Quelques principes généraux pour la régulation du métabolisme• Globalement: inhibition de...
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Quelques principes générauxpour la régulation du
métabolisme• Thermodynamique du couplage de 2 réactions• Rôle de l’ATP• Phosphorylation résidus aa.
– Protéine kinase• PKA et cAMP• AMPK
– Protéine phosphatase• ∆ [Ca++]• Isoenzymes
REGULATION du METABOLISME
- Quantité d’enzyme (lente): régulation transcriptionnelleet hormonale
- Contrôle de l’activité catalytique (rapide)
- Contrôle de l’accessibilité des substrats:
compartimentation
transports membranaires
PKA: protéine kinase dépendante de l’AMPc
PKA liée à un pseudo-substrat
PKA liée à un pseudo-substrat
• ATPases: ATP ------> ADP + Pi (1)• Ligases: ATP ------> AMP + PPi (2)• ATP synthases ADP+Pi ---> ATP (3)• Adénylate kinase 2ADP <---> ATP + AMP (4)
A l’équilibre:
INTERCONVERSION DES NUCLEOTIDES AMP, ADP et ATP
!
Keq
=ATP[ ] AMP[ ]ADP[ ]
2= 0,44
" ADP[ ]2
# Keq
= ATP[ ] AMP[ ]
"AMP[ ]ATP[ ]
$ADP[ ]ATP[ ]
%
& '
(
) *
2
!
" AMP[ ] est un signal de régulation métabolique
Dans les conditions physiologiques normales une cellule maintient:
[ADP] = 10% [ATP][AMP] = 1% [ATP]
Erythrocytes:
!
ATP[ ] = 1850 µM
ADP[ ] = 145 µM
AMP[ ] = 5 µM
________________
" = 2000 µM
Si ATP[ ]#de 10% : $ AMP[ ], $ ADP[ ]?
La cascade des protéines kinases activées parl’AMP est un détecteur de l’état énergétique
des cellules
AMPKinase
• AMPK: protéine kinase activée par l’AMP• découverte: capacité à inactiver par
phosphorylation l’HMG-CoA réductase etl’acétylCoA carboxylase
• stimulation par l’AMP: inhibition synthèse desacides gras en réponse à une déficienceénergétique cellulaire
• cibles enzymatiques nombreuses• Globalement: inhibition de l’anabolisme et
activation du catabolisme
HMG-CoA: 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-CoA
AMPK régit la balance énergétiqueintracellulaire
Modèle de régulation de AMPK par l’AMP et par phosphorylation
AMPK régit la balance énergétiqueintracellulaire
AMPKK a été identifiée comme la protéine kinase LKB1
Rôle de l’AMPK pour l’homéostasieénergétique globale de l’organisme
REGULATION DE L’AMPK PAR LESADIPOKINES
Pour la balance énergétique globale del’organisme
Essentiellement leptine et adiponectine
Leptine: signale un état adéquat des réserveslipidiques globales de l’organisme.
- restreint la prise de nourriture ( AMPK del’ hypothalamus)- stimule les dépenses énergétiques (AMPKdes muscles: oxydation des acides gras)
Adiponectine: stimule les dépenses énergétiques AMPK muscles et foie
- oxydation acides gras (muscles et foie)- néoglucogenèse (foie)
Site de liaison du calcium
Changements structurauxde la calmodulineassociés avec la liaison du calcium
rouge: acidebleu: basiquenoir: hydrophobe
Exemple d’interaction de la Calmoduline avec une protéine cible:la CaM kinase I
Isoenzymes LDH
Isoenzymes LDH
• LDH = 5 types de tétramère formés de 2 sortes desous-unités de 35 kD, (H, cœur; M, muscle et foie)
• affinité substrats: H4 > M4
• H4: inhibition allostérique par [pyruvate] élevée
Variations du profil des isozymes cardiaques de la LDH au cours du développement
(Symboles : carré, H; rond, M)
CYCLE de CORI