;

- data de re-evaluare sau de retestare, dacă e cazul.

c) Operaţiile critice de cîntărire, măsurare sau subdivizare trebuie să fie asistate sau să facăsubiectul unui control echivalent. Înainte de utilizare, personalul din producţie trebuie să verificedacă materialele sunt cele specificate în înregistrarea seriei de fabricaţie pentru produsul intermediarsau SFA respective.

d) Alte activităţi critice trebuie asistate sau supuse unui control echivalent.

e) Randamentele obţinute trebuie comparate cu cele scontate în etapele desemnate aleprocesului de producţie. Randamentele scontate, cu limitele corespunzătoare, trebuie să fie stabilitepe baza rezultatelor de laborator, a celor obţinute la scară pilot sau a rezultatelor de fabricaţie.Abaterile randamentelor, asociate cu etapele critice din proces, trebuie să fie investigate pentru adetermina impactul sau potenţialul impact al acestora asupra calităţii seriilor respective.

f) Orice deviaţie trebuie documentată şi justificată. Orice deviaţie critică trebuie să fieinvestigată.

g) Statutul principalelor echipamente din proces trebuie să fie indicat fie individual peechipamente, fie prin documentaţie adecvată, prin sisteme de control computerizate sau prinmijloace alternative.

133

h) Materialele care vor fi reprocesate sau reprelucrate trebuie să fie controlate adecvat pentru apreveni utilizarea neautorizată.

2) Limite de timp.

a) Dacă în instrucţiunea de producţie standard (Anexa 16, pct. 9., subpunctul 4), diviziunile b)şi c)) sunt specificate limite de timp, aceste limite de timp trebuie să fie realizate pentru a asiguracalitatea produselor intermediare şi a SFA(e). Deviaţiile trebuie să fie documentate şi evaluate.Limitele de timp nu sunt necesare cînd se procesează pînă la o valoare ţintă (ex. ajustarea pH-ului,hidrogenarea, uscarea conform specificaţiei predeterminate), deoarece realizarea reacţiilor sau aetapelor din proces este determinată de prelevarea şi testarea interfazică.

b) Produsele intermediare reţinute pentru procesare ulterioară trebuie depozitate în condiţiiadecvate pentru a se asigura că sunt corespunzătoare pentru utilizare.

3) Prelevarea şi controalele interfazice.

a) Trebuie stabilite proceduri scrise pentru a monitoriza evoluţia şi controlul desfăşurăriietapelor din proces care produc variabilitate în caracteristicile calităţii produselor intermediare şi aSFA(e). Controalele interfazice şi criteriile lor de acceptare trebuie să fie definite pe bazainformaţiilor obţinute în etapa de dezvoltare sau din datele istorice.

b) Criteriile de acceptare, tipul şi extinderea testării depind de natura produsului intermediarsau a SFA fabricate, de reacţia sau etapa din procesul în desfăşurare, şi de gradul în care procesuldetermină variabilitate în calitatea produsului. În timpul etapelor iniţiale ale procesului se potefectua controale interfazice mai puţin stricte, iar în etapele de procesare avansate (ex. etapele deizolare şi purificare) se impun controale mai stricte.

c) Controalele interfazice critice (şi monitorizarea procesului critic), incluzînd punctele şimetodele de control, trebuie stabilite în scris şi aprobate de Unitatea(ţile) de Calitate.

d) Controalele interfazice vor fi efectuate de către personal calificat din departamentul deproducţie şi procesul poate fi adaptat fără aprobarea prealabilă a Unităţii(lor) de Calitate, dacăadaptările sunt făcute în limitele prestabilite aprobate de Unitatea(ţile) de Calitate. Toate testele şirezultatele trebuie să fie pe deplin documentate, ca parte a înregistrării seriei.

e) Metodele de prelevare a materialelor interfazice, a produselor intermediare şi a SFA(e)trebuie să fie descrise în proceduri scrise. Planurile şi procedurile de prelevare trebuie să se bazezepe practici de prelevare ştiinţifice.

f) Prelevarea interfazică trebuie să se desfăşoare conform procedurilor destinate să previnăcontaminarea materialului prelevat şi a altor produse intermediare sau SFA(e). Trebuie stabiliteproceduri pentru asigurarea integrităţii probelor după prelevare.

g) Investigaţiile, în cazul rezultatelor obţinute în afara specificaţiilor, nu sunt necesare pentrutestele interfazice care se efectuează pentru monitorizarea şi/sau adaptarea procesului.

4) Amestecarea seriilor de produse intermediare sau SFA(e).

a) În înţelesul acestui document, amestecarea este definită ca procesul de combinare amaterialelor în aceeaşi specificaţie pentru a produce un produs intermediar al SFA sau SFAomogene. Amestecarea în timpul procesului, a fracţiunilor din serii individuale (ex. colectareacîtorva încărcături de centrifugă dintr-o singură serie de cristalizare) sau a fracţiunilor combinatedin cîteva serii pentru procesare ulterioară, este considerată a fi parte a procesului de producţie şi nueste considerată amestecare.

134

b) Seriile cu rezultate în afara specificaţiilor nu trebuie amestecate cu alte serii în scopulrespectării specificaţiilor. Fiecare serie introdusă în amestec trebuie să fie fabricată utilizînd unproces stabilit, trebuie să fie testată individual şi să îndeplinească specificaţiile înainte deamestecare.

c) Operaţiile de amestecare acceptabile includ, dar nu se limitează la:

- amestecarea seriilor mici pentru creşterea mărimii seriei;

- amestecarea cozilor (cum ar fi cantităţi relativ mici din material izolat) din serii aleaceluiaşi produs intermediar al SFA sau SFA pentru a forma o singură serie.

d) Procesele de amestecare trebuie controlate şi documentate adecvat, iar seria amestecatătrebuie testată pentru verificarea conformităţii cu specificaţiile de calitate, cînd e cazul.

e) Înregistrarea seriei din procesul de amestecare trebuie să permită trasabilitatea pînă laseriile individuale care formează amestecul.

f) Cînd proprietăţile fizice ale unei SFA sunt critice (ex. SFA(e) propuse pentru a fi folosite înforme solide orale sau suspensii), operaţiile de omogenizare trebuie validate pentru a demonstraomogenitatea seriei combinate. Validarea trebuie să includă testarea proprietăţilor critice (ex.distribuţia mărimii particulelor, densitatea din vrac), care vor fi afectate de procesul deomogenizare.

g) Dacă amestecarea poate afecta negativ stabilitatea, trebuie să se efectueze testareastabilităţii seriilor amestecate finale.

h) Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie să se bazeze pe data defabricaţie a celei mai vechi fracţiuni (cozi) sau serie din amestec.

5) Controlul contaminării.

a) Materialele reziduale vor fi preluate în serii succesive ale aceluiaşi produs intermediar alSFA sau SFA, dacă există un control adecvat. Exemplele includ reziduul care aderă de peretelemicronizatorului, stratul rezidual de cristale umede rămas în centrifugă după descărcare şidescărcarea incompletă de lichide sau cristale din vasele folosite în proces, după transferulmaterialului în etapa următoare din proces. Aceste reziduuri nu trebuie să rezulte din contaminareacu agenţi de degradare sau microbiană, care pot altera profilul stabilit al impurităţilor SFA.

b) Operaţiile de producţie trebuie efectuate astfel încît să se prevină contaminarea produselorintermediare sau a SFA(e) de către alte materiale.

c) La manipularea SFA după purificare trebuie să se ia măsuri de precauţie pentru evitareacontaminării.

12. Ambalarea şi etichetarea SFA(e) şi a produselor intermediare.

1) Generalităţi.

a) Trebuie să existe proceduri scrise care să descrie recepţia, identificarea, carantina,prelevarea de probe, examinarea şi/sau testarea, eliberarea şi manipularea materialelor de ambalareşi etichetare.

b) Materialele de ambalare şi etichetare trebuie să fie conforme cu specificaţiile de calitateelaborate de producător. Cele care nu corespund specificaţiilor trebuie respinse pentru a preveniutilizarea lor în operaţii pentru care nu sunt potrivite.

135

c) Trebuie să se păstreze înregistrări ale fiecărui transport de etichete şi materiale de ambalare,care să dovedească recepţia, examinarea sau testarea, şi dacă sunt acceptate sau respinse.

2) Materiale de ambalare.

a) Recipientele trebuie să asigure o protecţie adecvată împotriva deteriorării sau contaminăriiproduselor intermediare sau SFA(e) care se pot produce în timpul transportului şi depozităriirecomandate.

b) Recipientele trebuie să fie curate şi, în cazul în care natura produsului intermediar sau aSFA indică acest lucru, igienizate în vederea asigurării că sunt adecvate scopului propus. Acesterecipiente nu trebuie să reacţioneze, să adsoarbă sau să absoarbă, astfel încît să nu altereze calitateaprodusului intermediar sau a SFA în afara limitelor specificate.

c) Dacă recipientele sunt reutilizate, acestea trebuie curăţate conform procedurilordocumentate şi toate etichetele anterioare trebuie să fie îndepărtate sau şterse.

3) Emiterea şi controlul etichetelor.

a) Accesul în spaţiile de păstrare a etichetelor trebuie limitat la personalul autorizat.

b) Trebuie să fie utilizate proceduri pentru reconcilierea cantităţilor de etichete emise, utilizateşi returnate şi pentru evaluarea discrepanţelor găsite între numărul recipientelor etichetate şinumărul etichetelor emise. Asemenea discrepanţe trebuie investigate, iar investigaţia trebuieaprobată de Unitatea(ţile) de Calitate.

c) Toate etichetele în plus, avînd inscripţionate numerele de serie sau alte elemente ale seriei,trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie să fie păstrate şi depozitate astfel încît să se previnăîncurcăturile şi să permită identificarea corespunzătoare.

d) Etichetele învechite sau expirate trebuie să fie distruse.

e) Instrumentele de inscripţionare utilizate la tipărirea etichetelor pentru operaţiile de ambalaretrebuie controlate, pentru a se asigura că toate inscripţionările sunt conforme cu inscripţionareaspecificată în înregistrarea seriei de fabricaţie.

f) Etichetele tipărite pentru o serie trebuie atent examinate privind identificarea corectă şiconformitatea cu specificaţiile înregistrării standard a producţiei. Rezultatele acestei examinăriitrebuie să fie documentate.

g) O etichetă tipărită, reprezentativă pentru cele utilizate trebuie să fie inclusă în înregistrareaseriei de fabricaţie.

(4) Operaţii de ambalare şi etichetare.

a) Trebuie să existe documente menite să asigure că sunt utilizate materiale de ambalare şietichete corecte.

b) Operaţiile de etichetare trebuie să fie destinate a preveni încurcăturile. Trebuie să existe oseparare fizică între operaţiile care implică diferite produse intermediare sau SFA(e).

c) Etichetele aplicate pe recipientele cu produse intermediare sau cu SFA(e) trebuie să conţinănumele şi codul de identificare, numărul seriei produsului şi condiţiile de depozitare, atunci cîndasemenea informaţii sunt critice pentru asigurarea calităţii produsului intermediar sau a SFA.

d) Dacă se intenţionează transferul produsului intermediar sau al SFA în afara unităţii de

136

producţie a acestora, pe etichetă trebuie menţionate numele şi adresa producătorului, cantitateaconţinutului, condiţii speciale de transfer şi orice cerinţe legale. Pentru produsele intermediare sauSFA(e) cu dată de expirare, aceasta trebuie indicată pe etichetă şi în Buletinul de analiză. Pentruprodusele intermediare sau SFA(e) cu dată de retestare, aceasta trebuie indicată pe etichetă şi/sau înBuletinul de analiză.

e) Spaţiile şi echipamentele de ambalare şi etichetare trebuie să fie inspectate imediat înaintede utilizare pentru a se asigura că toate materialele de la ambalările anterioare au fost îndepărtate.Această examinare trebuie să fie documentată în înregistrările seriei de fabricaţie, în registrulfacilităţii sau în alt sistem de documentare.

f) Produsele intermediare sau SFA(e) ambalate şi etichetate trebuie să fie examinate pentru ase asigura că recipientele şi ambalajele seriei au fost corect etichetate. Această examinare trebuie săfacă parte din operaţia de ambalare. Rezultatele acestor examinări trebuie să fie înregistrate înînregistrările producţiei sau controlului seriei.

g) Recipientele cu produse intermediare sau cu SFA(e) care sunt transportate în afara unităţiide producţie trebuie sigilate într-o manieră în care, dacă sigiliul este violat sau lipseşte,recepţionerul să se sesizeze asupra posibilităţii alterării conţinutului.

13. Depozitare şi distribuţie.

1) Proceduri de depozitare.

a) Facilităţile trebuie să fie disponibile pentru depozitarea tuturor materialelor în condiţiicorespunzătoare (ex. temperatură şi umiditate controlate, cînd e necesar). Trebuie să se păstrezeînregistrări ale menţinerii acestor condiţii, dacă ele sunt critice pentru păstrarea caracteristicilormaterialului.

b) Dacă nu există un sistem alternativ pentru prevenirea utilizării neintenţionate sauneautorizate a materialelor aflate în carantină, respinse, returnate sau rechemate, trebuie să fiedestinate zone separate de depozitare pentru depozitarea temporară a acestora pînă cînd va fi luatădecizia privind viitorul lor.

2) Proceduri de distribuţie.

a) SFA(e) şi produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribuţie numai după ce au fosteliberate de către Unitatea(ţile) de Calitate. SFA(e) şi produsele intermediare vor fi transferate încarantină sub controlul companiei într-o altă unitate de producţie, dacă există autorizarea Unităţii(lor) de Calitate şi dacă se efectuează controale şi se întocmeşte documentaţie adecvată.

b) SFA(e) şi produsele intermediare trebuie transportate astfel încît să nu fie afectată în sensnegativ calitatea acestora.

c) Pe etichetă trebuie menţionate condiţiile speciale de transport sau de depozitare pentru oSFA sau un produs intermediar al SFA.

d) Producătorul trebuie să se asigure că executorul pentru transportul SFA(e) sau al produselorintermediare cunoaşte şi respectă condiţiile corespunzătoare de transport şi depozitare.

e) Trebuie stabilit un sistem prin care să se determine distribuţia fiecărei serii de produsintermediar al SFA şi/sau SFA astfel încît să se permită rechemarea ei.

14. Controale de laborator.

1) Controale generale.

137

a) Unitatea(ţile) de Calitate trebuie să aibă la dispoziţie facilităţi de laborator adecvate.

b) Trebuie să existe proceduri documentate care să descrie prelevarea de probe, testarea,aprobarea sau respingerea materialelor, înregistrarea şi păstrarea datelor de laborator. Înregistrărilede laborator trebuie să fie păstrate în conformitate cu Anexa 16, pct. 9, subpunctul 6).

c) Toate specificaţiile, planurile de prelevare şi procedurile de testare trebuie să fieargumentate din punct de vedere ştiinţific şi adecvate, pentru a asigura că materiile prime, produseleintermediare, SFA(e), etichetele şi materialele de ambalare sunt conforme cu standardele de calitateşi/sau puritate stabilite. Specificaţiile şi procedurile de testare trebuie să fie corespunzătoare celorcuprinse în dosarul de autorizare. La necesitate se vor elabora şi specificaţii suplimentare celor dindosarul de autorizare. Specificaţiile, planurile de prelevare şi procedurile de testare, inclusivschimbările lor, trebuie întocmite de unitatea organizatorică adecvată şi revizuite şi aprobate deUnitatea(ţile) de Calitate.

d) Trebuie stabilite specificaţii adecvate pentru SFA(e), în conformitate cu standardeleacceptate şi potrivit procesului de fabricaţie. Specificaţiile trebuie să includă un control alimpurităţilor (ex. impurităţi organice, impurităţi anorganice şi solvenţi reziduali). Dacă SFA are ospecificaţie pentru puritate microbiană, trebuie stabilite şi respectate limite de acţiunecorespunzătoare pentru încărcătura microbiană totală şi pentru microorganismele nedorite. DacăSFA are o specificaţie pentru endotoxine, trebuie stabilite şi respectate limite de acţiune adecvate.

e) Controalele de laborator trebuie urmărite şi documentate în momentul efectuării. Oriceabatere de la procedurile descrise mai sus trebuie să fie documentată şi justificată.

f) Orice rezultat în afara specificaţiei obţinut trebuie investigat şi documentat în conformitatecu o procedură. Această procedură trebuie să solicite analiza datelor, evaluarea existenţei uneiprobleme importante, stabilirea sarcinilor pentru acţiunile corective şi concluzii. Orice reprelevareşi/sau retestare după obţinerea rezultatelor în afara specificaţiei trebuie să se efectueze conform uneiproceduri documentate.

g) Reactivii şi soluţiile standard trebuie preparate şi etichetate urmînd proceduri scrise. Datade valabilitate trebuie aplicată, după caz, reactivilor analitici sau soluţiilor standard cu marcarea„Valabil pînă la:”.

h) Standardele de referinţă primare trebuie să se obţină corespunzător pentru fabricaţiaSFA(e). Sursa fiecărui standard de referinţă primar trebuie să fie documentată. Trebuie să sepăstreze înregistrări ale utilizării şi depozitării fiecărui standard de referinţă primar, conform curecomandările furnizorului. Standardele de referinţă primare obţinute dintr-o sursă oficialrecunoscută sunt în mod normal utilizate fără a fi testate dacă sunt depozitate în condiţii conformecu recomandările furnizorului.

i) Cînd un standard de referinţă primar nu este disponibil dintr-o sursă recunoscută oficial,trebuie stabilit un ,,standard primar intern”. Trebuie să se efectueze teste corespunzătoare pentru astabili pe deplin identitatea şi puritatea standardului de referinţă primar. Trebuie păstratădocumentaţia adecvată a acestor teste.

j) Standardele de referinţă secundare trebuie să fie preparate, identificate, testate, aprobate şidepozitate corespunzător. Înaintea primei utilizări trebuie să se determine conformitatea fiecăreiserii de standard de referinţă secundar, prin comparaţie cu standardul de referinţă primar. Fiecareserie de standard de referinţă secundar trebuie să fie recalificată periodic conform unui protocolscris.

2) Testarea produselor intermediare şi a SFA(e).

138

a) Pentru fiecare serie de produs intermediar al SFA sau SFA trebuie să se efectueze teste delaborator adecvate pentru a determina conformitatea cu specificaţiile.

b) În mod normal, pentru fiecare SFA, trebuie stabilit profilul impurităţilor, care să descrieimpurităţile identificate şi neidentificate, prezente într-o serie caracteristică, produsă printr-unproces de producţie specific, controlat. Profilul impurităţilor trebuie să includă identificarea sau uniiparametri analitici calitativi (ex. timp de retenţie), tipul fiecărei impurităţi observate şi clasificareafiecărei impurităţi identificate (ex. anorganică, organică, solvent). În mod normal, profilulimpurităţilor depinde de procesul de producţie şi de originea SFA. De obicei, profilele impurităţilornu sunt necesare pentru SFA(e) avînd ca origine ţesuturi vegetale sau animale. Consideraţii desprebiotehnologie sunt cuprinse în Documentaţia Tehnico Normativă corespunzătoare.

c) Profilul impurităţilor trebuie comparat la intervale corespunzătoare cu cel din normeleautorizate sau cu datele seriilor anterioare pentru a observa schimbări ale SFA(e), provenind dinmodificări ale materiilor prime, ale parametrilor de operare a echipamentului sau ale procesului deproducţie.

d) Cînd este specificată calitatea microbiană, trebuie să se efectueze teste microbiologiceadecvate pe fiecare serie de produs intermediar al SFA şi SFA.

3) Validarea procedurilor analitice – conform pct. 15.

4) Buletine de analiză.

a) Buletine de analiză originale trebuie să fie emise pentru fiecare serie de produs intermediaral SFA sau SFA, la cerere.

b) Buletinul de analiză trebuie să conţină informaţii despre denumirea produsului intermediarsau a SFA, inclusiv numărul seriei şi data eliberării. Pentru produsele intermediare sau SFA(e) cudată de expirare, aceasta trebuie menţionată pe etichetă şi în Buletinul de analiză. Pentru produseleintermediare sau SFA(e) cu dată de retestare, aceasta trebuie menţionată pe etichetă şi/sau înBuletinul de analiză.

c) Buletinul trebuie să conţină fiecare test efectuat conform cerinţelor monografiilor sau aleclientului, inclusiv limite de acceptanţă şi rezultatele numerice obţinute (dacă rezultatele testuluisunt numerice).

d) Buletinele trebuie datate şi semnate de către personal autorizat din Unitatea de Calitate şitrebuie să menţioneze numele, adresa şi telefonul producătorului original. Cînd testarea a fostefectuată de un reambalator sau de un reprocesator, Buletinul de analiză trebuie să menţionezenumele, adresa şi numărul de telefon al reambalatorului/reprocesatorului şi o referire la numeleproducătorului original.

e) Dacă sunt emise Buletine de analiză noi în numele reambalatorilor/ reprocesatorilor,agenţilor sau intermediarilor, aceste buletine trebuie să conţină numele, adresa şi numărul de telefonal laboratorului care a efectuat testarea. De asemenea, trebuie să facă referire la numele şi adresafabricantului original şi la Buletinul original al seriei, a cărui copie trebuie ataşată.

5) Monitorizarea stabilităţii SFA(e).

a) Trebuie elaborat un program documentat de testare continuă, pentru a monitorizacaracteristicile stabilităţii SFA(e), iar rezultatele trebuie folosite pentru confirmarea condiţiilorcorespunzătoare de depozitare şi a datelor de retestare sau expirare.

b) Procedurile de testare utilizate în testele de stabilitate trebuie validate şi trebuie să indicestabilitatea.

139

c) Probele de stabilitate trebuie păstrate în recipiente care simulează recipientul comercializat.De exemplu, dacă SFA este comercializată în saci introduşi în containere, probele de stabilitate vorfi ambalate în saci din acelaşi material şi în containere la scară mai mică dintr-un material cucompoziţie similară sau identică cu cei comercializaţi.

d) În mod normal, primele 3 serii de fabricaţie trebuie incluse în programul de monitorizare astabilităţii pentru a confirma data de retestare sau de expirare. În orice caz, acolo unde datele dinstudiile anterioare arată că SFA rămîne stabilă cel puţin 2 ani, la necesitate vor fi utilizate mai puţinde 3 serii.

e) În consecinţă, cel puţin o serie pe an din SFA fabricată, (cu excepţia cazului cînd nu seproduce nici o serie pe an), trebuie adăugată programului de monitorizare a stabilităţii şi testată celpuţin anual, pentru a confirma stabilitatea.

f) Pentru SFA(e) cu valabilitate scurtă, testarea trebuie să se efectueze mai des. De exemplu,pentru SFA(e) biologice sau obţinute prin biotehnologie şi alte SFA(e) cu valabilitate de un an saumai puţin, probele de stabilitate trebuie testate lunar în primele 3 luni şi la intervale de 3 luni dupăaceea. Cînd există date care dovedesc că stabilitatea SFA(e) nu este compromisă, poate fi luată înconsideraţie eliminarea intervalelor specifice de testare (testare la 9 luni).

g) Testarea probelor de stabilitate trebuie să se efectueze în conformitate cu prevederileGhidului ICH Q1A(R2) - testarea stabilităţii substanţelor şi produselor medicamentoase noi curespectarea condiţiilor de depozitare.

6) Datele de expirare şi retestare.

a) Cînd se urmăreşte transferarea unui produs intermediar al SFA în afara unităţii de producţiea materialelor şi, cînd este stabilită o dată de expirare sau de retestare, trebuie să fie disponibileinformaţii care să susţină stabilitatea (date publicate, rezultatele testelor).

b) Data de expirare sau de retestare a unei SFA trebuie să se bazeze pe evaluarea datelorderivate din studiile de stabilitate. Practica obişnuită este să se folosească o dată de retestare, nu odată de expirare.

c) Datele preliminare de expirare sau retestare a SFA(e) pot să se bazeze pe serii la scară pilotdacă:

- seriile pilot folosesc o metodă de fabricaţie şi o procedură care simulează procesul finalcare va fi folosit la scară de fabricaţie industrială; şi

- calitatea SFA este reprezentativă pentru materialul care va fi realizat la scară industrială.

d) Pentru efectuarea unei retestări trebuie să se păstreze o probă reprezentativă.

7) Contraprobe.

a) Ambalarea şi păstrarea contraprobelor se fac în scopul unei potenţiale viitoare evaluări acalităţii seriilor de SFA(e) şi nu în scopul unei viitoare testări a stabilităţii.

b) Contraprobele din fiecare serie de SFA, identificate corespunzător, trebuie păstrate timp de1 an după data de expirare a seriei stabilite de producător, sau timp de 3 ani după distribuţia seriei.În cazul SFA(e) cu date de retestare, contraprobe similare trebuie păstrate timp de 3 ani după ceseria este distribuită complet de către producător.

c) Contraproba trebuie să fie păstrată în acelaşi sistem de ambalare în care se păstrează SFAsau într-unul care este echivalent sau care protejează mai bine decît sistemul de ambalare

140

comercializat. Trebuie păstrate cantităţi suficiente pentru efectuarea a cel puţin două testăricomplete conform monografiei, cînd aceasta există în farmacopee, sau două testări completeconform specificaţiei.

15. Validare.

1) Politica de validare.

a) Trebuie să fie documentate întreaga politică a companiei, intenţiile şi abordarea validării,inclusiv validarea proceselor de fabricaţie, procedurile de curăţare, metodele analitice, procedurilede control interfazic, sistemele computerizate şi persoanele responsabile pentru proiectarea,revizuirea, aprobarea şi documentarea fiecărei faze a validării.

b) Parametrii/ proprietăţile critice trebuie, în mod normal, identificate în timpul etapei dedezvoltare sau din datele anterioare, iar limitele necesare pentru o operaţie reproductibilă trebuiedefinite. Aceasta trebuie să includă:

- definirea SFA ca produs, în termenii proprietăţilor sale critice;

- identificarea parametrilor procesului care pot afecta proprietăţile calitative critice aleSFA(e);

- determinarea limitei pentru fiecare parametru critic al procesului care va fi utilizat întimpul fabricaţiei de rutină şi controlului procesului.

c) Validarea trebuie să fie extinsă la acele operaţii considerate critice pentru calitatea şipuritatea SFA.

2) Documentaţia de validare.

a) Trebuie să se stabilească un Protocol scris de validare care să specifice cum va fi condusăvalidarea unui anumit proces. Protocolul trebuie să fie revizuit şi aprobat de către Unitatea(ţile) deCalitate şi alte unităţi desemnate.

b) Protocolul de validare trebuie să specifice etapele critice din proces şi criteriile deacceptare, ca şi tipul de validare care va fi efectuată (retrospectivă, prospectivă, concurentă) şinumărul proceselor derulate.

c) Trebuie să se întocmească un Raport de validare în conformitate cu Protocolul de validare,care să rezume rezultatele obţinute, să comenteze orice abatere observată şi să tragă concluziile,inclusiv să recomande schimbări pentru corectarea deficienţelor.

d) Orice abatere de la Protocolul de validare trebuie să fie documentată cu justificareacorespunzătoare.

3) Calificarea.

Înaintea începerii activităţilor de validare a procesului, trebuie realizată calificareacorespunzătoare a echipamentelor critice şi a sistemelor auxiliare. De obicei, calificarea serealizează efectuînd următoarele activităţi, individual sau combinate:

a) Calificarea Proiectului (DQ; design qualification): verificarea documentată, care atestă căproiectul propus pentru facilităţi, echipamente sau sisteme este corespunzător scopului propus.

b) Calificarea la instalare (IQ; installation qualification): verificarea documentată, care săateste că echipamentele sau sistemele instalate sau modificate sunt conforme cu proiectul aprobat şi

141

cu recomandările producătorului şi/sau cerinţele utilizatorului.

c) Calificarea funcţionării (OQ; operational qualification): verificarea documentată, care săateste că echipamentele sau sistemele, instalate sau modificate, funcţionează în limitele stabiliteanticipat.

d) Calificarea performanţelor (PQ; performance qualification): verificarea documentată, caresă ateste că echipamentele şi sistemele auxiliare, conectate împreună, pot funcţiona efectiv şireproductibil, conform metodei de procesare şi a specificaţiilor aprobate.

4) Abordările validării de proces.

a) Validarea de proces - reprezintă dovada documentată că procesul realizat, în parametriistabiliţi, poate să funcţioneze efectiv şi reproductibil, pentru a produce un produs intermediar alSFA sau o SFA care să îndeplinească specificaţiile de calitate şi atributele calităţii.

b) Există trei abordări ale validării. Se preferă validarea prospectivă, dar sunt şi excepţii cîndvor fi utilizate celelalte abordări. Aceste abordări şi aplicabilitatea lor sunt descrise mai jos.

c) În mod normal, validarea prospectivă trebuie să se efectueze pentru toate procesele SFA,după cum e definit în Anexa 16, pct. 15, subpunctul 1), diviziunea c). Validarea prospectivărealizată pentru un proces de obţinere a unei SFA trebuie să fie încheiată înainte de comercializareaprodusului medicamentos, fabricat din acea SFA.

d) Validarea concurentă poate fi realizată cînd datele din seriile de producţie reproduse nusunt disponibile, deoarece s-a fabricat numai un număr limitat de serii de SFA(e), seriile de SFA(e)nu se produc frecvent sau seriile de SFA se produc după un proces validat care a fost modificat.Înainte de încheierea validării concurente, seriile vor fi eliberate şi folosite în produsulmedicamentos final pentru distribuţie comercială, pe baza atentei monitorizări şi testări a seriilor deSFA(e).

e) Poate fi făcută o excepţie pentru validarea retrospectivă, pentru procesele bine stabilite, careau fost utilizate fără schimbări semnificative ale calităţii SFA datorate schimbărilor de materiiprime, echipamente, sisteme, facilităţi sau procesului de fabricaţie. O asemenea abordare a validăriipoate fi utilizată cînd:

- atributele critice ale calităţii şi parametrii critici ai procesului au fost identificaţi;

- au fost stabilite criterii de acceptare şi controale interfazice adecvate;

- nu au existat erori semnificative de proces/produs atribuite altor cauze decît greşealaoperatorului sau defectarea echipamentelor, fără legătură cu conformitatea acestora;

- au fost stabilite profile ale impurităţilor pentru SFA existentă.

f) Seriile selectate pentru validare retrospectivă trebuie să fie reprezentative pentru toateseriile realizate în timpul perioadei de revizuire, incluzînd orice serie care nu a îndeplinitspecificaţiile şi, trebuie să fie în număr suficient pentru a demonstra consecvenţa procesului.Contraprobele păstrate vor fi testate pentru a obţine date pentru validarea retrospectivă a procesului.

5) Programul de validare a procesului.

a) Numărul proceselor urmărite pentru validare trebuie să depindă de complexitatea sau deimportanţa schimbării procesului avut în vedere. Pentru validările prospectivă şi concurentă trebuiefolosite trei serii de fabricaţie consecutive şi reuşite, dar pot exista situaţii cînd, pentru a demonstraconsecvenţa procesului (ex. procese SFA complexe sau procese SFA cu durată mare), sunt

142

justificate serii suplimentare ale acestuia. Pentru validarea retrospectivă, trebuie examinate datelegenerale din zece pînă la treizeci de serii consecutive, pentru a evalua consecvenţa procesului, darvor fi examinate mai puţine serii, dacă acest lucru se justifică.

b) Parametrii critici ai procesului trebuie să fie controlaţi şi monitorizaţi în timpul studiilor devalidare a procesului. Parametrii procesului, care nu au legătură cu calitatea, precum variabilelecontrolate pentru a minimiza consumul de energie sau folosirea echipamentului, nu e necesar să fieincluşi în validarea procesului.

c) Validarea de proces trebuie să confirme că profilul impurităţilor pentru fiecare SFA seîncadrează în limitele specificate. Profilul impurităţilor trebuie să fie comparabil sau mai bun, decîtdatele anterioare şi, cînd e posibil, decît profilul determinat în timpul dezvoltării procesului saupentru serii utilizate în studii clinice şi toxicologice iniţiale.

6) Revizuirea periodică a sistemelor validate.

Sistemele şi procesele trebuie să fie evaluate periodic, pentru a verifica dacă mai opereazăîntr-un mod valid. În mod normal, nu este nevoie de revalidare dacă nu au fost aduse schimbărisemnificative sistemului sau procesului şi dacă o revizuire a calităţii confirmă că sistemul sauprocesul produce, cu consecvenţă, material care îşi respectă specificaţiile.

7) Validarea curăţării.

a) În mod normal, procedurile de curăţare trebuie validate. În general, validarea curăţăriitrebuie îndreptată către situaţii sau etape din proces în care contaminarea sau resturile de materialeau cel mai mare risc pentru calitatea SFA. De exemplu, în primele etape de producţie poate să nu fienecesară validarea procedurilor de curăţare a echipamentului atunci cînd reziduurile suntîndepărtate prin etape ulterioare de purificare.

b) Validarea procedurilor de curăţare trebuie să reflecte modul real de utilizare aechipamentului. Dacă mai multe SFA(e) sau produse intermediare sunt fabricate în acelaşiechipament şi echipamentul este curăţat prin acelaşi proces, pentru validarea curăţării poate fiselectat un produs intermediar al SFA sau o SFA reprezentative. Această selecţie trebuie să sebazeze pe solubilitate şi dificultatea curăţării iar calcularea limitei reziduale trebuie să se bazeze peeficacitate, toxicitate şi stabilitate.

c) Protocolul de validare a curăţării trebuie să descrie echipamentul care trebuie curăţat,procedurile, materialele, nivelurile acceptabile de curăţare, parametrii care trebuie monitorizaţi şicontrolaţi şi metodele analitice. De asemenea, protocolul trebuie să indice tipul de probe caretrebuie obţinute şi modalitatea în care sunt ele prelevate şi etichetate.

d) Prelevarea probelor trebuie să includă după caz, tamponarea, clătirea sau metode alternative(ex. extracţia directă), pentru a detecta atît reziduurile solubile cît şi pe cele insolubile. Metodele deprelevare utilizate trebuie să fie capabile să măsoare cantitativ nivelurile de reziduuri rămase pesuprafaţa echipamentului după curăţare. Prelevarea prin tamponare poate fi nepractică cîndsuprafeţele care intră în contact cu produsul nu sunt uşor accesibile din cauza proiectăriiechipamentului şi/sau a limitărilor procesului (ex. suprafaţa interioară a tuburilor, ţevile de transfer,tancurile reactorului cu orificii mici sau care manipulează materiale toxice, şi echipamente micicomplicate, precum micronizatoarele şi microfluidizatoarele).

e) Trebuie să se folosească metode analitice validate, care au sensibilitatea de a detectareziduurile sau contaminanţii. Limita de detecţie pentru fiecare metodă analitică trebuie să fiesuficient de sensibilă pentru a detecta nivelul acceptabil stabilit de reziduu sau contaminant. Trebuiesă se stabilească nivelul de detecţie care poate fi atins de metodă. Limitele de reziduuri trebuie să fiereale, realizabile, verificabile şi bazate pe cel mai dăunător reziduu. Limitele se pot stabili pe baza

143

activităţii farmacologice, toxicologice sau fiziologice minim cunoscute a SFA sau a celui maidăunător component al său.

f) Studiile de curăţire/ igienizare a echipamentului trebuie să se refere la contaminareamicrobiologică şi cu endotoxine a acelor procese în care e necesar să se reducă încărcăturamicrobiană totală sau endotoxinele din SFA, sau a altor procese pentru care contaminarea reprezintăo problemă (de ex. SFA(e) nesterile utilizate pentru fabricarea produselor sterile).

g) Procedurile de curăţare trebuie să fie monitorizate la intervale corespunzătoare dupăvalidare, pentru a conferi siguranţa că aceste proceduri sunt eficiente cînd sunt folosite în producţiade rutină. Curăţarea echipamentului poate fi monitorizată prin testare analitică şi examinare vizuală,cînd e posibil. Inspecţia vizuală poate să permită detectarea contaminării grosiere concentrată înspaţii mici, care altfel ar putea să nu fie detectată prin prelevare şi/sau testare.

8) Validarea metodelor analitice.

a) Metodele analitice trebuie să fie validate, cu excepţia cazului cînd metoda folosită esteinclusă în farmacopee sau în alt standard de referinţă recunoscut. Cu toate acestea trebuie să severifice şi să se demonstreze dacă toate metodele de testare utilizate sunt adecvate în condiţiileactuale de utilizare.

b) Metodele trebuie să fie validate astfel încît să includă caracteristicile din recomandărileICH (Conferinţa Internaţională de Armonizare) cu privire la validarea metodelor analitice. Gradulvalidării analitice efectuate trebuie să reflecte scopul testării şi etapa din procesul de fabricaţie aSFA.

c) Înainte de a începe validarea metodelor analitice trebuie să se efectueze calificarea adecvatăa echipamentului analitic.

d) Trebuie să se păstreze înregistrări complete ale oricăror modificări aduse metodeloranalitice validate. Asemenea înregistrări trebuie să includă motivul modificării şi datecorespunzătoare pentru a verifica dacă modificările conduc la rezultate la fel de corecte şi demne deîncredere ca şi metoda stabilită.

16. Controlul schimbării.

1) Trebuie să se stabilească un sistem oficial de control al schimbării pentru a evalua toateschimbările care pot afecta producţia şi controlul produselor intermediare sau al SFA(e).

2) Trebuie să se asigure proceduri scrise pentru identificarea, documentarea, revizuireacorespunzătoare şi aprobarea schimbărilor pentru materii prime, specificaţii, metode analitice,facilităţi, sisteme auxiliare, echipament (inclusiv hardware-ul computerului), etape de proces,materiale de ambalare şi etichetare şi pentru software–ul computerului.

3) Orice propunere pentru schimbări relevante în Reguli trebuie schiţate, revizuite şi aprobatede către unitatea organizatorică adecvată, revizuită şi aprobată de către Unitatea(ţile) de Calitate.

4) Potenţialul impact al schimbării propuse asupra calităţii produsului intermediar sau SFAtrebuie să fie evaluat. O procedură de clasificare poate fi utilă în determinarea nivelului de testare,validare şi documentare necesare pentru a justifica schimbările într-un proces validat. Schimbărilevor fi clasificate (de ex. ca minore sau majore) în funcţie de natura şi extinderea lor, şi de efectelepe care aceste schimbări le pot avea asupra procesului. Printr-un raţionament ştiinţific trebuie să sedetermine ce studii de testare şi validare suplimentare sunt adecvate pentru a justifica o schimbareîntr-un proces validat.

5) La implementarea schimbărilor aprobate trebuie să se ia măsuri pentru a se asigura că toate

144

documentele afectate de schimbări sunt revizuite.

6) După ce schimbarea a fost implementată, trebuie să existe o evaluare a primelor seriiproduse sau testate după schimbare.

7) Trebuie să fie evaluat potenţialul schimbărilor critice de a afecta datele de retestare sau deexpirare stabilite. Dacă e necesar, probe din produsul intermediar sau SFA produsă prin procesulmodificat vor fi introduse într-un program accelerat de stabilitate şi/sau vor fi adăugate programuluide monitorizare a stabilităţii.

8) Producătorii curenţi de forme dozate trebuie să fie anunţaţi în legătură cu schimbărileprocedurilor de producţie şi control stabilite, care pot avea impact asupra calităţii SFA(e).

17. Respingerea şi reutilizarea materialelor.

1) Respingerea.

Produsele intermediare şi SFA(e) care nu corespund specificaţiilor de calitate trebuieidentificate ca atare şi menţinute în carantină. Aceste produse intermediare sau SFA(e) vor fireprocesate sau reprelucrate după cum se descrie mai jos. Concluzia finală cu privire la materialelerespinse trebuie să fie înregistrată.

2) Reprocesarea.

a) În general este considerată acceptabilă introducerea unui produs intermediar al SFA sau aunei SFA, inclusiv a unuia care nu corespunde standardelor sau specificaţiilor, înapoi în proces şireprocesarea prin repetarea unei etape de cristalizare sau a altor etape de manipulare chimică saufizică corespunzătoare (ex. distilare, filtrare, cromatografie, măcinare), care fac parte din procesulde fabricaţie stabilit. Oricum, dacă o asemenea reprocesare se utilizează pentru majoritatea seriilor,ea trebuie inclusă ca etapă în procesul standard de fabricaţie.

b) Continuarea unei etape din proces, după ce un test de control interfazic a arătat că etapaeste incompletă, este considerată a fi parte a procesului normal. Aceasta nu se consideră a fireprocesare.

c) Introducerea materialului nereacţionat înapoi într-un proces şi repetarea unei reacţii chimiceeste considerată a fi reprocesare, dacă nu face parte din procesul stabilit. O astfel de reprocesaretrebuie să fie precedată de o evaluare atentă pentru a se asigura că, calitatea produsului intermediarsau a SFA nu este influenţată negativ de formarea potenţială a produşilor secundari şi de materialelerezultate din nerespectarea parametrilor de reacţie.

3) Reprelucrarea.

a) Înainte de a lua decizia de reprelucrare a seriilor care nu corespund standardelor sauspecificaţiilor stabilite, trebuie să se efectueze o investigaţie asupra motivului neconformităţii.

b) Seriile care au fost reprelucrate trebuie să facă obiectul unor evaluări, testări, testareastabilităţii (dacă se justifică) şi al documentaţiei care să arate că, calitatea produsului prelucrat esteechivalentă cu cea a produsului obţinut prin procesul original. Validarea concurentă este, deseori,abordarea potrivită pentru operaţiile de reprelucrare. Aceasta permite protocolului să defineascăoperaţia de reprelucrare, modul în care se va efectua aceasta şi rezultatele aşteptate. Dacă există osingură serie care va fi reprelucrată, se poate face un raport scris şi seria se va elibera imediat ceeste găsită acceptabilă.

c) Trebuie să se asigure proceduri pentru compararea profilului impurităţilor fiecărei seriireprelucrate cu cel al seriilor fabricate prin procesul stabilit. Atunci cînd metodele analitice de

145

rutină sunt neadecvate pentru a caracteriza seria reprelucrată, trebuie să se utilizeze metodesuplimentare.

4) Recuperarea materialelor şi solvenţilor.

a) Recuperarea (ex. din soluţia mamă sau din filtrate) reactanţilor, produselor intermediare saua SFA(e) este considerată acceptabilă, cu condiţia să existe proceduri aprobate pentru recuperare şica materialele recuperate să îndeplinească specificaţiile corespunzătoare scopului declarat.

b) Solvenţii vor fi recuperaţi şi reutilizaţi în aceleaşi procese sau în procese diferite, dacăoperaţiile de recuperare sunt controlate şi monitorizate pentru a asigura că solvenţii îndeplinescstandardele adecvate, înainte de reutilizare sau amestecare cu alte materiale aprobate.

c) Solvenţii şi reactivii proaspeţi şi recuperaţi vor fi combinaţi, dacă testarea adecvată adovedit că sunt corespunzători pentru toate procesele de fabricaţie în care vor fi utilizaţi.

d) Utilizarea solvenţilor recuperaţi, a soluţiilor mamă şi a altor materiale recuperate trebuie săfie documentată adecvat.

5) Returnări.

a) Produsele intermediare sau SFA(e) returnate trebuie să fie identificate ca atare şi menţinuteîn carantină.

b) Dacă există îndoieli asupra calităţii produselor intermediare şi SFA(e), determinate decondiţiile în care au fost depozitate sau transportate înaintea returnării sau asupra stăriirecipientelor, produsele intermediare sau SFA(e) returnate, trebuie reprocesate, reprelucrate saudistruse, după caz.

c) Trebuie să se păstreze înregistrări ale produselor intermediare sau SFA returnate. Pentrufiecare returnare, documentaţia trebuie să includă:

- numele şi adresa destinatarului;

- produsul intermediar sau SFA, seria şi cantitatea returnată;

- motivul returnării;

- utilizarea sau distrugerea produsului intermediar sau a SFA returnate.

18. Reclamaţii şi retrageri.

1) Toate reclamaţiile legate de calitate, primite fie verbal, fie în scris, trebuie să fie înregistrateşi investigate conform unei proceduri scrise.

2) Înregistrările reclamaţiilor trebuie să cuprindă:

a) Numele şi adresa reclamantului;

b) Numele (şi, unde e cazul, titlul) şi numărul de telefon al persoanei care a făcut reclamaţia;

c) Natura reclamaţiei (incluzînd numele SFA şi seria acesteia);

d) Data primirii reclamaţiei;

e) Acţiunea întreprinsă iniţial (inclusiv datele şi identitatea persoanei care a acţionat);

146

f) Orice acţiune ulterioară;

g) Răspunsul dat reclamantului (inclusiv data la care a fost trimis răspunsul);

h) Decizia finală referitoare la seria sau lotul de produs intermediar al SFA sau SFA.

3) Înregistrările reclamaţiilor trebuie păstrate pentru a evalua tendinţele, frecvenţele legate deprodus şi gravitatea reclamaţiei, în vederea luării de măsuri corective suplimentare imediate (dacă ecazul).

4) Trebuie să existe o procedură scrisă care să definească circumstanţele în care este luată înconsideraţie retragerea unui produs intermediar al SFA sau a unei SFA.

5) Procedura de retragere trebuie să desemneze cine trebuie implicat în evaluarea informaţiei,cum trebuie iniţiată o retragere, cine trebuie informat despre retragere şi cum trebuie tratatmaterialul retras.

6) În eventualitatea unei situaţii serioase sau potenţial ameninţătoare pentru viaţă, trebuieinformate autorităţile locale, naţionale şi/sau internaţionale şi trebuie să se urmeze sfatul acestora.

19. Producători sub contract (inclusiv laboratoare).

1) Toţi producătorii sub contract (inclusiv laboratoare) trebuie să se conformeze Regulilor. Oatenţie deosebită trebuie acordată prevenirii contaminării încrucişate şi menţinerii trasabilităţii.

2) Producătorii sub contract (inclusiv laboratoare) trebuie să fie evaluaţi de către beneficiarpentru a asigura conformitatea cu Regulile a operaţiilor specifice desfăşurate în localurilecontractate.

3) Trebuie să existe un contract scris şi aprobat sau un acord formal între Beneficiar şiExecutor, care să definească în detaliu responsabilităţile Regulilor ale fiecărei părţi, inclusivmăsurile de calitate.

4) Contractul trebuie să permită beneficiarului să auditeze facilităţile executorului în ceea cepriveşte conformitatea cu Regulile.

5) Cînd este permisă subcontractarea, executorul nu trebuie să transfere unei terţe părţi nici oactivitate din cele încredinţate lui prin contract, fără evaluarea şi aprobarea anterioară a acordului,de către beneficiar.

6) Înregistrările fabricaţiei şi cele de laborator trebuie păstrate în locul unde se desfăşoarăactivitatea şi trebuie să fie disponibile cu uşurinţă.

7) Nu trebuie să se facă schimbări în proces, echipamente, metode de testare, specificaţii saualte cerinţe contractuale, fără ca beneficiarul să fie informat şi să aprobe schimbările.

20. Agenţi, intermediari, comercianţi, distribuitori, reambalatori şi reetichetatori.

1) Domeniu.

a) Această secţiune se aplică oricărei părţi, alta decît producătorul original, care poate săcomercializeze şi/sau să ia în posesie, să reambaleze, reeticheteze, să manipuleze, să distribuie sausă depoziteze o SFA sau un produs intermediar al SFA.

b) Toţi agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii şi reetichetatoriitrebuie să se conformeze Regulilor aşa cum sunt definite în acest ghid.

147

2) Trasabilitatea SFA(e) şi a produselor intermediare distribuite.

Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii şi reetichetatorii trebuie sămenţină trasabilitatea completă a SFA(e) şi a produselor intermediare pe care le distribuie.Documentele care trebuie să fie păstrate şi disponibile includ:

a) identitatea producătorului original;

b) adresa producătorului original;

c) ordine de comandă;

d) documentaţia de transport;

e) documente de recepţie;

f) numele SFA sau a produsului intermediar;

g) seria produsului;

h) înregistrările transportului şi distribuţiei;

i) toate Buletinele de analiză autentice, inclusiv cele ale producătorului original;

j) data de retestare sau expirare.

3) Managementul calităţii.

Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuie săstabilească, să documenteze şi să implementeze un sistem eficient de management al calităţii, dupăcum se specifică în Reguli.

4) Reambalarea, reetichetarea şi păstrarea SFA(e) şi a produselor intermediare.

a) Reambalarea, reetichetarea şi păstrarea SFA(e) şi a produselor intermediare trebuie să seefectueze sub controale adecvate, după cum se stipulează în aceste reguli, pentru evitareaîncurcăturilor şi a pierderii identităţii sau purităţii SFA sau a produsului intermediar.

b) Reambalarea trebuie să se efectueze în condiţii de mediu corespunzătoare, pentru evitareacontaminării sau a contaminării încrucişate.

5) Stabilitatea.

Dacă SFA sau produsul intermediar sunt reambalate într-un tip de recipient diferit de celutilizat de producătorul de SFA sau produs intermediar al SFA, trebuie să se efectueze studii destabilitate pentru a justifica datele de expirare sau de retestare stabilite.

6) Transferul informaţiei.

a) Agenţii, intermediarii, distribuitorii, reambalatorii şi reetichetatorii trebuie să transfere toateinformaţiile referitoare la calitate sau la reglementări primite de la un producător de SFA sau deprodus intermediar al SFA clientului şi, de la client la producătorul de SFA sau de produsintermediar al SFA.

b) Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul, reambalatorul sau reetichetatorul carefurnizează SFA sau produsul intermediar clientului, trebuie să furnizeze numele producătoruluioriginar al SFA sau al produsului intermediar şi numărul(le) seriei furnizate.

148

c) Agentul trebuie, de asemenea, să furnizeze autorităţilor, la cerere, identitatea producătoruluioriginar al SFA sau al produsului intermediar. Producătorul originar poate să răspundă autorităţiinaţionale direct sau prin agenţii săi autorizaţi, în funcţie de relaţia juridică dintre agenţii autorizaţi şiproducătorul originar al SFA sau al produsului intermediar (În acest context ,,autorizaţi” se referă laautorizaţi de către producător).

d) Trebuie îndeplinite recomandările pentru Buletine de analiză incluse în Anexa 16, pct. 14,subpunctul 4).

7) Rezolvarea reclamaţiilor şi retragerilor.

a) Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii trebuiesă păstreze înregistrări ale reclamaţiilor şi rechemărilor, după cum se specifică în Anexa 16, punctul18, pentru toate reclamaţiile şi retragerile care le sunt supuse atenţiei.

b) Dacă situaţia se justifică, agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatoriisau reetichetatorii trebuie să verifice reclamaţia împreună cu producătorul originar al SFA sau alprodusului intermediar, pentru a stabili dacă trebuie să se iniţieze o acţiune ulterioară, fie cu alţiclienţi care au primit această SFA sau produs intermediar al SFA, fie cu autoritatea naţională, fie cuambele. Investigaţia cauzei reclamaţiei sau retragerii trebuie să fie condusă şi documentată de cătreo persoană potrivită.

c) Cînd o reclamaţie este transmisă la producătorul originar al SFA sau al produsuluiintermediar, înregistrarea păstrată de agenţi, intermediari, comercianţi, distribuitori, reambalatorisau reetichetatori trebuie să conţină orice răspuns primit de la acesta (inclusiv date şi informaţiifurnizate).

8) Rezolvarea returnărilor.

Returnările trebuie să fie rezolvate după cum se specifică în punctul 17, subpunctul 5),diviziunea c). Agenţii, intermediarii, comercianţii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatoriitrebuie să păstreze documentaţia SFA(e) şi a produselor intermediare returnate.

21. Reguli specifice pentru SFA(e) fabricate prin culturi de celule /fermentaţie.

1) Generalităţi.

a) Sunt înaintate prevederi către controale specifice pentru SFA(e) sau produsele intermediarefabricate din culturi de celule sau prin fermentaţie, utilizînd organisme naturale sau recombinate şicare nu au fost acoperite adecvat în secţiunile anterioare. Nu se intenţionează să fie precautată drepto secţiune de sine-stătătoare. În general, se aplică şi principiile Regulilor din celelalte secţiuni aleacestui document. De menţionat că principiile fermentaţiei pentru procesele ,,clasice” de producerea moleculelor mici şi pentru procesele care utilizează organisme necombinate şi ne-recombinate laproducerea de proteine şi/sau polipeptide sunt aceleaşi, deşi gradul controlului va fi diferit. Cînd eposibil, prezenta secţiune va preciza aceste diferenţe. În general, gradul de control al proceselorbiotehnologice utilizate la obţinerea proteinelor şi a polipeptidelor este mai mare decît cel pentruprocesele de fermentaţie clasică.

b) Termenul ,,proces biotehnologic” se referă la utilizarea în producerea SFA(e), a celulelorsau a organismelor care au fost obţinute sau modificate prin ADN recombinat, hibridare sau altetehnologii. În mod normal, SFA(e) produse prin procese biotehnologice constau din substanţe cumasă moleculară mare, cum sunt proteinele şi polipeptidele, la care se referă regulile specifice dinaceastă Secţiune. Anumite SFA(e) cu masă moleculară mică, precum antibioticele, aminoacizii,vitaminele şi carbohidraţii, vor fi produse, de asemenea, prin tehnologia ADN-ului recombinat.Gradul de control al acestor tipuri de SFA(e) este similar cu cel utilizat în fermentaţia clasică.

149

c) Termenul ,,fermentaţie clasică” se referă la procese care utilizează microorganismeexistente în natură şi/sau modificate prin metode convenţionale (de ex. prin mutageneză chimică sauprin iradiere) pentru a produce SFA(e). În mod normal, SFA(e) produse prin ,,fermentaţie clasică”sunt produse cu masă moleculară mică, precum antibioticele, aminoacizii, vitaminele şicarbohidraţii.

d) Obţinerea SFA(e) sau a produselor intermediare din culturi de celule sau fermentaţie,implică procese biologice, cum sunt cultivarea celulelor sau extracţia şi purificarea materialului dinorganisme vii. De notat că la necesitate vor fi etape suplimentare ale procesului, precummodificarea fizico-chimică, care fac parte din procesul de fabricaţie. Materiile prime utilizate(medii, componentele soluţiilor tampon) pot să asigure suportul pentru creşterea contaminanţilormicrobieni. În funcţie de sursă, de metoda de preparare şi de utilizarea ulterioară a SFA sau aprodusului intermediar, vor fi necesare controlul încărcăturii microbiene, al contaminării viraleşi/sau al endotoxinelor în timpul fabricaţiei şi monitorizarea procesului în etapele adecvate.

e) Pentru asigurarea calităţii produsului intermediar şi/sau a SFA trebuie să se stabileascăcontroale adecvate în toate etapele fabricaţiei. Deoarece acest ghid începe cu etapa culturii decelule/ fermentaţiei, etapele anterioare (ex. banca de celule) trebuie să se efectueze sub controalecorespunzătoare ale procesului. Acest ghid cuprinde cultura de celule/ fermentaţia din punctul încare o fiolă din banca de celule este utilizată în fabricaţie.

f) Trebuie să se utilizeze echipament şi controale ale mediului înconjurător adecvate pentruminimizarea riscului contaminării. Criteriile de acceptare pentru calitatea mediului înconjurător şifrecvenţa de monitorizare trebuie să depindă de etapa de producţie şi de condiţiile producţiei(sisteme deschise, închise sau izolate).

g) În general, controalele procesului trebuie să ţină cont de:

- întreţinerea băncii de celule de lucru (cînd e cazul);

- inocularea şi creşterea corectă a culturii;

- controlul parametrilor critici de operare în timpul culturii de celule/ fermentaţiei;

- monitorizarea procesului pentru creşterea celulelor, viabilitate (pentru majoritateaproceselor de culturi de celule ) şi productivitate, cînd e cazul.

- procedeele de recoltare şi purificare care îndepărtează celulele, resturile de celule şicomponentele de mediu, protejînd produsul intermediar sau SFA de contaminare (în special denatură microbiologică) şi de pierderea calităţii;

- monitorizarea încărcăturii microbiene şi, cînd e nevoie, a nivelelor endotoxinelor, înetapele adecvate ale producţiei;

- preocupările pentru siguranţa virală, aşa cum se prevede în Ghidul ICH Q5A – Calitateaproduselor biotehnologice: Evaluarea siguranţei virale a produselor biotehnologice derivate dinfamilii de celule de origine umană sau animală (Quality of Biotechnological Products: Viral SafetyEvaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin).

h) Cînd este necesar, trebuie să se demonstreze îndepărtarea componentelor mediului, aproteinelor celulei gazdă, a altor impurităţi legate de proces, a impurităţilor legate de produs şi aaltor contaminanţi.

2) Păstrarea băncii de celule şi a înregistrărilor.

a) Accesul la băncile de celule trebuie să fie limitat la personalul autorizat.

150

b) Băncile de celule trebuie să fie păstrate în condiţii menite să menţină viabilitatea şi săprevină contaminarea.

c) Trebuie să se păstreze înregistrările utilizării fiolelor din băncile de celule şi ale condiţiilorde depozitare.

d) Cînd e posibil, băncile de celule trebuie să fie monitorizate periodic pentru a stabili dacăsunt corespunzătoare pentru a fi folosite.

e) Pentru o discuţie completă asupra colectării celulelor trebuie avut în vedereGhidul ICH Q5D – Calitatea produselor biotehnologice: Derivarea şi caracterizarea substraturilorde celule utilizate pentru obţinerea produselor biotehnologice /biologice (Quality ofBiotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Productionof Biotechnological/Biological Products).

3) Cultura de celule / Fermentaţia.

a) Cînd este necesară adăugarea aseptică a substraturilor de celule, a mediului, a soluţiilortampon şi a gazelor, trebuie să se utilizeze, cînd e posibil, sisteme închise sau izolate. Dacăinocularea vasului iniţial, transferurile ulterioare sau adăugările (de mediu, soluţii tampon) seexecută în vase deschise, trebuie să existe controale şi proceduri, la locul respectiv, pentru aminimiza riscul contaminării.

b) Atunci cînd calitatea SFA(e) poate fi afectată de contaminarea microbiană, manipulările cefolosesc vase deschise trebuie să se efectueze într-o încăpere protejată biologic sau într-un mediucontrolat în mod asemănător.

c) Personalul trebuie să fie echipat corespunzător şi să-şi ia precauţii speciale la manipulareaculturilor.

d) Parametrii critici de operare (de exemplu temperatura, pH-ul, vitezele de agitare, adăugareagazelor, presiunea) trebuie să fie monitorizaţi pentru a asigura consecvenţa cu procesul stabilit.Creşterea celulelor, viabilitatea (pentru majoritatea proceselor culturilor de celule) şi, cînd e posibil,productivitatea trebuie monitorizate. Parametrii critici vor varia de la un proces la altul, iar pentrufermentaţia clasică nu e necesar să fie monitorizaţi unii parametri (viabilitatea celulelor, deexemplu).

e) Echipamentul pentru cultura de celule trebuie să fie curăţat şi sterilizat după folosire.Asemănător, echipamentul pentru fermentaţie trebuie să fie curăţat şi igienizat sau sterilizat.

f) Mediile de cultură trebuie să fie sterilizate înainte de folosire, cînd e posibil, pentru aproteja calitatea SFA(e).

g) Trebuie să existe proceduri adecvate pentru detectarea contaminării şi pentru a determinacursul acţiunii care va urma. Acestea trebuie să includă proceduri pentru a determina impactulcontaminării asupra produsului şi cele pentru decontaminarea echipamentului şi pentru revenirea luila starea de a fi folosit în seriile ulterioare. Pe cît posibil, microorganismele străine din timpulproceselor de fermentaţie trebuie să fie identificate şi, dacă e necesar, trebuie să se evalueze efectulprezenţei lor asupra calităţii produsului. Rezultatele acestor evaluări trebuie să fie luate înconsideraţie în decizia cu privire la materialul produs.

h) Trebuie să se păstreze înregistrări ale evenimentelor privind contaminările.

i) Echipamentul comun (mai multor produse) poate să necesite testări suplimentare dupăcurăţare, între campanile produselor, după caz, pentru a minimiza riscul contaminării încrucişate.

151

4) Recoltarea, izolarea şi purificarea.

a) Etapele de recoltare, fie de îndepărtare a celulelor sau a componentelor celulare, fie decolectare a acestora după rupere, trebuie să se efectueze în echipamente şi zone proiectate astfelîncît să minimizeze riscul de contaminare.

b) Procedeele de recoltare şi purificare, care îndepărtează sau inactivează organismeleproducătoare, resturile celulare şi componentele mediului (minimizînd astfel degradarea,contaminarea şi pierderea calităţii) trebuie să fie adecvate, astfel încît să asigure că produsulintermediar sau SFA au aceeaşi calitate.

c) Toate echipamentele trebuie să fie corect curăţate şi, după caz, sterilizate după utilizare. Sepot produce mai multe serii succesive fără curăţare dacă nu este compromisă calitatea produsuluiintermediar sau a SFA.

d) Dacă se utilizează sisteme deschise, purificarea trebuie să se efectueze în condiţii de mediuînconjurător corespunzătoare, pentru păstrarea calităţii produsului.

e) Sunt indicate controale suplimentare, precum utilizarea cromatografiei speciale cu răşini,sau testări suplimentare, dacă echipamentul va fi folosit pentru mai multe produse.

5) Etapele de îndepărtare/ inactivare virală.

a) Pentru mai multe informaţii specifice, vezi Ghidul ICH Q5A – Calitatea produselorbiotehnologice: Evaluarea siguranţei virale a produselor biotehnologice derivate din familii decelule de origine umană sau animală (Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluationof Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin).

b) Etapele de îndepărtare şi de inactivare virală sunt critice pentru unele procese şi trebuieefectuate în cadrul parametrilor lor validaţi.

c) Trebuie să se ia precauţiile necesare astfel încît să se prevină eventuala contaminare virală,din etapele previrale în cele de îndepărtare/ inactivare postvirală. De aceea, procesarea deschisătrebuie să se efectueze în spaţii separate de alte activităţi de procesare şi trebuie să aibă unităţiseparate de tratare a aerului.

d) În mod normal, nu se utilizează acelaşi echipament pentru etape diferite de purificare.Oricum, dacă va fi folosit acelaşi echipament, acesta trebuie curăţat şi sterilizat corespunzătorînainte de reutilizare. Trebuie să se ia precauţiile necesare pentru a preveni eventuala remanenţă avirusurilor (de ex. în echipament sau în mediu) din etapele anterioare.

22. Substanţe farmaceutice active utilizate în studii clinice.

1) Generalităţi.

a) Nu toate controalele din secţiunile anterioare ale acestor Reguli sunt adecvate pentrufabricaţia unei noi SFA pentru investigaţii, în timpul dezvoltării sale. Punctul 21 furnizeazăîndrumări specifice numai pentru aceste situaţii.

b) Controalele utilizate în fabricaţia SFA(e) utilizate în studii clinice trebuie să corespundă cuetapa de dezvoltare a produsului medicamentos care încorporează SFA. Procedeele de procesare şitestare trebuie să fie flexibile, pentru a asigura schimbările, pe măsură ce cunoaşterea procesuluiavansează şi testarea clinică a produsului medicamentos progresează, din studiile preclinice cătrecele clinice. Odată ce dezvoltarea medicamentului ajunge în faza în care SFA este produsă pentru afi utilizată în produse medicamentoase pentru studii clinice, producătorii trebuie să se asigure căSFA(e) sunt fabricate în facilităţi corespunzătoare, utilizînd procedee adecvate de producţie şi

152

control, pentru a le asigura calitatea.

2) Calitatea.

a) Conceptele Regulilor corespunzătoare trebuie să fie aplicate în producerea SFA(e) pentruutilizare în studii clinice, cu un mecanism adecvat de aprobare a fiecărei serii.

b) Trebuie să se stabilească o unitate(unităţi) de control independentă(e) de producţie, pentruaprobarea sau respingerea fiecărei serii de SFA pentru utilizare în studii clinice.

c) Unele dintre funcţiunile de testare efectuate în mod obişnuit de unitatea(ţile) de control, vorfi efectuate în alte unităţi organizatorice.

d) Măsurile de control trebuie să includă un sistem de testare a materiilor prime, a materialelorde ambalare, a produselor intermediare şi a SFA(e).

e) Problemele de fabricaţie şi cele de control trebuie să fie evaluate.

f) Etichetarea SFA(e) care vor fi folosite în studii clinice trebuie să fie controlată adecvat şitrebuie să identifice materialul ca fiind de uz investigaţional.

3) Echipamente şi facilităţi.

a) În timpul tuturor fazelor dezvoltării clinice, inclusiv în timpul utilizării facilităţilor saulaboratoarelor la scară mică pentru fabricaţia seriilor de SFA(e) pentru utilizare în studii clinice,trebuie să existe proceduri în locul respectiv, care să asigure că echipamentul este calibrat, curat şicorespunzător pentru scopul său.

b) Procedurile pentru utilizarea facilităţilor trebuie să asigure că materialele sunt manipulateîntr-un mod care să minimizeze riscul contaminării şi al contaminării încrucişate.

4) Controlul materiilor prime.

a) Materiile prime utilizate la producerea SFA(e) pentru utilizare în studii clinice trebuie să fieevaluate prin testare sau să fie primite cu analiza furnizorului şi supuse testelor de identificare.Atunci cînd materialul este considerat periculos, testarea furnizorului este suficientă.

b) În unele situaţii, capacitatea unei materii prime de a fi corespunzătoare poate fi determinatăînainte de utilizare, mai degrabă pe baza acceptabilităţii reacţiilor la scară mică (ex. testareafolosirii), decît numai pe baza testării analitice.

5) Producţie.

a) Producerea SFA(e) pentru utilizare în studii clinice trebuie să fie documentată în caiete delaborator, în înregistrările seriilor sau prin alte mijloace adecvate. Aceste documente trebuie săincludă informaţii despre utilizarea materialelor, echipamentelor, proceselor de producţie şiobservaţii ştiinţifice.

b) Randamentele scontate vor avea variaţii mai mari şi vor fi mai puţin definite decît celeutilizate în procesele industriale. Investigaţiile asupra variaţiilor randamentelor nu sunt necesare.

6) Validarea.

a) Validarea procesului de producere a SFA(e) pentru utilizare în studii clinice este în modnormal neadecvată, atunci cînd este produsă o singură serie de SFA sau cînd schimbările procesuluiîn timpul dezvoltării SFA fac reproducerea seriei dificilă sau inexactă. Combinaţia de controale,

153

calibrări şi, cînd e cazul, calificarea echipamentului, asigură calitatea SFA în timpul acestei faze dedezvoltare.

b) Validarea procesului trebuie să se facă conform punctului 15, cînd seriile sunt produsepentru comercializare, chiar cînd asemenea serii sunt produse la scară mică sau la scară pilot.

7) Schimbări.

Schimbările sunt previzibile în timpul dezvoltării, pe măsură ce cunoştinţele se aprofundeazăşi producţia creşte. Fiecare schimbare în producţie, în specificaţii sau în procedeele de testaretrebuie să fie înregistrată corespunzător.

8) Controale de laborator.

a) Dacă metodele analitice efectuate pentru evaluarea seriei de SFA pentru studii clinice nusunt încă validate, acestea trebuie să fie fundamentate ştiinţific.

b) Trebuie să existe un sistem pentru păstrarea contraprobelor tuturor seriilor. Acest sistemtrebuie să asigure că o cantitate suficientă din fiecare contraprobă este păstrată un timp adecvatdupă aprobarea, terminarea sau întreruperea unei aplicaţii.

c) Datele de expirare şi retestare, aşa cum se defineşte în pct. 14, subpunctul 6), se aplicăSFA(-urilor) existente utilizate în studiile clinice. Pentru SFA(e) noi, pct. 14, subpunctul 6) nu seaplică în mod normal în stadiile iniţiale ale studiilor clinice.

9) Documentaţia.

a) Trebuie să se aplice un sistem care să asigure că informaţia obţinută în timpul dezvoltării şifabricaţiei SFA(e) pentru utilizare în studii clinice este documentată şi disponibilă.

b) Dezvoltarea şi implementarea metodelor analitice utilizate pentru a susţine eliberarea serieide SFA pentru utilizare în studii clinice trebuie să fie documentate adecvat.

c) Trebuie să se utilizeze un sistem de păstrare a înregistrărilor şi documentelor de producţie şicontrol. Acest sistem trebuie să asigure că înregistrările şi documentele sunt păstrate un timpcorespunzător după aprobarea, terminarea sau întreruperea unei aplicaţii.