QF numero 13 - novembre 2010

Quadernidi FARMACOECONOMIAQUADRIMESTRALE D I INFORMAZ IONE FARMACOECONOMICA

In questo numeroPOLITICA SANITARIA

I biosimilari: evoluzione o involuzione?

OPINIONI A CONFRONTO

Farmaci e spesa: un equilibrio delicato

Quadernidi FARMACOECONOMIAquadrimestrale di informazione farmacoeconomica

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farmacoeconomia

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numero 13 novembre 2010

2Quaderni di Farmacoeconomia

13 - novembre 2010

editoriale

Mercato, salute e povertà pag. 5Livio Garattini, Gianluigi Casadei

Valutazione economica

Corticosteroidi inalati

somministrati per manifestazioni

asmatiche in età pre-scolare:

valutazione economica budesonide pag. 7Paola De Compadri, Antonio Clavenna

Politica sanitaria

I biosimilari:

evoluzione o involuzione? pag. 15Anna Padula, Gianluigi Casadei, Livio Garattini

oPinioni a confronto

Farmaci e spesa:

un equilibrio delicato pag. 26Intervista a Roberto Dall’Aglio

sommario


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editoriale

L a grande crisi economica mondia-le contribuisce a mettere in evi-denza molte “situazioni a rischio”

anche nei sistemi sanitari, spesso valutatecome non urgenti durante le fasi espansi-ve dell’economia. Sebbene il problema ditenere sotto controllo la spesa sanitaria siaprioritario e comune oramai a tutti i Paesisviluppati, la contraddizione più “esplosi-va” sembra essere quella che da semprecaratterizza il sistema sanitario statuni-tense, invero sottolineata assai spesso dasvariati contributi nel campo dell’econo-mia sanitaria.1

Nel 2009 gli americani in condizioni dipovertà erano aumentati di 7 milioni, ar-rivando complessivamente a quota 44 mi-lioni: il 14,3%, in pratica un americano susette. Ai poveri si aggiungono milioni diindigenti che a malapena riescono a farfronte alle spese, grazie agli assegni di di-soccupazione e ad altre assicurazioni so-ciali. Quale può essere l’impatto sull’assi-stenza sanitaria di un Paese che da sempresi culla nell’illusione di ricondurre la curadella salute alle “leggi del mercato”?Una delle risposte per così dire emergentipare essere quella del skipping therapy,2 let-teralmente “saltare la terapia”. Se non cisono i soldi per comprare le medicine e siè disoccupati, nessuna assicurazione è di-sponibile a coprire le spese. Un comporta-mento più “innovativo” pare sia quello dirimandare un intervento chirurgico qua-

lora richieda un’assenza prolungata dal po-sto di lavoro. Con la stessa logica, una “va-riante” è quella di scegliere di ritardare i ci-cli di chemioterapia per evitare assenzetroppo frequenti. Il “comune denomina-tore” di tutti questi comportamenti è sicu-ramente la paura: con tutti i disoccupatiche ci sono in giro, per un numero cre-scente di americani il rischio di perdere ilposto di lavoro e, di conseguenza, la co-pertura assicurativa per sé e per tutta la fa-miglia pare essere oggi più preoccupantedella cura della propria salute!Una dimostrazione tangibile di questo fe-nomeno parrebbe provenire dal NorthCarolina, dove la mortalità da carcinomamammario sta aumentando nelle donnepiù povere: il 36% delle donne non acqui-sta la terapia ormonale nei 12 mesi succes-sivi all’esordio e, delle rimanenti, il 40% as-sume i farmaci irregolarmente nel secondoanno. Motivo più probabile? Non possonopermettersi di compartecipare di tasca pro-pria alla spesa per l’acquisto dei farmaci.3

Il 5 agosto scorso, l’autorevolissimoNEJM ha pubblicato la storia di tre pa-zienti affetti da tumore metastatizzato deltratto gastroenterico che tenevano da annisotto controllo con imatinib.4 Il primo pa-ziente sospende la terapia nel 2009 dopo 8anni, il tumore riprende dopo 6 mesi. Il se-condo non è più in grado di pagare il pre-mio assicurativo, sospende la terapia e inpoco tempo le metastasi invadono il peri-

editorialedi Livio Garattini, Gianluigi Casadei

Mercato, salute e povertà

toneo. L’ultimo, dopo aver smesso il trat-tamento per il fallimento della propria at-tività professionale, viene ricoverato perematemesi nel giro di un anno. Seppure gliautori sottolineino correttamente che laprogressione avrebbe potuto manifestarsianche in corso di terapia, di certo sospen-derla non ha giovato.Una spesa sanitaria in continua espansione,primariamente affidata a interessi privati inun settore come quello sanitario, dove il“fallimento del mercato” trova le sue ragio-ni più evidenti, ha portato oramai il siste-ma americano alle “soglie del baratro”. Findai tempi del primo mandato di BillClinton era evidente la necessità di intro-durre una copertura pubblica universale,ma, anche per errori politici in campo de-mocratico (forse in primis quello del presi-dente di avere affidato il progetto di rifor-ma alla moglie Hillary che, a quei tempi, ri-copriva solamente il ruolo di moglie…),non se ne è mai fatto nulla fino all’attualepresidenza di Barack Obama. La riformapassata a fine anno, con una maggioranzarisicatissima in Senato, è in realtà assai de-ficitaria, frutto di un compromesso a cui ilGoverno non ha potuto sottrarsi per trova-re un accordo anche con molti esponentidel proprio partito. Evidentemente le lob-bies sono ancora importantissime nel setto-re sanitario americano (dalle imprese assi-curative alle associazioni mediche, non di-menticando l’industria farmaceutica) etrovano tuttora “terreno fertile” in un Paesein cui una buona parte della popolazionepensa di potersi “rifugiare nel passato” perrisolvere i problemi del presente, terroriz-zata dal pensiero che “pagare più tasse” siaquanto di peggio al mondo possa capitare.Non a caso, riscuote notevole successo ilmovimento ultra conservatore del TeaParty, di cui una degli esponenti più auto-revole è la passata candidata alla vicepresi-denza repubblicana Sarah Palin, assoluta-

mente contrario alla copertura sanitariauniversale e obbligatoria.Per nostra fortuna, è difficile immaginaread oggi situazioni simili in Italia, dove ilSSN offre gratuitamente il trattamento atutti i residenti. Da noi, come del restonella quasi totalità dei Paesi dell’UnioneEuropea, la salute è un diritto, da tutelaresoprattutto per la parte debole della po-polazione (tipicamente poveri e anziani).Gli Stati Uniti ci insegnano, comunque,cosa può accadere in una nazione svilup-pata quando la salute diviene un bene pre-valentemente soggetto alle regole del “li-bero mercato”. Le imprese assicurativeprivate, i c.d. “terzi paganti”, tendono amassimizzare il proprio profitto (altri-menti che aziende sarebbero?) e i medici,sorta di “agenti assicurativi” dei pazienti,tendono ad assecondare il più possibile ipropri “datori di lavoro” (le assicurazioniper l’appunto), incentivati in tal senso an-che dai bonus monetari tipici di un siste-ma privatistico, a scapito dei cittadini.In pratica, alla fine, i ricchi non si fannomai mancare niente nemmeno nei periodidi crisi, mentre i poveri sono costretti aprivarsi anche di quel poco che hanno; si-tuazione probabilmente ineludibile inquesto mondo, ma quantomeno da limi-tare nel campo della salute. Tornando anoi, c’è solamente da sperare che qualcunonon rilanci nell’assai prossima campagnaelettorale l’idea di privatizzare il Servizio (enon Sistema come spesso molti erronea-mente scrivono) Sanitario Nazionale, unservizio pubblico da tenerci ben stretto:pur con tutti i suoi sprechi, limiti e pro-blemi vari, fra cui la “lottizzazione politi-ca” in primis, è e comunque sempre sarà il“minore dei mali” in termini di sistema.Speriamo che a nessuno venga in mente didiscuterlo, nemmeno a quelli che proven-gono da zone isolate equiparabili allo sta-to americano dell’Alaska…

editoriale


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note

1 nyhan P. the money squeeze: economic crisis devastating for family with autistic son. online: http://www.seattlepi.com/local/387078_turmoil10.html

2 2009-Health care for america survey. www.2009healthcaresurvey.aflcio.org

3 Kimmick, G et al. adjuvant Hormonal therapy use among insured, low-income Women With Breast cancer. Jco 2009; 27 (21):3445-3451. http://jco.ascopubs.org/content/27/21/3445.short

4 Kelley rK, Venook aP. nonadherence to imatinib during an economic downturn. n engl J med 2010; 363: 596-7.


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P A R O L E C H I A V E : VE, WHEEZING VIRALE, BUDESONIDE, BAMBINI ETÀ PRESCOLARE

Abstract

Obiettivo. Valutare il rapporto costo-efficacia del trattamento con budesonide dibambini in giovane età con asma episodico durante le infezioni respiratorie, stiman-do un costo medio paziente annuo per unità di miglioramento di salute (score) in-dotto dal farmaco dal punto di vista del Servizio Sanitario Nazionale (SSN).

Materiali e metodi. Il consumo di risorse e l’outcome clinico inseriti nella valutazio-ne economica (VE) sono stati dedotti da un Clinical Trial (CT) svedese di riferi-mento, randomizzato e in doppio cieco, di fase III, realizzato su un campione fina-le esiguo di pazienti (40 bambini, 0-3 anni di età); tale CT è stato utilizzato comebase anche per realizzare il disegno dello studio ENBE finanziato da AIFA e attual-mente in corso. I servizi sanitari (visite in pronto soccorso, ricoveri ospedalieri e trattamenti farma-cologici) sono stati monetizzati utilizzando le tariffe del SSN

Risultati. Per ogni paziente trattato si spenderebbero € 249,1 aggiuntivi rispetto alpaziente non trattato, per ottenere un miglioramento (in termini di riduzione dei sin-tomi) di 0,17 punti, con un rapporto costo-efficacia incrementale pari a € 1.465,3per ogni punto di miglioramento. Effettuando l’analisi di sensibilità degli estremi, il caso più favorevole al trattamentoimplicherebbe un rapporto costo-efficacia incrementale pari a € 207,28, il caso piùsfavorevole addirittura la dominanza del placebo.

Conclusioni. Il limite principale del nostro lavoro è quello di avere stimato i costi as-sumendo che il consumo di risorse di un CT condotto in Svezia possa adattarsi ancheal nostro SSN. Per altro, vista la carenza di VE in materia di wheezing virale in età pre-scolare, riteniamo che la stima eseguita possa essere almeno indicativa del costo per ilSSN corrispondente al seppur limitato miglioramento indotto dal farmaco. I risultatidi breve periodo da noi esposti non possono comunque essere considerati sufficienti,ma dovrebbero essere integrati da ulteriori indagini di lungo termine.

Paola De Compadri,1 Antonio Clavenna2

Corticosteroidi Inalati somministrati per manifestazioni asmatiche in età pre-scolare:

valutazione economica budesonide

1 CESAV, Centro di Economia SanitariaAngelo & Angela Valenti

2 Istituto di Ricerche Farmacologiche “M.Negri”, Dipartimento di Salute Pubblica


INTRODUZIONELa somministrazione dei corticosteroidiinalati è stata diffusamente studiata in va-ri lavori scientifici nel corso degli anni;tuttavia, sembrano esistere pochi studi, siaclinici che economici, specificamente in-dirizzati ai bambini in età pre-scolare. Inparticolare, eseguendo una ricerca in Pub-Med (parole chiave: “steroidi inalati”, “co-sti” e “bambini”), abbiamo riscontrato unnumero esiguo di valutazioni economiche(VE) 1,2,3,4,5 relative allo specifico target diriferimento; fra queste, solo una VE è sta-ta realizzata sul target “bambini in età pre-scolare”,1 mentre generalmente il targetera rappresentato da bambini in età scola-re (5 <età< 16 anni). Probabilmente èquesto uno dei motivi principali che haindotto AIFA ad assegnare all’IstitutoMario Negri la realizzazione di uno studioclinico per monitorare i bambini in etàpre-scolare a cui vengono somministraticorticosteroidi in caso di manifestazioniasmatiche (wheezing virale) nel corso diinfezioni delle vie respiratorie superiori(Upper Respiratory Tract Infection, URTI). In attesa di avere a disposizione dati più at-tendibili inerenti il consumo di risorse deibambini arruolati nello studio citato, ab-biamo effettuato, a titolo di stima, una VEbasata su uno dei pochi Clinical Trial (CT)esistenti sull’argomento.6 L’obiettivo delCT svedese (adottato come base della VE)era quello di verificare se la budesonide,inalata con dosaggi elevati e inizialmentefrequenti, possa ridurre o eliminare i sin-tomi dell’asma nel caso di bambini in gio-vane età con asma episodico durante le in-fezioni respiratorie e nessun sintomo traun episodio e l’altro di URTI, iniziando laterapia ai primi sintomi di URTI e primadello sviluppo di quelli asmatici. Si trattadi uno studio di breve periodo (1 anno) suun campione numericamente limitatoche, quindi, non esaurisce sicuramente leproblematiche relative alla storia naturaledella patologia a seguito dell’utilizzo deicosticosteroidi, quali gli effetti inerenti lie-vi riduzioni di crescita in altezza/peso omiglioramenti relativi al naturale peggio-ramento dell’apparato respiratorio indottodalla patologia,7 ma permette almeno divalutare la riduzione della sintomatologianel corso dello studio. Il fine della VE è

stato quello di stimare l’accettabilità delcosto del miglioramento indotto dal far-maco dal punto di vista del SSN.

QUADRO CLINICO La questione se il “wheezing“ ricorrenteindotto da un virus sia una forma di asmaè piuttosto controversa, essendo solita-mente necessario differenziare tra whee-zing indotto da un virus e asma.Bambini/adolescenti possono presentareepisodi ricorrenti di wheezing/tosse, tal-volta prolungati, e la causa è abitualmen-te un’infezione virale. In generale, ci si po-trebbe convincere del fatto che il wheezingricorrente indotto da un virus in bambi-ni/adolescenti sia una forma iniziale diasma nell’infanzia. Per altro, è difficileprevedere il futuro sviluppo della patolo-gia nei singoli pazienti. Per il momento,sappiamo solo che la risposta al tratta-mento sistemico tramite steroidi inalatinei bambini in età pre-scolare è limitato,ma esistente.1 Inoltre, la maggior parte de-gli studi clinici ha riscontrato che la tera-pia con corticosteroidi orali, in queste cir-costanze, risulta piuttosto benefica.

8,9

MATERIALI E METODIIl consumo di risorse e l’outcome clinicoinseriti nella VE sono stati dedotti dal CTdi riferimento, randomizzato e in doppiocieco, di fase III, realizzato su un campio-ne già originariamente esiguo di pazienti(55 bambini); tale CT era indirizzato aisoggetti indicati (0 - 3 anni di età) ed èquello che è stato utilizzato come base an-che per realizzare il disegno dello studiofinanziato da AIFA attualmente in corso.Siccome 3 pazienti del CT non hannomai assunto alcun trattamento, i duegruppi di studio (budesonide vs place-bo), inizialmente di 28 e 27 pazienti, so-no stati successivamente composti da 26pazienti ciascuno. I bambini hanno par-tecipato allo studio per 12 mesi, per unmassimo di 6 trattamenti. Se i primi sin-tomi asmatici non si presentavano nelcorso delle 24 ore iniziali dell’infezionerespiratoria, il paziente era valutato co-me sospeso dallo studio. I sintomi asma-tici duravano per circa 3 giorni nel cor-



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so di una URTI; ancora, prima di co-minciare un nuovo trattamento, si ri-chiedeva che il paziente presentasse unintervallo di tempo senza sintomi asma-tici. La somministrazione del farmacobudesonide era prevista ai primi sintomidella URTI. Nel corso dello studio clini-co, dopo una prima somministrazione,sono stati esclusi i bambini nei quali siripresentavano sintomi asmatici tra unepisodio e l’altro di URTI: per questomotivo, sono stati ulteriormente elimi-nati dal follow-up del CT 12 pazienti (6nel gruppo budesonide e 6 nel gruppoplacebo), riducendo il campione finale a40 pazienti.

VALUTAZIONE ECONOMICALa VE è stata costruita monetizzando, inbase ai costi unitari del SSN, il consumo

di risorse dei bambini inseriti nello stu-dio clinico svedese e randomizzati al trat-tamento con farmaco o placebo. Il rap-porto incrementale costo-efficacia (d’orain poi ICER, Incremental CostEffectiveness Ratio) ha fatto riferimentoagli outcomes clinici dello studio clinico,ovvero alla valutazione dei carers (tipica-mente i genitori dei bambini) in terminidi miglioramento della sintomatologia(espresso tramite un punteggio) deibambini trattati con budesonide rispettoa quelli non trattati. Sono state quindi considerate le risorseconsumate durante il CT svedese, facen-do riferimento ai due gruppi distinti dipazienti in relazione alla somministrazio-ne di budesonide o placebo (Figura 1).L’obiettivo dell’analisi è stato quello distabilire un costo medio paziente annuoper unità di miglioramento di salute (sco-

Figura 1. Albero decisionale


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re) indotto dal farmaco, assumendo ilSSN come punto di vista dell’analisi.Nella valutazione dei costi non sono sta-te incluse le risorse consumate in modoequivalente in entrambi i gruppi quali,ad esempio, le visite mediche routinarie,alcuni tests diagnostici (skin-prick test,IgE, sangue-urine, raggi X) o farmaciquali il sodio cromoglicato (assumibilein modo costante dai pazienti per limita-re gli eventi di natura allergica). Sonostate quindi incluse nella VE le sole vocidi costo strettamente correlate allo stu-dio e prettamente specifiche dei pazientiappartenenti ai 2 gruppi del campione(budesonide, placebo): i farmaci budeso-nide (corticosteroide inalato), betameta-sone (corticosteroide orale) e terbutaline(rescue-drug); le ospedalizzazioni; le visi-te in pronto soccorso. Il consumo dei farmaci è stato definito inrelazione allo schema di trattamento delCT. La durata prevista per la terapia conbudesonide è stata di 10 giorni, in base alseguente schema terapeutico: 400µg(quattro volte al giorno) per 3 giorni, +400 µg (due volte al giorno) per 7 giorni;quindi, in totale, 26 dosi per ogni episo-dio. I trattamenti somministrati ai bam-

bini arruolati potevano ammontare a unmassimo di 6 nell’anno di studio; la me-dia è risultata di 4,3 trattamenti per pa-ziente (intervallo 1-6) nel corso del pe-riodo di analisi. Abbiamo inserito, perentrambi i gruppi, il farmaco (di urgen-za) terbutaline-spray: in media 101,5puff per il gruppo di bambini cui erasomministrato il placebo e 60,5 puff peri bambini ai quali era somministrato ilfarmaco indagato. Inoltre, abbiamo in-cluso il betametasone orale, in quanto as-sunto in modo differenziato dai pazientidei due gruppi: nel gruppo budesonide èstato somministrato lo steroide orale a 9pazienti (14 cicli), nel gruppo placebo a10 pazienti (17 cicli); il dosaggio mediopaziente è stato di 0,2 mg Kg. (peso me-dio 13 kg. vs 13,5 Kg.) al giorno, per tregiorni. Altre voci di costo inserite nelcomputo sono state le ospedalizzazioni(0,23 per gruppo budesonide vs. 0,08 pergruppo placebo) e le visite in pronto soc-corso (0,64 vs. 0,92). Non è apparso invece opportuno stimarei costi indotti dagli effetti collaterali (vo-mito, diarrea, mal di stomaco), in quantodi entità trascurabile; inoltre, il tratta-mento dei medesimi richiedeva farmacida banco o in classe C, quindi a caricodella famiglia (e non del SSN) nel nostrosistema sanitario. La monetizzazione è stata realizzata in ba-se ai costi unitari espressi in Tabella 1.

RISULTATIIn relazione ai costi medi ottenuti e alpunteggio medio della variabile primariadi efficacia, riflettente il verificarsi dei sin-tomi (0 = nessuno; 1 = minimo; 2 = mo-derato; 3 = grave) nei bambini (0.38 ±0,21 per il gruppo budesonide, 0.55 ±0,38 per quello placebo), abbiamo calco-lato l’ICER. I risultati del caso base han-no determinato un ΔC di € 249,1 e un ΔEdi 0,17, pari a un ICER di € 1.465,3; ciòsignifica che ogni paziente trattato spen-derebbe € 249,1 in più rispetto al pazien-te non trattato per ottenere un migliora-mento (in termini di riduzione dei sinto-mi) di 0,17 punti, con un costo di€1.465,3 per ogni punto incrementale dimiglioramento.

Voci di costo Valore (€) fonte

budesonide* 14,7 Pfn

betametasone** 1,6 Pfn

terbutaline*** 14,3 Pfn

ospedalizzazione 1.538,0 drG ssr, lombardia

visite di emergenza 41,0 drG ssn§

TABELLA 1

Lista Costi Unitari (SSN)

*®Viatris 50 dosi 400 mcg;**®Bentelan, 10cpr da 0,5 mg; ***®Bricanyl, 200 dosi da 500 mcg; §target esente ticket: età < 6 anni, reddito familiare = 36.151,98 euro

(legge finanziaria 2006)drG 098, Bronchite e asma, età < 18Pfn, Prontuario farmaceutico nazionale


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ANALISI di SENSIBILITA’ A) one wayPer valutare la solidità dei risultati del ca-so base, le variabili chiave sono state mo-dificate nell’analisi di sensibilità a una via(one way analysis), ovvero è stato fatto va-riare ciascun parametro singolarmente al

fine di valutarne le conseguenze parzialisui risultati del caso base (Tabella 2). Sonostati così ottenuti gli ICER relativi ai di-versi casi: tutti i parametri di costo (con-sumo medio risorse e costi unitari) sonostati fatti variare del ±10%, lo score di ef-ficacia in relazione agli intervalli di confi-


Parametri Gruppi Valori caso Base range di Variazione icer** as*** ( - € )

n° cicli Budesonide Budesonide 4,34,73 (+ 10%) 1483,0

3,87 (- 10%) 1447,6

Budesonide 1415,4 (+ 10%) 1465,9

n° cicli Betametasone12,6 (- 10%) 1464,3

Placebo 1718,7 (+ 10%) 1464,3

15,3 (- 10%) 1466,2

Budesonide 60,5 66,55 (+ 10%) 1467,8

dose terbutaline54,45 (- 10%) 1462,7

Placebo 101,5 111,65 (+ 10%) 1460,5

91,35 (- 10%) 1469,3

Budesonide 0,23+ 0,25 (+ 10%) 1646,2

n° medio + 0,20 (- 10%) 1193,8

ospedalizzazioniPlacebo 0,08

+ 0,088 (+ 10%) 1392,6

+ 0,072 (- 10%) 1537,6

Budesonide 0,64+ 0,7 (+ 10%) 1479,4

n° medio Visite + 0,58 (- 10%) 1451,8

Pronto soccorsoPlacebo 0,92

+ 1 (+ 10%) 1445,9

+ 0,83 (- 10%) 1487,0

Prezzo Budesonide Budesonide 14,7 €16,17 € (+ 10%) 1482,9

13,23 € (- 10%) 1445,2

Prezzo Betametasone Budesonide Placebo 1,6 € 1,76 € (+ 10%) 1465,0

1,44 € (- 10%) 1465,4

Prezzo terbutaline Budesonide Placebo 14,26 €15,68 € (+ 10%) 1463,3

12,83 € (- 10%) 1466,8

tariffa drG Budesonide Placebo 1538 €1691,8 € (+ 10%) 1600,9

1384,2 € (- 10%) 1329,3

tariffa Pronto Budesonide Placebo 41 €

45,1 € (+ 10%) 1457,9soccorso

36,9 € (- 10%) 1471,7

Budesonide 0.38+ 0.21 +6227,5

score- 0.21 +655,5

Placebo 0.55+ 0.38 +452,9

- 0.38 +1186,2

TABELLA 2

Analisi di sensibilità one-way

*cu= costi unitari; **icer = incremental cost effectiveness ratio; ***as = analisi sensibilità

denza segnalati nel CT. Le variabili inse-rite nell’analisi one-way sono state le se-guenti: numero medio cicli di trattamen-to con budesonide e betametasone, nu-mero medio puffs terbutaline; numeromedio ricoveri ospedalieri e visite al pron-to soccorso; prezzi dei farmaci, tariffeDRG e pronto soccorso. E’ possibile notare che, a parità di score delcaso base (miglioramento gruppo budeso-nide vs placebo equivalente a 0,17), il ΔC(differenza in termini di costi) presenta ilvalore più conveniente (€ 202,95) qualo-ra si riduca il numero medio delle ospe-dalizzazioni (-10%) nel gruppo budesoni-de (ciò determinerebbe un ICER di€1193,8); a parità di circostanze, il ΔCmeno conveniente (€ 279,8) si verifica ov-viamente nella situazione opposta, conl’incremento delle ospedalizzazioni(+10%) nel gruppo budesonide (ICERpari a € 1646,2). Conclusioni simili,mantenendo fissa l’efficacia, si ottengonoanche facendo variare i costi unitari: inquesto caso il ΔC meno conveniente(€272,16) si ottiene qualora si incremen-ti la tariffa DRG (+10%), con un ICER di€ 1600,9; specularmente, il caso migliorecorrisponde a una riduzione del DRG (-10%), con un ΔC pari a € 226 (ICER =€1329,3). Qualora, a parità di ΔC(€249,1), si faccia variare lo score (indice

di efficacia) in base all’intervallo di confi-denza, il caso migliore è quello in cui lasintomatologia dei pazienti del gruppoplacebo peggiora, pervenendo a una diffe-renza tra i gruppi di 0,55 punti a favoredel trattamento (ICER = € 452,9); nel ca-so peggiore, cioè quello opposto, si verifi-ca un miglioramento di soli 0,04 punti afavore dei pazienti trattati (ICER =€6227,5).B) extremeInfine, è stata effettuata l’Analisi degliEstremi, cioè lo studio dei casi complessi-vamente più favorevole e meno favorevo-le, costruiti facendo variare simultanea-mente tutti i parametri stimati nel corsodell’analisi di sensibilità con l’obiettivo distimare i due casi limite. In Tabella 3 è descritto il caso migliore chepotrebbe verificarsi se i parametri di costoe efficacia assumessero i valori più favore-voli al gruppo dei pazienti trattati con bu-desonide: migliorando il ΔE (-0,76) a fa-vore del farmaco e riducendo il ΔC(€157,53) a sfavore, l’ICER assumereb-be un valore molto ridotto (€ 207,28).La Tabella 4 descrive il caso più sfavore-vole: peggiorando l’efficacia del tratta-mento, addirittura inferiore a quella delplacebo (ΔE = 0,42), e aumentando ilΔC (€334,42), il placebo risulterebbedominante.



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consumo risorse consumo risorse costi unitari (€ ) costi Gruppo costi GruppoΔc (€ )

Gruppo-Budesonide Gruppo-Placebo Budesonide (€ ) Placebo (€ )

ospedalizzazioni 0,2 0,09 1384,2 276,84 121,8 155,04

cicli farmaco 3,87 0 13,23 26,60 0 26,60budesonide

dosi 54,45 111,65 15,68 4,26 8,75 -4,49(puffs)-terbutaline

cicli-betametasone 12,6 18,7 1,76 1,32 2 -0,68

Visite 0,58 1 45,1 26,16 45,10 -18,94Pronto soccorso

totale 157,53

efficacia Gruppo efficacia GruppoBudesonide Placebo Δe

score 0,17 0,93 -0,76

icer 207,28

TABELLA 3

Caso più favorevole


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DISCUSSIONEPrendendo in considerazione VE simili(esistenti in letteratura), abbiamo consta-tato che la maggior parte ha confrontatocorticosteroidi inalati tra loro; solo leVE

3,4,5basate sul CT START hanno effet-

tuato il confronto con il placebo, comenel nostro studio. Nell’ambito di questeVE l’outcome clinico usato è stato diversorispetto al nostro: giorni privi di sintomi(Symptoms Free Days), picco flusso espira-torio (Peak Expiratory Flow), punteggiomedio di soddisfazione (0 = nessuna sod-disfazione, 100 = soddisfazione comple-ta). In modo analogo allo studio da noirealizzato, le VE sono state basate sulle vo-ci di costo rilevate nel corso del CT (ospe-dalizzazioni, visite mediche, e farmaci);soltanto uno studio ha inserito il costonon sanitario del “trasporto”,1 mentreun’altra VE ha incluso i costi indiretti4 (as-senza dalla scuola o dal lavoro); in que-st’ultimo caso si è verificata la dominanza(maggiore efficacia e minore costo) deltrattamento rispetto al placebo dal puntodi vista della società.Il limite principale del nostro lavoro èquello di avere stimato i costi assumendoche il consumo di risorse di un CT con-dotto in Svezia possa adattarsi anche alnostro SSN, essendo il dato economicolegato alla specificità dei costi unitari na-

zionali e quindi, per definizione, assai me-no trasferibile di quello clinico; peraltro,la presenza di un servizio sanitario pub-blico anche in Svezia dovrebbe rappresen-tare almeno un elemento generale di si-milarità con il nostro Paese. Un secondolimite del nostro studio è collegato alle ca-ratteristiche di base dei pazienti arruolatinel CT da noi utilizzato: tali pazienti han-no infatti presentato differenze significati-ve a livello di eczema, statisticamente su-periore nel gruppo budesonide (14 vs. 5):ciò potrebbe avere determinato una mag-giore predisposizione alle allergie nelgruppo dei trattati. I conseguenti maggio-ri ricoveri ospedalieri (la voce di costo piùconsistente) del gruppo budesonide, pro-babilmente indotti anche da queste carat-teristiche, influenzano considerevolmentei costi dei pazienti trattati farmacologica-mente, come la nostra analisi di sensibilitàone-way ha evidenziato. In altri termini, èprobabile che le caratteristiche di base deipazienti arruolati possano avere influen-zato le voci di costo più importanti, qualiappunto le ospedalizzazioni; quindi, l’o-mogeneità in termini di caratteristiche dibase dei gruppi risulta essere di primariaimportanza anche per i risultati della VE.Ancora, un ulteriore limite della nostraVE è relativa ai punteggi inerenti lo statodi salute dei pazienti (usati per il calcolo

consumo risorse consumo risorse costi unitari (€) costi Gruppo costi GruppoΔc (€)

Gruppo-Budesonide Gruppo-Placebo Budesonide (€) Placebo (€)

ospedalizzazioni 0,25 0,07 1691,8 422,95 121,81 301,14cicli farmaco 4,73 0 0,323 39,7 0 39,70budesonide

dosi 66,55 91,35 0,064 4,26 5,85 -1,59(puffs)-terbutaline

cicli-betametasone 15,4 15,3 1,44 1,29 1,33 -0,04

Visite 0,7 0,83 36,9 25,83 30,627 -4,80Pronto soccorso

totale 334,42efficacia Gruppo efficacia GruppoBudesonide Placebo Δe

score 0,59 0,17 0,42

icerPlacebo dominante

TABELLA 4

Caso meno favorevole


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dell’ICER), essendo stati rilevati nel corsodel CT dai carers (tipicamente i genitori)e quindi tendenzialmente soggettivi.Infine, la VE da noi realizzata è stata ba-sata su un CT con un orizzonte tempora-le di solo un anno: sarebbe sicuramenteottimale monitorare i bambini nel tempo,anche per verificare potenziali effetti col-laterali di lungo termine. In effetti, i risul-tati di breve periodo da noi esposti nonpossono essere considerati sufficienti, madovrebbero essere integrati da ulteriori in-dagini di lungo termine, al fine di acqui-sire maggiori certezze circa eventuali mi-glioramenti successivi all’assunzione delfarmaco in età pre-scolare. Sarebbe sicura-mente ottimale realizzare uno studio dicoorte prospettico a partire dalla nascita,seppure con evidenti problemi di finan-

ziamento e scelta delle strutture in gradodi realizzarlo. Concludendo, nonostante i limiti espostiriteniamo che, data la carenza di VE inmateria di wheezing virale in età pre-sco-lare, la stima eseguita possa essere almenoindicativa, per il nostro SSN, del costocorrispondente al seppur limitato miglio-ramento indotto dal farmaco. Trattasi dicosti sanitari abbastanza ridotti, a cui cor-risponde un beneficio clinico peraltro tut-tora incerto.

RingraziamentiQuesto studio è parte di un progetto fi-nanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco(AIFA) all’interno del programma per laricerca indipendente sui farmaci, contrat-to numero FARM7RANLZ.

1 Perera BJc. efficacy and cost effectiveness of in-haled steroids in asthma in a developing country.archives of disease in childwood 1995; 72:312-316.

2 Baxter-Jones adG, Helms PJ, on behalf of the easestudy Group. early introduction of inhaled steroids inwheezing children presenting in primary care. a pilotstudy clinical and experimental allergy 2000;30(11):1618-1626.

3 sullivan sd, Buxton m et al. cost-effectivenessanalysis of early intervention with budesonide in mildpersistent asthma. Journal of allergy and clinicalimmunology 2003; 112(6): 1229-1236.

4 Buxton mJ, sullivan sd et al. country-specific cost-effectiveness of early intervention with budesonide inmild asthma. european respiratoty Journal 2004;24:568-574.

5 Weiss K, Buxton m et al. cost-effectiveness of earlyintervention with once-daily budesonide in children

with mild persistent asthma: results from the startstudy. Pediatric allergy and immunology 2006, 17(suppl. 17):21-27.

6 svedmyr J, nyberg e et al. Prophylactic intermittenttreatment with inhaled corticosteroids of asthma ex-acerbations due to airway infections in toddlers. actaPaediatrica 1999; 88:42-47.

7 Gold dr, fuhlbrigge al. inhaled corticosteroids forYoung children with Wheezing. new englandJournal of medicine 2006; 354:2058-2060.

8 doull iJm, lampe fc et al. effect of inhaled corticos-teroids on episodes of wheezing associated with vi-ral infection in school age children: randomized dou-ble blind placebo controlled trial. BmJ 1997;315:858-862.

9 Weinberger m. treatment strategies for viral respira-tory infection-induced asthma. Journal of Pediatrics2003; 142(suppl 2):s34-s38.

BIBLIOGRAFIA

Politica sanitaria

1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria“Angelo e Angela Valenti”

I biosimilari: evoluzione o involuzione?

Anna Padula,1 Gianluigi Casadei,1 Livio Garattini 1

Abstract L’introduzione dei farmaci biotecnologici ha rivoluzionato l’ap-proccio terapeutico al trattamento di numerose affezioni gravi e potenzial-mente letali, incluse alcune per le quali in passato non erano disponibili te-rapie o altre per cui le terapie esistenti non erano sufficientemente efficaci. L’immissione in commercio nel 1982 del primo farmaco biotecnologico haaperto il mercato alla prima generazione di farmaci ricombinanti. Da allorail numero di farmaci biotecnologici in commercio è cresciuto nel tempo inmodo esponenziale. La copertura brevettuale della prima generazione di far-maci biotecnologici è scaduta o sta per scadere, consentendo l’immissionein commercio dei primi farmaci biosimilari. L’approccio utilizzato per l’approvazione dei farmaci generici non è scienti-ficamente applicabile ai biosimilari, a causa della complessità delle moleco-le e del processo di produzione. L’EMA è stato il primo ente regolatorio arealizzare una normativa specifica per l’approvazione dei biosimilari, elabo-rando un nuovo approccio basato sulla dimostrazione della comparabilità.A differenza dei generici, l’accesso al mercato dei biosimilari è condizionatodalla piena sostituibilità rispetto all’originatore, in quanto lievi differenzequalitative potrebbero associarsi a effetti clinicamente diversi, sia in terminidi efficacia che di sicurezza d’impiego. Nonostante l’EMA non abbia espres-so una posizione ufficiale in merito, l’atteggiamento assunto sembrerebbepiuttosto cauto. Alcuni Paesi europei si sono pronunciati a sfavore della so-stituibilità dei biosimilari, mentre in Italia manca ancora una legge specifi-ca sull’argomento. Questo documento, a cui seguirà sul prossimo numero di QF una secondaparte dedicata alla scenario americano, raccoglie e analizza le informazionirelative alla sostituibilità automatica dei biosimilari al fine di identificarnele possibili condizioni di concorrenzialità in uno scenario a medio termine.

P A R O L E C H I A V E : BIOSIMILARI, NORMATIVA, EUROPA, ITALIA


13 - novembre 2010


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Politica sanitaria

INTRODUZIONEUn farmaco biotecnologico è un farmacobiologico che contiene principi attivi dinatura proteica ottenuti mediante le tec-niche del DNA ricombinante o basate suibridomi.1 I farmaci biotecnologici hannola capacità di sostituire le funzioni di pro-teine prodotte in maniera deficitaria dal-l’organismo in condizioni patologiche odi rafforzare un’attività ridotta delle pro-teine stesse. L’introduzione dei farmacibiotecnologici ha rivoluzionato l’approc-cio terapeutico al trattamento di numero-se affezioni gravi e potenzialmente letali,incluse quelle per le quali in passato nonerano disponibili terapie o quelle per cuile terapie esistenti non erano sufficiente-mente efficaci, soddisfacendo esigenze cli-niche per le quali i tradizionali farmacichimici non costituivano una valida op-zione terapeutica.2

L’immissione in commercio nel 1982 delprimo farmaco biotecnologico, l’insuli-na, ha aperto il mercato alla prima gene-razione di farmaci ricombinanti. Da allo-ra il numero di farmaci biotecnologici incommercio è cresciuto di anno in anno inmodo esponenziale. Ad oggi sono circa250 i prodotti da biotecnologie commer-cializzati in tutto il mondo, fra cui si an-noverano interferoni, epoetine, somator-mone, fattori di crescita granulocitari eanticorpi monoclonali impiegati nella te-rapia dell’artrite reumatoide, del morbodi Chron e delle neoplasie.3 Si stima che600 siano ancora in fase di sviluppo, perpiù di 100 diverse patologie, includendoil cancro e l’AIDS, le malattie infettive eautoimmuni.4 Nel 2004 il fatturato mon-diale dei prodotti biologici è stato di US$56 miliardi, di cui US$ 7,0 rappresentatidalla sola epoetina. Si stima che questofatturato raddoppierà nel 2010, così at-tribuendo ai biologici il ruolo di trascina-tori della crescita del mercato farmaceuti-co nel mondo.5

La copertura brevettuale della prima ge-nerazione di farmaci biotecnologici èscaduta o sta per scadere consentendol’immissione in commercio dei primifarmaci biosimilari. L’interesse economi-co dei “terzi paganti” per i biosimilari ègiustificato dalla possibilità di otteneresignificativi risparmi, analogamente a

quanto accaduto con i generici per i pro-dotti di sintesi.A differenza dei generici, l’accesso al mer-cato dei biosimilari è più condizionatodalla piena sostituibilità rispetto all’origi-natore, in quanto lievi differenze qualita-tive potrebbero associarsi a effetti clinica-mente diversi, sia in termini di efficaciache, soprattutto, di sicurezza d’impiego.Pertanto la sostituibilità automatica, checaratterizza il mercato dei farmaci generi-ci, è un problema cruciale per l’afferma-zione dei biosimilari.Lo scopo di questo documento è quello diraccogliere e analizzare le informazioni re-lative alla sostituibilità automatica deibiosimilari, sulla base delle normative edelle linee guida attualmente in vigore oin fase di definizione nel mondo, al fine diidentificare le possibili condizioni di con-correnzialità dei biosimilari in uno scena-rio a medio termine.

I BIOSIMILARI NON SONO GENERICISotto il profilo regolatorio, un farmacobiosimilare è un farmaco simile a un far-maco biologico precedentemente auto-rizzato (definito farmaco di riferimento),in quanto contiene lo stesso principio at-tivo e viene generalmente somministratonelle stesse dosi per trattare le stesse ma-lattie.6 Tuttavia, essendo ottenuti me-diante processi produttivi differenti, unbiosimilare e il suo prodotto di riferi-mento non potranno mai essere identici(quindi non saranno mai caratterizzatidallo stesso profilo di sicurezza ed effica-cia clinica) ma solo simili in termini diqualità, sicurezza ed efficacia.7

I farmaci biosimilari non possono esserequindi considerati per definizione bio-generici.I farmaci convenzionali sono caratterizza-ti da strutture relativamente semplici abasso peso molecolare e sono ottenuti me-diante procedure ormai consolidate disintesi chimica.8 I farmaci biologici sonoinvece costituiti da molecole di naturaproteica dotate di una struttura tridimen-sionale estremamente complessa, alla qua-le è intimamente connessa l’attività biolo-gica della proteina stessa.9 Il processo di


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produzione di un farmaco ricombinante èdi gran lunga più complesso e articolatodi quello usato per ottenere piccoli farma-ci di sintesi e ogni fase rappresenta unpunto critico.10 Le materie prime e le tec-niche utilizzate durante il processo di pro-duzione possono influenzare significativa-mente le caratteristiche del prodotto fina-le e conseguentemente il suo profilofarmacologico. Diversamente dai farmaciconvenzionali, esiste una forte relazionetra il processo produttivo e le proprietàdel farmaco biologico (Figura 1). Ognipiccolo cambiamento a carico di una del-le fasi di produzione provoca una varia-zione delle proprietà chimico-fisiche del-la proteina che si traduce in un diversocomportamento del farmaco in vivo.11 Ilprodotto finale è rappresentato non solodalla proteina terapeutica, ma anche dal-l’intero processo di produzione; quindi,proteine che derivano da processi diversinon saranno mai identiche, ma solo simi-li (il processo è il prodotto 7). I produttori difarmaci biosimilari non hanno accesso almetodo di produzione del farmaco origi-nator, sarà pertanto impossibile ottenereun biosimilare che abbia le medesime ca-ratteristiche del farmaco di origine.

Le proteine subiscono una grande varietàdi modifiche co- e post-traduzionali ne-cessarie per acquisire la loro attività biolo-gica. Ad esempio, molte proteine terapeu-tiche nella loro forma attiva sono glicosi-late (EPO, GM-CSF, tPA).12 Il profilo diglicosilazione di una proteina ne influen-za le proprietà sia farmacocinetiche chefarmacodinamiche, potendo variare an-che in risposta alle condizioni nelle qualiuna proteina viene prodotta.13

Un ulteriore punto di criticità è rappre-sentato dalla caratterizzazione della strut-tura e delle proprietà fisico-chimiche deifarmaci biologici. Le numerose tecnicheanalitiche attualmente disponibili nonconsentono di ottenere una definizionecompleta delle caratteristiche di una pro-teina.14 Per questa ragione è difficile di-mostrare che un biosimilare e il suo origi-natore abbiano la stessa struttura moleco-lare, cioè che i due principi attivi siano deltutto identici.15

Un ultimo fattore che distingue i farma-ci biologici e i biosimilari dai farmacichimici e i loro generici è la capacità dielicitare una risposta immunitaria.11

Reazioni immunitarie a prodotti biotec-nologici possono essere dovute a nume-

fonte: mellstedt H et al. 2008.10

Figura 1. Processo produttivo dei farmaci biotecnologici e criticità.


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rosi fattori, quali il grado di glicosilazio-ne, eventi di misfolding, presenza di con-taminanti e impurità derivanti dal pro-cesso di produzione.16

I livelli di immunogenicità possono esse-re marcatamente differenti in due pro-dotti ottenuti mediante procedure diver-se; quindi, un biosimilare non avrà lostesso profilo immunogenico del farma-co originatore e il suo potenziale immu-

nogenico deve essere necessariamente va-lutato mediante studi clinici, rendendonecessario l’allestimento di un piano difarmacovigilanza per il controllo deglieventi avversi.15

Un significativo problema di immunoge-nicità è stato osservato durante le fasi ini-ziali dello sviluppo del biosimilareOmnitrope®, somatotropina ottenutamediante DNA ricombinante. In due stu-

somatotropina25 insulina26 G-csf 27 epoetina28 eBPm 29

Preclinica studi di studi in vitro su studi in vitro sul legame studi in vitro studi di farmacodinamica caratteristiche recettoriale e in vivo (proliferazione cellulare farmacodinamica inin vitro e in vivo * chimico-fisiche e sulla crescita e legame recettoriale) vitro e in vivo *

potenza farmacologica * granulocitaria * e in vivo (effetto eritrogenico) *

farmacocinetica studio in dose singola, studio in dose singola, studio in dose singola, studi in dose singola, a disegno incrociato, a disegno incrociato, a disegno incrociato, s.c. ed e.v. s.c. s.c. s.c. ed e.v.

farmacodinamica curva dose-risposta curva dose-risposta conta dei neutrofili curva dose-crescita attività sui fattori di iGf-1 ipoglicemica reticolocitaria coagulati Xa e iia

efficacia clinica almeno uno studio in studio nella profilassi due studi randomizzati uno studio doppio cieco versus della neutropenia grave in doppio cieco in comparativo, originatore in bambini dopo chemioterapia nefrologia, con randomizzato, in con deficit di ormone mielotossica. somministrazione sia doppio cieco nella della crescita. studi di s.c. che e.v., e prevenzione del teV estrapolazione _ farmacodinamica in correlazione fra dose (chirurgia ortopedica ammessa ad altre volontari sani, se ed emoglobina. maggiore - mos) o indicazioni, se scientificamente estrapolazione nel trattamento della giustificata giustificati ammessa, se tVP. estrapolazione

giustificata, dall'anemia ammessa, se renale giustificata, a partire

dalla prevenzione del teV in mos

sicurezza eventi avversi raccolti studio clinico per la eventi avversi raccolti eventi avversi raccolti eventi avversi raccolti durante gli studi di valutazione della durante gli studi di durante gli studi di durante gli studi di efficacia potenziale efficacia. esposizione efficacia efficacia Piano di farmacovigilanza, immunogenicità e della totale corrispondente a dati comparativi di (sanguinamenti)focalizzato sulla tollerabilità locale a un ciclo terapeutico immunogenicità a 12 monitoraggio della immunogenicità lungo termine (almeno convenzionale. mesi conta piastrinica (Hit)

12 mesi) follow up minimo di monitoraggio della funzionalità epaticaPiano di 6 mesi Prca in coorti di Piano di farmacovigilanza Piano di pazienti, sia per farmacovigilanza

farmacovigilanza, l'indicazione studiata focalizzato su che per quelle immunogenicità e estrapolate.mancata efficacia

TABELLA 1

Linee guida dell'EMA per lo sviluppo di biosimilari: studi comparativi verso originatore.

* tossicologia a 28 giorni, tollerabilità localeiGf-1: fattore di crescita insulino simile.s.c.: somministrazione sottocute. e.v.: somministrazione endovenosa.G-csf: fattore di crescita granulocitario.Prca = aplasia eritrocitaria pura. teV = tromboembolismo venoso; tVP = trombosi venosa profonda; Hit = piastrinopenia indotta daeparina; mos = major orthopedic surgery


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di clinici di confronto che hanno dimo-strato un’efficacia simile all‘originatoreGenotropin®, il 57% dei pazienti tratta-ti con il biosimilare hanno sviluppato an-ticorpi contro l’ormone rispetto al 2%con l’originatore. Si è successivamentescoperto che la formazione di anticorpiera probabilmente dovuta a un eccesso diproteine di E. coli; l‘introduzione di un’ul-teriore purificazione nel processo produt-tivo ha poi risolto il problema.17

La criticità dei processi produttivi e lepossibili conseguenze sul profilo di rischiobeneficio non riguarda solo i biosimilari,ma tutti i farmaci biotecnologici, comedimostrato dal caso Eprex®, epoetina al-fa. Nel 1998 la società produttrice avevamodificato i processi produttivi della for-mulazione in vendita in Europa, elimi-nando l’albumina umana. Si è successiva-mente osservato che, mentre nel decennio1988-98 erano stati segnalati solo 3 casi diaplasia eritrocitaria pura associati alla te-rapia con epoetina alfa, dal 1998 al 2004le segnalazioni erano state 175, di cui lametà in Francia, Canada, Gran Bretagnae Spagna. È successivamente emerso cometutto ciò fosse prevalentemente attribui-bile alla modifica produttiva: l’incidenzadi aplasia con Eprex era tre volte maggio-re in assenza di albumina (18 casi/105 pa-zienti/anno).18 Rimane invece inspiegatal’elevata incidenza di aplasia associata allasomministrazione sottocutanea (4,61 ca-si/104 pazienti/anno).19

BIOSIMILARI E NORMATIVALo scenario europeoUn farmaco generico contiene un princi-pio attivo la cui sicurezza ed efficacia so-no state ampiamente dimostrate. La do-cumentazione richiesta per l’autorizza-zione di un generico è molto limitata, inquanto non sono richiesti test tossicolo-gici o risultati di efficacia da studi clini-ci, ma è sufficiente dimostrarne la bioe-quivalenza con un farmaco di riferimen-to attraverso appropriati studi dibiodisponibilità. L’approccio utilizzatoper i farmaci generici non è scientifica-mente applicabile ai biosimilari, a causadella complessità delle molecole e delprocesso di produzione.

Pertanto, l’Unione Europea (UE) e laEuropean Medicine Agency (EMA)hanno rispettivamente sviluppato unnuovo percorso giuridico e una serie dilinee guida specifiche per l’approvazionedei biosimilari.Una nuova base legale per la valutazione el’approvazione dei biosimilari è stata isti-tuita nelle Direttive 2003/63/EC del 25giugno 200320 e 2004/27/EC21 del 31marzo 2004 (modificative della Direttiva2001/83/EC del 6 novembre 200122).Queste direttive stabiliscono che le infor-mazioni da fornire nel dossier di registra-zione di un biosimilare non devono limi-tarsi ai dati farmaceutici, chimici e biolo-gici integrati dai dati di bioequivalenza(come avviene per i generici), ma devonoessere ulteriormente integrati da studi pre-clinici e clinici che dimostrino sicurezza edefficacia del nuovo farmaco. Il tipo e laquantità di dati supplementari da forniredevono essere stabiliti caso per caso, ai sen-si delle linee guida scientifiche esistenti.21,22

Sulla base delle nuove disposizioni dellaUE, l’EMA ha realizzato linee guida per lavalutazione e l’autorizzazione dei biosimi-lari elaborando un nuovo approccio (“si-milar biological medicinal products” ap-proach) basato sulla dimostrazione dellacomparabilità. Nel 2005 l’EMA ha stilato una linea gui-da generale applicabile a tutti i farmacibiosimilari (overarching guideline), nellaquale si afferma che lo scopo dell’eserciziodi comparabilità è quello di dimostrareche un biosimilare abbia un profilo simi-le in termini di qualità, sicurezza ed effi-cacia rispetto a un farmaco di riferimentoprecedentemente autorizzato nella UEsulla base di un dossier di registrazionecompleto (Articolo 8 della Direttiva2001/83/EC e sue modifiche).23

Nell’anno successivo l’EMA ha pubblicatoaltre due linee guida generali che descrivo-no in dettaglio gli aspetti da consideraredurante la dimostrazione della comparabi-lità. La prima, riferita all’aspetto della qua-lità, considera questioni quali la scelta delprodotto di riferimento, i metodi analitici,la caratterizzazione fisico-chimica, l’anali-si dell’attività biologica e delle impurità.24

La valutazione della comparabilità delleproprietà tossicologiche (studi pre-clinici)


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e del profilo farmacocinetico, farmacodi-namico, di sicurezza ed efficacia clinica(studi clinici) è dettagliatamente descrittanella seconda linea guida.25 Un ulterioresupporto tecnico è offerto dalle guidelineson comparability specifiche per i biosimila-ri contenenti come principi attivi proteinericombinanti.26,27 Nel corso di un eserciziodi comparabilità, il biosimilare e il farma-co di riferimento sono sottoposti entram-bi a una serie estesa di studi di qualità, si-curezza ed efficacia. Lo scopo consiste neldimostrare che le differenze emergenti trai due farmaci non siano statisticamente si-gnificative, ovvero che i due farmaci sianoessenzialmente simili. Lo sforzo legislativo dell’EMA in materiadi biosimilari è stato notevole. Infatti, sonostate pubblicate cinque linee guida prodot-to-specifiche per somatropina, insulina, G-CSF, EPO ed eparine a basso peso moleco-lare (EBPM) le quali elencano dettagliata-mente tutti gli studi pre-clinici e clinici chedevono essere effettuati per ciascun princi-pio attivo (Tabella 1)28-32 e tre concept papers

per lo sviluppo di prodotti biosimilari a ba-se di interferone beta, anticorpi monoclo-nali e ormone follicolostimolante.33-35

La dimostrazione della comparabilità siapplica anche alla questione dell’estrapo-lazione delle indicazioni terapeutiche.L’EMA ha stabilito che, qualora il farma-co di riferimento abbia più di una indica-zione, la comparabilità del biosimilaredebba essere dimostrata per ogni indica-zione terapeutica. Solo in alcuni casi èpossibile estrapolare la similarità terapeu-tica mostrata per una indicazione alle al-tre del farmaco di riferimento:26 se unbiosimilare è comparabile al prodotto diriferimento per una indicazione, è ragio-nevole estendere l’approvazione anche al-le altre del farmaco originatore soltantoqualora l’estrapolazione sia supportata dauna adeguata giustificazione scientifica.

Lo scenario italianoLa normativa italiana di riferimento per ibiosimilari è rappresentata dal DecretoLegislativo 219/0636 che recepisce la diret-

Proposta all’ articolo 7 del decreto-legge 18 settembre 2001, n. 347,

convertito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n. 405, effetto atteso

sono apportate le seguenti modificazioni

a) al comma 1 è aggiunto, in fine, il seguente periodo: «il presente comma

non si applica ai farmaci biosimilari e tra farmaci biologici e biotecnologici i farmaci biotecnologici non devono essere

appartenenti alla stessa classe, come definiti ai sensi dell’articolo 10, soggetti al prezzo di riferimento.

comma 7, del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219.»;

b) dopo il comma 4 sono aggiunti i seguenti:

«4-bis. in ogni caso, le disposizioni di cui ai commi 2, 3 e 4 non sono

applicabili ai farmaci biosimilari, come definiti ai sensi dell’ articolo 10, si afferma la non sostituibilità da parte

comma 7, del decreto legislativo n. 219 del 2006, per cui non è consentito dei farmacisti.

provvedere alla sostituzione in farmacia del farmaco biologico e

biotecnologico di riferimento con il corrispondente farmaco biologico e

biotecnologico essenzialmente simile.

4-ter. al fine di mantenere la centralità della figura del medico nella scelta

della terapia appropriata, si esclude la sostituibilità dei farmaci biosimilari la piena responsabilità della prescrizione è

e quella tra farmaci biologici e biotecnologici appartenenti alla stessa affidata unicamente al medico prescrittore.

classe, anche nell’ambito dei processi di acquisto delle strutture sanitarie,

nel rispetto del principio della non equivalenza terapeutica».

TABELLA 2

Disegno di legge d'iniziativa dei senatori Cursi e Tomassini (11 Novembre 2009)


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Politica sanitaria

tiva europea 2001/83/EC e le sue succes-sive modifiche. Ancora una volta vienesottolineato il concetto che un biosimila-re è simile, ma non identico, al farmaco diriferimento e, pertanto, ulteriori studipre-clinici e clinici sono necessari per di-mostrarne sicurezza ed efficacia clinica alfine di ottenere l’autorizzazione all’im-missione in commercio (AIC). La Tabella3 elenca i biosimilari disponibili in com-mercio a Giugno 2010.Mentre alcuni Paesi europei si sono pro-nunciati a sfavore della sostituibilità deibiosimilari, in Italia manca ancora unalegge specifica sull’argomento. Tuttavia,dal momento che i biosimilari non sonostati inseriti nelle liste di trasparenzadell’Agenzia Italiana del Farmaco (AI-FA), non possono essere sostituiti alproprio originatore in farmacia, lascian-do al medico la scelta di prescrivere aipropri pazienti un biologico branded oun biosimilare. Un argomento sul quale si è invece moltodibattuto è quello dell’equivalenza tera-peutica tra farmaci biologici, argomentoche potrebbe avere ripercussioni sullaquestione della sostituibilità. Nel 2006 il

presidente della regione Molise sottoposeal Consiglio di Stato un quesito sulla le-gittimità di ricorrere a bandi fondati sulprincipio dell’equivalenza terapeutica perl’acquisto di farmaci biotecnologici. Datol’elevato profilo tecnico della questione,furono richiesti chiarimenti al Ministerodella Salute, il quale a sua volta si avvalsedel consulto dell’Istituto Superiore diSanità (ISS) e dell’AIFA. La consultazionesi concluse con l’emissione di un parereche stabiliva che i bandi di gara dei pro-dotti biologici e biotecnologici non devo-no menzionare il concetto di equivalenza,ma la composizione e le indicazioni tera-peutiche dei prodotti.37 Tale parere negache il concetto di medicinale generico edequivalente possa essere applicato ancheai farmaci biologici, ma non esclude affat-to la possibilità di un confronto concor-renziale tra farmaci biologici aventi lestesse indicazioni terapeutiche. Successivamente, il parere del Consigliodi Stato è stato utilizzato da due aziendefarmaceutiche come base legale per im-pugnare il bando di gara indetto nel2008 dall’ASL di Bologna per la fornitu-ra di EBPM. Le aziende presentarono un

molecola (inn) originatore costo Biosimilare ema aifa costo (€)/ddd(produttore) (€)/ddd (produttore) (Δ vs. originatore)

somatropina GenotroPin® 26,29 ominitrope® aprile marzo 15,96(Pfizer) (sandoz) 2006 2007 (-39%)

abseamedepoetina alfa (fidia) agosto

ePreX® 16,54 Binocrit® 2007 settembre 14,06(Janssen cilag) (sandoz) 2008 (-15%)

epoetina zeta retacrit® dicembre(Hospira) 2007

ratiograstim® 111,97(ratiopharm) settembre (-25%)

filgrastim GranuloKine® 149,28 tevagrastim® 2008 novembre 111,97(amgen dompé) (teva) 2009 (-25%)

zarzio® febbraio 116,43(sandoz) 2009 (-22%)

TABELLA 3

Biosimilari in commercio in Italia (Ottobre 2010)

costi determinati sulla base dei prezzi al pubblico (fonte aifa, elenco farmaci autorizzati) http://farmaco.agenziafarmaco.it/index.php (accesso 12/10/2010)

ddd: somatropina 2 u; eritropoietina 1.000 u; filgrastim 0,35 mg; fonte oms, http://www.whocc.no/atc_ddd_index/.


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Politica sanitaria

ricorso al TAR dell’Emilia Romagna,contestando la scelta di mettere in com-parazione in base al prezzo farmaci bio-logici con principi attivi differenti, con-siderandoli terapeuticamente equivalen-ti e, quindi, inserendoli in concorso nellostesso lotto. Il TAR respinse il ricorso, ri-tenendo legittima la scelta dell’ASL diBologna. Il gruppo di lavoro bologneseaveva considerato equivalenti dal puntodi vista terapeutico tre eparine (enoxapa-rina, nadroparina e dalteparina) limita-tamente a due sole indicazioni. Non ave-va quindi stabilito “una generale sovrap-ponibilità tra tutte le eparine, ma solo unaaccertata sostituibilità tra tre eparine in re-lazione a due specifiche indicazioni tera-peutiche”, sostenuta da una attenta anali-si della letteratura che dimostrava un’ef-ficacia clinica del tutto comparabile deitre principi attivi considerati.38 Le azien-de hanno riproposto la loro tesi in se-condo grado al Consiglio di Stato ma an-che in questo caso l’appello fu rigettato.I giudici del Consiglio di Stato, confer-marono la sentenza del TAR e sostenne-ro la scelta della ASL di Bologna, affer-mando che l’attuale disciplina (articolo10 del d.lgs. 219/2006) non esclude af-fatto la sussistenza di una regola di com-parabilità fra biosimilari e originatori.Anzi, i giudici aggiungono che sarebbe“irrazionale” non escludere che, con ilprogresso scientifico e tecnologico, “pos-sano individuarsi ipotesi concrete di equi-valenza fra farmaci biotecnologici com-mercializzati per le medesime indicazioniterapeutiche”. In conclusione, nei bandidei farmaci biologici l’equivalenza nonpuò essere semplicemente ricavata dal-l’appartenenza a categorie terapeuticheomogenee (come avviene per i farmacigenerici), ma va accertata caso per casosulla base di evidenze cliniche.39 Questostesso principio è stato seguito dall’ASLdi Bologna quando ha raggruppato inunico lotto tre eparine per due indica-zioni terapeutiche “sulla base di una do-cumentazione ampia ed esaustiva”.Questa vicenda ha segnato una fase fon-damentale nel mondo dei biosimilari.La legislazione non esclude in modo as-soluto che due farmaci biologici possano

essere terapeuticamente equivalenti, maadotta una posizione prudenziale, soste-nendo la necessità che tale equivalenzasia opportunamente dimostrata. L’AIFAstessa ritenne sovrapponibili alcune epa-rine quando, nei mesi di aprile e maggiodel 2008, si trovò ad affrontare l’emer-genza dovuta al ritiro dal mercato dieparine contaminate. In quella circo-stanza suggerì “in caso di pazienti già intrattamento con enoxaparina, nell’even-tualità di carenza, di impiegare le nume-rose alternative presenti in commercio”,40

così decretando l’equivalenza terapeuti-ca tra medicinali biologici contenentiprincipi attivi diversi, ma appartenentialla stessa categoria. Tuttavia, la questio-ne della sostituibilità dei farmaci biolo-gici rimane ancora irrisolta poiché nelnostro Paese manca una legge specificaper la sostituibilità dei biosimilari. L’articolo 7 del Decreto Legge 347/01 sta-bilisce che il farmacista ha il dovere di ero-gare al cittadino la versione generica delfarmaco prescritto, a meno che il cittadinostesso non si accolli la differenza di prezzofra i due farmaci e il medico non dichiariespressamente la non sostituibilità del pro-dotto.41 Nel 2008 sono stati presentati duedisegni di legge (DdL) il cui scopo era quel-lo di modificare il DL sopra citato. Il DdLd’iniziativa dei senatori Di Girolamo et al.intendeva modificare le disposizioni inmateria di sostituibilità dei farmaci generi-ci, facendo in modo che la norma vigentenon fosse applicata anche ai biosimilari.42

Un DdL più articolato è stato presentatonell’anno successivo dai senatori Cursi eTomassini, subito dopo la pubblicazionedella già citata sentenza del Consiglio diStato che, come detto, aveva ritenuto chel’attuale norma ammetta la comparabilitàfra prodotti biologici. Il DdL Cursi-Tomassini introduce una proibizione espli-cita della sostituibilità da parte del farma-cista, demandando solo al medico la possi-bilità di prescrivere biosimilari. Infine,tolto il vincolo del rimborso limitato alprezzo di riferimento, il DdL sostiene che,durante le gare d’acquisto, venga rispettatoil principio della non equivalenza terapeu-tica tra farmaci biosimilari e originatori ap-partenenti alla stessa classe (Tabella 2).43


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Politica sanitaria

Non sono chiari i motivi di una propostalegislativa palesemente contraria allo svi-luppo dei biosimilari in Italia. Se le moti-vazioni fossero esclusivamente correlatealla sicurezza d’impiego, occorrerebbe te-nere conto che la normativa regolatoria ègià oggi articolata e in progressivo svilup-po. Su queste considerazioni si fonda ladelibera emanata dalla regione Toscana, laquale stabilisce che nelle procedure pub-bliche di acquisto dei biosimilari dovran-no essere indicate esclusivamente la com-posizione, la via di somministrazione, leindicazioni terapeutiche e gli eventualidosaggi. La direttiva regionale precisa chenelle strutture sanitarie non è in nessuncaso ammessa la sostituzione con medici-nali uguali prodotti da una azienda far-maceutica diversa da quella che si è aggiu-dicata la gara, salvo esplicita indicazionedel medico prescrittore che, a sua volta,dovrà motivare la propria decisione conuna relazione indirizzata alla direzione sa-nitaria di appartenenza.44

Sostituibilità dei biosimilari in EuropaL’EMA non ha espresso una posizione uf-ficiale in merito alla questione della sosti-tuibilità, lasciando nelle linee guida stila-te ampi margini di interpretazione a cia-scun Paese. Tuttavia, l’atteggiamentoassunto sembrerebbe piuttosto cauto, poi-ché si raccomanda che la decisione di trat-tare un paziente con un biosimilare o conil suo originatore debba essere presa esclu-sivamente dal medico.6

Molti Paesi europei hanno adottato nor-me che impediscono al farmacista ospe-daliero di sostituire il farmaco originatoreprescritto dal medico con un biosimilare.La Francia è stato il primo Paese ad averintrodotto una legge che vieta la sostitu-zione automatica dei biosimilari, senza ilconsenso del medico.45 Analogamente, laSpagna ha sancito la non sostituibilità deibiosimilari, inserendoli nella lista di far-maci che non possono essere sostituiti dalfarmacista in assenza di un parere del me-dico.46 Nel Regno Unito la questione èancora in fase di definizione poiché l’a-genzia regolatoria britannica non ha an-cora pubblicato linee guida specifiche sul-la sostituzione. Tuttavia, l’atteggiamentosembrerebbe anche in questo caso sfavo-

revole: infatti, una guida della RoyalPharmaceutical Society sulla dispensazionedi biosimilari sostiene che salvo in caso diemergenza, un farmaco dal nome specifi-co non può essere sostituito con un altrosenza l’approvazione del paziente o delmedico e, in ambito ospedaliero, senzal’approvazione della commissione tera-peutica.47 Anche le autorità sanitarie diGermania e Svezia si sono pronunciate asfavore della sostituibilità automatica.48

La posizione dell’AIFA è in sintonia conquella dell’EMA. Gli esperti concorda-no nel raccomandare cautela nell’effet-tuare la sostituzione, escludendo la pos-sibilità della sostituzione automatica:solo il medico è in grado di valutare, sul-la base della singola situazione clinica edelle informazioni sul farmaco, se ricor-rere all’uso di un biosimilare. Per i pa-zienti di nuova diagnosi non vi sonomotivi per sconsigliare l’adozione deifarmaci biosimilari; il fatto che un biosi-milare non sia assimilabile a un genericonon significa che sia un farmaco di qua-lità inferiore rispetto all’originatore.49

CONCLUSIONII farmaci biologici rappresentano oggi ilprincipale fattore di crescita del mercatofarmaceutico mondiale, sia per il loro cre-scente impiego, ma soprattutto a causa delloro elevato costo. La possibilità di dispor-re di farmaci “equivalenti” che permetta diridurre i costi e il mantenimento della so-stenibilità della spesa rappresenta un temaimportante a breve-medio termine per iservizi sanitari pubblici e privati. Alla lucedelle complesse caratteristiche strutturali eproduttive, i biosimilari non possono esse-re equiparati ai generici e quindi non è suf-ficiente una semplice bioequivalenza comeaccade con le molecole di sintesi. L’EMAha per prima affrontato il nodo regolato-rio e ha messo a punto linee guida specifi-che per ogni prodotto, al fine di dimostra-re la biosimilarità con sufficienti garanzieper la sicurezza dei pazienti. È ragionevoleritenere che il progresso scientifico per-metterà di ridurre le attuali aree di incer-tezza, consolidando la definizione di bio-similarità. Nel frattempo, la legislazione didiversi Paesi europei è ragionevolmente


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Politica sanitaria

prudente e non consente, come accade peri generici, la sostituibilità automatica deibiologici con i biosimilari, limitandonecosì lo sviluppo e la diffusione. La legisla-zione italiana si pone su questa linea e, an-zi, con il più recente disegno di legge, sem-brerebbe voler porre un freno ai biosimi-lari. Sarebbe forse preferibile assumereun atteggiamento più attento sui pro-gressi attesi sulla definizione di biosimi-

larità e di sostituibilità e, in ultima ana-lisi, anche sulla capacità del SSN di ge-stire il costo dei biologici attuali e futuri.Dopo anni di silenzio sull’argomento,possiamo anticipare che gli USA hannoassunto la leadership nel dibattito sullasostituibilità automatica. Questo saràl’argomento principale della secondaparte della nostra analisi, in pubblicazio-ne sul prossimo numero della rivista.

1 schellekens H. Biopharmaceuticals and biosimilars,unravelling the complexity. eJHP Pract 2006;12:13.

2 nowicki m. Basic facts about biosimilars. KidneyBlood Press res 2007; 30:267-272.

3 disponibile sul sito:http://www.bio.org/about_biotech/

4 report 2008 Phrma. Biotechnology research con-tinue to bolster arsenal against disease with 633medicines in development.

5 Belsey mJ, Harris lm, et al. Biosimilars: initial excite-ment gives way to reality. nature review 2006;5:535-536.

6 emea, questions and answers on biosimilar medi-cines (similar biological medicinal products).emea/74562/2006 rev.1.

7 Kresse J-B. Biosimilar – science, status, and strate-gic perspective. eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3):479-486.

8 Genezzani aa, Bigio G, et al. Biosimilar drugs.concern and opportunities.Biodrugs 2007;(6):351-356.

9 crommelin dJa. difference between biopharmaceu-ticals and low-molecular-weigth pharmaceuticals.eur J Pharm Biopharm 2003; 1:74-76.

10 mellstedt H, niederwieser d, ludwig H. the chal-lenge of biosimilars. annals of oncology 2008;19:411-419.

11 schellekens H. Bioequivalence and the immuno-genicity of biopharmaceuticals. nat rev drug discov2002; 1:457-462.

12 Kuhlmann m, covic a. the protein science of biosim-ilars. nephrol dial transplant 2006; 21 [suppl 5]:v4-v8

13 roger sd. Biosimilars: how similar and dissimilar arethey? nephrology 2006; 11:341-346.

14 crommelin dJa, storm G, et al. shifting paradigms:biopharmaceuticals versus low molecular weightdrugs. int J Pharm 2003; 266:3-16.

15 schellenkens H. Biosimilar therapeutics – what dowe need to consider? ntd Plus 2009; 2[suppl1]:i27-i36.

16 crommelin d, Bermejo t, et al. Pharmaceutical eval-uation of biosimilar: important differences fromgenerics low-molecular-weight pharmaceuticals. eurJ Hosp Pharm sci 2005; 11(1):11.17.

17 european medicine agency ema. omnitrope: eParscientific discussion. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ePar_scientific_discussion/human/000607/Wc500043692.pdf (ac-cesso 12/10/2010).

18 Bennett cl, luminari s, et al. Pure red-cell aplasia andepoetin therapy. n engl J med 2004;351:1403-8.

19 Kromminga a, deray G. case study: immunogenici-ty of rhePo. in: immunogenicity of biopharmaceuti-cals. Van de Weert m e Horn møller e, editori.springer, 2008.

20 directive 2003/63/ec of 25 June 2003 amendingdirective 2001/83/ec of the european parliamentand of the council on the community code relating tomedicinal products for human use (official Journal l159, 27/6/2003 pp. 46–94).

21 directive 2004/27/ec of the european parliamentand of the council of 31 march 2004 amendingdirective 2001/83/ec on the community code relat-ing to medicinal products for human use (officialJournal l 136, 30/4/2004 pp. 34–57).

22 directive 2001/83/ec of the european parliamentand of the council of 6 november 2001 on the com-munity code relating to medicinal products for hu-man use (official Journal l 311, 28/11/2001,pp.67–128).

23 emea/cHmP/437/04, 2005. Guideline on similar bi-ological medicinal products.

24 emea/cHmP/BWP/49348/05, 2006. Guideline onsimilar biological medicinal products containingbiotechnology-derived proteins as active substance:quality issues.

25 emea/cHmP/BmWP/42832/05, 2006. Guideline onsimilar biological medicinal products containingbiotechnology-derived proteins as active substance:non-clinical and clinical issues.

BIBLIOGRAFIA


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Politica sanitaria

26 emea/cPmP/BWP/3207/00/rev1, 2003. Guidelineon comparability of medicinal products containingbiotechnology-derived proteins as active substance:quality issue.

27 emea/cPmP/3097/02/final, 2003. Guideline oncomparability of medicinal products containingbiotechnology-derived proteins as active substance:non-clinical and clinical issue

28 emea/cHmP/BWmP/94528/05, 2006. annex toguideline on similar biological medicinal productscontaining biotechnology-derived proteins as activesubstance: non-clinical and clinical issues. Guidanceon similar medicinal products containing somatropin.

29 emea/cHmP/BWmP/32775/05, 2006. annex toguideline on similar biological medicinal productscontaining biotechnology-derived proteins as activesubstance: non-clinical and clinical issues. Guidanceon similar medicinal products containing recombi-nant human insulin.

30 emea/cHmP/BWmP/31329/05, 2006. annex toguideline on similar biological medicinal productscontaining biotechnology-derived proteins as activesubstance: non-clinical and clinical issues. Guidanceon similar medicinal products containing recombi-nant granulocyte colony stimulating factor.

31 emea/cHmP/BWmP/94526/05, 2006. annex toguideline on similar biological medicinal productscontaining biotechnology-derived proteins as activesubstance: non-clinical and clinical issues. Guidanceon similar medicinal products containing recombi-nant erythropoietins.

32 emea/cHmP/BmWP/118264/07, 2009. Guidelineon non-clinical and clinical development of similar bi-ological medicinal products containing low-molecu-lar-weight-heparins.

33 ema/cHmP/BmWP/86572/2010 concept paper onsimilar biological product containing recombinant in-terferon beta.

34 ema/cHmP/BmWP/94899/2010. concept paperon similar biological medicinal products containingrecombinant follicle stimulation hormone.

35 emea/cHmP/BmWP/632613/09. concept paper onthe development of a guideline on similar biologicalmedicinal products containing monoclonal antibodies.

36 decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219.attuazione della direttiva 2001/83/ce (e successivedirettive di modifica) relativa ad un codice comuni-tario concernente i medicinali per uso umano,nonché direttiva 2003/94/ce.

37 consiglio di stato. adunanza della sezione Prima 20giugno 2007, n. sezione 3992/06. regione molise.quesito sull’applicazione del principio dell’equivalen-za terapeutica tra farmaci, nel caso di acquisto dimedicinali da parte di pubblici soggetti tramite gara.

38 tribunale amministrativo per la emilia romagna,sezione seconda. n. 00001/2009 reG.sen. n.00441/2008 reG.ric.

39 consiglio di stato, quinta sezione. n.7690/09reG.dec. n.1271 reG.ric.

40 disponibile sul sito: http://www.agenziafarmaco.it/it/content/eparine-il-punto-della-situazione

41 decreto-legge 18 settembre 2001, n. 347, conver-tito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre2001, n. 405. interventi urgenti in materia di spesasanitaria.

42 disegno di legge d'iniziativa dei senatori leopoldodi Girolamo, Bassoli, fioroni, lumia, maritati, scottie scanu. modifiche al decreto-legge 18 settembre2001, n. 347, converito, con modificazioni, dallalegge 16 novembre 2001, n.405, in materia di bio-generici o biosimilari.

43 disegno di legge d'iniziativa dei senatori cursi etomassini. modifiche all'articolo 7 del decreto-legge18 settembre 2001, n. 347, converito, con modifi-cazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n.405, recantinuove disposizioni in materia di farmaci biosimilari.

44 regione toscana. deliberazione n. 592, 7/6/2010.farmaci Biosimili: direttive alle aziende sanitarie edagli estav della regione toscana. Bollettino ufficialedella regione toscana, 16 giugno 2010, 24: 57-78.

45 sthück s, texier n. Biosimilars: the french policy.international Journal of risk & safety in medicine2009;21:41-45.

46 ministerio de sanidad y consumo ordensco/2874/2007, de 28 de septiembre, por la que seestablecen los medicamentos que constituyen ex-cepción a la posible sustitución por el farmacéuticocon arreglo al artículo 86.4 de la ley 29/2006, de 26de julio, de garantías y uso racional de los medica-mentos y productos sanitarios.

47 isi, quindicinale di informazioni sanitarie. anno XXin.1 15 gennaio 2008.

48 Gesualdo l, abbracchio mP, et al. l’avvento deibiosimili: nuove regole per garantire la sicurezza delpaziente. G ital nefrol 2009;26:161-170.

49 donnarumma. e. approfondimento su: farmacibiotecnologici e biosimilari. 2008 Bif XV(3):128-129

1 Dipartimento di Farmacologia UniversitàStatale di Milano

Abstract Spesso le commissioni sono percepite come autorità impersona-li. In questa intervista Roberto Dall’Aglio ci racconta la sua pluriennale espe-rienza come membro prima del Comitato Prezzi e Rimborso (CPR) e oggidella Commissione Tecnico-Scientifica (CTS), offrendo una visione inte-grata del processo che regola l’accesso e il rimborso dei farmaci in Italia. Conla semplicità che si fonda sulla conoscenza approfondita dei meccanismi de-cisionali, l’intervistato propone la propria opinione personale su temi tecni-ci attuali: l’Health Technology Assessment, suddivisa fra competenze centrali eregionali; le possibili sinergie fra CTS e CPR; il ruolo dei PTOR. La defi-nizione di innovazione è un altro tema caldo, soprattutto quando la si col-loca in oncologia, ambito caratterizzato da una continua richiesta di novitàche il SSN è chiamato a soddisfare affrontando una spesa che spesso richie-de di attingere a risorse supplementari rispetto al budget.

P A R O L E C H I A V E : RIMBORSABILITÀ,

INNOVAZIONE, SPESA FARMACEUTICA


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Farmaci e spesa: un equilibrio delicato

Intervista a Roberto Dall’Aglio1


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LEI È STATO PER MOLTO TEMPOMEMBRO DEL “COMITATO PREZZI E RIMBORSO”: COME VALUTA QUESTA ESPERIENZA? CHE COSA RIFAREBBE E CHE COSA CAMBIEREBBE?

Secondo l’attuale schema funzionale, laCTS è il principale decisore sulla rimbor-sabilità dei farmaci, mentre la CPR ha unruolo di supporto per le negoziazioni.L’avvento dell’HTA potrebbe modificarequesto “equilibrio”, assegnando un ruolopiù attivo al CPR ovvero facendolo di-ventare il luogo del dibattito e della realeapplicazione dell’HTA, inteso come valu-tazione dell’impatto economico dell’usodi un determinato farmaco, utile sia allaformulazione di un “price in therapy”, siaalla riflessione dei clinici nelle formula-zioni di linee guida anche in termini dicosto-efficacia.In Italia succede che, analogamente aquanto accade in Spagna, ogni regione staimpostando un proprio sistema HTA.Una carenza di coordinamento rischia dicreare contrasti tra negoziatore del prezzo(AIFA) e payers (Regioni). Il CPR potreb-be farsi carico di raccogliere, elaborare epresentare una valutazione delle regioniall’AIFA prima della fissazione del prezzoe delle modalità di dispensazione. C’è ov-viamente il rischio di dilatare i tempi, li-mitabile chiedendo ai centri HTA regio-nali di rispondere in tempi stretti; anchel’utilizzo da parte delle regioni “trainanti”di “sistemi di allerta” come l’Euro-Horizon, potrebbero essere particolar-mente utili a questo scopo. In alternativa,si potrebbe ipotizzare una prima contrat-tazione condizionale, da valutare in tem-pi rapidi, alla quale far seguire una con-trattazione finale che valuti i dati di postmarketing e studi HTA emersi nel frat-tempo. In questo modo sarebbe possibilerivalutare in modo sistematico le condi-zioni di rimborso su dati d’impiego ed ef-ficacia provenienti dal territorio. In gene-rale, è difficile sottrarre l’AIFA (CTS-CPR) alle decisioni dell’EMA o delle pro-cedure di Mutuo RiconoscimentoEuropeo. Quando un farmaco, più o me-no importante, è autorizzato a livello eu-

ropeo, bisogna, talora obtorto collo, pren-derne atto e autorizzarlo anche a Roma.Esiste la possibilità da parte dei decisoriAIFA di agire su altri elementi condizio-nanti, vale a dire modalità di rimborso,note, limitazioni d’impiego, risk sharing,payment-by-result, ecc. Tuttavia, questielementi possono essere importanti nellamisura in cui verranno sistematicamenteapplicati a livello periferico, ma oggi biso-gna prendere atto che ciò non avviene intutte le regioni. Collateralmente a questodiscorso, è indispensabile considerare ilproblema delle diverse decisioni a livelloperiferico, con il pericolo già denunciatodi rendere difforme l’erogazione dell’assi-stenza farmaceutica su base regionale.L’unico rimedio a questa eventualità è chei membri nominati dalle regioni in CTS eCPR svolgano un ruolo attivo per evitare“fughe in avanti o frenate brusche”, cer-cando una maggiore sintonia con il coor-dinamento degli Assessori regionali. Il re-sponsabile AIFA del coordinamento re-gionale, a sua volta, dovrebbe rapportarsiin modo autorevole e fattivo con laDirezione Generale e il Consiglio diAmministrazione dell’AIFA, segnalandoeventuali problematiche periferiche emer-genti, in modo da correggere eventuali di-screpanze, sia prima che dopo il rilasciodell’AIC.

DAL CPR ALLA CTS: QUALI SONO LE SUE PRIME IMPRESSIONI?

L’atmosfera della CTS è molto buona ecollaborativa, ma è pur vero che siamoagli inizi. Deve ancora terminare quellafase di conoscenza reciproca che preludeal riconoscimento di alcune “situationalleaderships”, in qualche misura collegateanche alla problematica dei “conflitti d’in-teresse”. Come già detto, attualmentegiungono da EMA le contrattazioni cen-tralizzate ovvero un “piatto pronto” conte-nente dati di sicurezza di impiego e indica-zioni registrate in AIC che lasciano appa-rentemente poco spazio alla ridefinizionedell’“efficacy” e del “place in therapy”, cioè icompiti primari di CTS. Tuttavia, la valu-tazione dei criteri di innovatività e di indi-


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cazione di risk sharing avviati in questi an-ni aprono spazi di autonomia valutativaimportanti, ai quali si va ad aggiungere ilprezioso apporto del parere clinico dei ta-voli specialistici, consentendo così di tene-re conto, nella valutazione, di elementi cheEMA non possiede. Tuttavia, la ricchezzadi queste integrazioni può essere talvolta incontrasto coi prontuari regionali che ri-schiano di contraddirle. Anche in questocaso si potrebbe pensare a una sinergia fraCTS e commissioni per i PTOR. Ad esem-pio, se una commissione regionale ritenes-se opportuno modificare nella propria re-gione le condizioni di accesso di un farma-co negoziate centralmente (ad esempioindividuando a quali sottopopolazioni dipazienti debba essere prescritto), potrebbeprima confrontarsi con AIFA. Fatta salva lanecessità di rispettare tempi brevi per ga-rantire l’accesso dei pazienti alla nuova te-rapia, un confronto su argomentazioni tec-niche potrebbe risultare utile per entrambi,così da sintonizzare la decisione nazionalecon le necessità regionali. In un contesto dicollaborazione, le “bio-diversità” regionalipotrebbero essere valutate e eventualmentedivenire progetti pilota per una futuraestensione a livello nazionale.

LE AZIENDE FARMACEUTICHELAMENTANO DA ANNI UNMANCATO ACCESSOALL’INNOVAZIONE CHE IMPEDIREBBE LO SVILUPPODEL SETTORE FARMACEUTICO IN ITALIA: QUAL È LA SUA OPINIONE?

Qui è fondamentale puntualizzare che co-sa si intende per “innovazione”: solo unnuovo meccanismo d’azione o un realemiglioramento del beneficio clinico? Inambito oncologico si può citare un inte-ressante articolo che Alberto Sobrero (giàmembro del tavolo oncologico AIFA epresidente AIOM) e colleghi hanno pub-blicato l’anno scorso sul Journal of ClinicalOncology, in cui si cerca di definire cosa sidebba intendere per progresso in oncolo-gia, visto che i nuovi farmaci oncologicihanno determinato un drammatico au-mento dei costi a fronte di guadagni di so-

pravvivenza limitati a 6 -10 settimane.Molti farmaci vengono registrati sulla ba-se di studi di non inferiorità: è un segnochiaro di quanto l’industria sia restia ad as-sumersi il rischio di ricercare una reale in-novazione, come invece si aspetterebbe ilpayer pubblico. Aumento dell’aspettativadi vita e della qualità di vita e semplifica-zione del clinical management di una pato-logia grave e diffusa: questi sono i parame-tri su cui la comunità vorrebbe valutarel’innovazione, ma, ad oggi, la sequenzialitàlogica di questi stessi parametri, così comeè al momento rappresentata dall’algorit-mo sull’innovazione terapeutica attual-mente utilizzata in AIFA, ha quasi semprebocciato la pretesa innovatività di granparte dei farmaci fin qui proposti, con l’ec-cezione, eticamente rilevante, dei farmaciper le patologie orfane. A parziale scusan-te dell’industria, va notato come la razio-nalizzazione del place in therapy, in nomedell’appropriatezza e dell’esclusiva consi-derazione di studi validati e pubblicati (la“via maestra” della comunità dei farmaco-logi in questi anni), tiene già occupati i po-sti dei trattamenti di prima linea, obbli-gando i nuovi farmaci, portatori comun-que di “dati acerbi”, a cercare studi diposizionamento in seconda o terza linea;succede allora che, quando questi riesconoa mostrare pur minime evidenze, consen-tono all’industria di giustificare la richiestadi prezzi esorbitanti che poi si trascinanonegli anni successivi, sia pure con qualchesconto, nel loro “tragitto verso la prima li-nea”. In questo modo, il meccanismo vir-tuoso della valutazione farmacologica puòdiventare un vero e proprio “boomerang”per le casse pubbliche, ritardando nel con-tempo l’accesso a farmaci potenzialmenteefficaci da parte dei malati.

LA SPESA FARMACEUTICAOSPEDALIERA È FUORI CONTROLLO:QUALI SONO A SUO AVVISO LE PRINCIPALI CAUSE?

La legge 222/2007 ha di fatto esoneratol’AIFA dal compito di tenere sotto con-trollo la spesa farmaceutica ospedaliera,spesa che nel 2008 e 2009 ha conosciutoun vero e proprio boom perché, da un la-


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to, molti farmaci ad alto costo (ad esem-pio i monoclonali) sono diventati esclusi-vamente a carico dell’ospedale, dall’altromolte regioni non sono state in grado dicontrollare la spesa, sebbene ne abbianoteoricamente la possibilità. Il risk-sharingè un esempio emblematico di questa si-tuazione: col meccanismo delle schede diappropriatezza si è riusciti a recuperare so-lamente un terzo del pay back, perché al-cune regioni non hanno consegnato leschede di fine trattamento, vanificando i“contratti di esito” negoziati con le azien-de. È giunta l’ora di capire perché alcuneregioni non sono in grado di far rispetta-re gli accordi: se non si verifica l’esito diuna terapia, il caso è sempre un successo eil SSN rimborsa a prezzo pieno. È neces-sario e urgente, considerata la velocità con

cui cresce la spesa ospedaliera, rivederecriticamente le modalità contrattuali, inmodo da renderle applicabili mantenendol’accesso ai farmaci e cautelando il SSN.Ad esempio, si potrebbe pensare a un “ac-conto sul prezzo” da saldare al momentodella verifica dell’esito positivo della tera-pia secondo i criteri stabiliti. Oppure ilrimborso dovrebbe essere vincolato alcompletamento delle schede di fine trat-tamento. Inoltre, è necessario dare impul-so alla ricerca indipendente, concentran-dosi su studi di efficacia relativa (nuovofarmaco vs. terapia convenzionale e studidi aggiunta on-off su malattia stabile) chepermettano di superare i limiti degli studiregistrativi e verificare i presupposti dipossibili accordi negoziali mirati alla pra-tica clinica quotidiana.

Glossario:-aic: autorizzazione all’immissione in commercio-aifa: agenzia italiana del farmaco-aiom: associazione italiana di oncologia medica-cPr: comitato Prezzi e rimborso-cts: commissione tecnico scientifica-ema: european medicines agency-Hta: Health technology assessment-Ptor: Prontuario terapeutico ospedaliero regionale

CESAV Istituto Mario Negri

Il CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti, è attivo dal 1992 con sede a Ranica (BG)

presso Villa Camozzi. Svolge attività di ricerca nel settore sanitario, al cui sviluppo offre il proprio contributo

in materia di economia e di management. In particolare, la ricerca verte sulla valutazione economica, consi-

stente nell'analisi dei costi e dei benefici di possibili alternative in sanità, e sull'analisi comparativa, basata

principalmente sullo studio di sistemi sanitari esteri, al fine di individuare eventuali innovazioni da proporre

al SSN e da estendere, più in generale, ai Paesi dell'Unione Europea.

Articoli in ingleseGarattini L, Motterlini N, Cornago D “Prices and distribution

margins of in-patent drugs in pharmacy: A comparison in sevenEuropean countries” Health Policy 85(3):305-313.

De Compadri P, Koleva D, Mangia A, Motterlini N, Garattini L“Cost minimisation analysis of 12 or 24 weeks of peginterferon al-fa-2b + ribavirin for hepatitis C virus” JME 11(1):151-163.

Garattini L, De Compadri P, Koleva D, Pasina L, Nobili A “A cri-tical review of the full economic evaluations of pharmacologicaltreatments for colorectal cancer” JME 11(1):177-197.

Garattini L, Casadei G “Health technology assessment: for whomthe bell tolls?” The European Journal of Health Economics9(4):311-312.

Beghi E, Atzeni L, Garattini L “Economic Analysis of NewerAntiepilectic Drugs” CNS Drugs 22(10):861-875.

Koleva D, De Compadri P, Virgili G, Nobili A, Garattini L “ A cri-tical review of the full economic evaluations of pharmacologicaltreatments for glaucoma” JME 11(4):719-741.

Articoli in italianoGarattini L, Gritti S “Prezzi dei farmaci coperti da brevetto” Ricerca

& Pratica 24:117-118.

Garattini L, Cornago D, De Compadri P, Gritti S “Confronto di prez-zi e margini alla distribuzione di farmaci coperti da brevetto in settePaesi Europei” Quaderni di Farmaco Economia 5:15-21 (1a parte).

Gritti S, Casadei G, De Compadri P, Garattini L “ECM: analisicomparativa in sei diversi Paesi europei” Quaderni di FarmacoEconomia 6:17-28.

Garattini L “Fra aziende private e settore pubblico: le difficoltà del-la ricerca indipendente in Italia” (Editoriale) Quaderni di FarmacoEconomia 7:5-6

Garattini L, Motterlini N, Cornago D “Confronto di prezzi e mar-gini alla distribuzione di farmaci coperti da brevetto in sette PaesiEuropei” Quaderni di Farmaco Economia 7:7-16 (2a parte).

Garattini L “Finanziaria 2008” Dialogo sui farmaci 1:23-24.

Garattini L “Finanziaria e farmaci” Editoriale Ricerca & Pratica 24(2):47-49.

Publicazioni 1992-2008

PUBBLICAZIONI 2008

ATTIVITÀ DI FORMAZIONE

Il CESAV offre contributi formativi originali prevalentemente cor-

relati ai propri progetti di ricerca, attività primaria del centro.

VALUTAZIONE ECONOMICA

L'obiettivo di questa linea di ricerca è valutare i costi delle pa-

tologie e i rapporti costo-efficacia delle alternative diagnostico-

terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a

seconda che si tratti di studi osservazionali di costi della pato-

logia, oppure di studi di valutazione economica in senso com-

pleto (tipicamente analisi costo-efficacia).

ANALISI COMPARATIVA

L'obiettivo di questa linea di ricerca è studiare l'organizzazione

dei sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti si-

stematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori nazionali, a fron-

te di problemi comuni in ogni Paese, variano molto da una

nazione all'altra.

L'intervento pubblico è presente in ogni nazione, poiché il ser-

vizio sanitario non possiede meccanismi regolatori di mercato

collegati alle leggi economiche della domanda e dell'offerta;

pertanto, l'analisi comparativa a livello internazionale di tali

scelte è utile per verificare il livello di razionalità perseguito da

ogni politica sanitaria nazionale.


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INVIO E PREPARAZIONE DEI MANOSCRITTI

i manoscritti devono essere impostati come segue:a. Prima pagina con il titolo del manoscritto, nome degli autori e loro affiliazione, seguito da

un abstract in lingua italiana (massimo 200 parole) e da tre parole chiave.b. testo dell’articolo indicativamente suddiviso in:

-introduzione-materiali e metodi-risultati-discussione-conclusioni-eventuali ringraziamenti-Bibliografia

c. tabelle (ognuna numerata e compresa di didascalia stampata su una pagina distinta)d. figure (ognuna numerata e stampata su una pagina distinta)

le pagine dei manoscritti devono essere numerate. nel testo devono comparire i riferimenti atutte le tabelle e figure con numerazione progressiva (in numeri arabi) secondo l’ordine di com-parsa nel testo stesso.

i termini in lingua straniera (eccettuati quelli di uso comune) devono essere scritti in corsivo. non devono comparire note a pie’ di pagina.

BIBLIOGRAFIA

Citazioni nel testo: identificare i riferimenti nel testo, nelle tabelle e nelle legende con un nu-mero arabo progressivo in apice, scritto dopo l’eventuale punteggiatura. le eventuali citazionibibliografiche presenti soltanto in tabelle, grafici, ecc. devono seguire la numerazione progres-siva secondo l’ordine di comparsa delle tabelle nel testo.

Voci bibliografiche: devono essere elencate nell’ordine numerico di comparsa nel testo, pos-sibilmente inserite in automatico come “note di chiusura”. inoltre, se gli autori sono tre o me-no, devono essere indicati tutti; se sono più di tre, se ne devono indicare due, aggiungendo etal. dopo il secondo autore. le iniziali dei nomi non devono essere puntate.

Alcuni esempi Articoli da riviste:Garattini l, tediosi f. l’ossigenoterapia domiciliare in cinque Paesi europei:un’analisi comparativa. mecosan 2000; 35:137-148.

Libri o monografie:libro standard: drummond mf, o’Brien B et al. methods for the economicevaluation of Health care Programme. oxford: oxford university Press, 1997.

Capitoli di libri:arcangeli l, france G. la logica del nuovo sistema di remunerazione dell’as-sistenza ospedaliera. in: falcitelli n, langiano t, editors. “Politiche innovativenel ssn: i primi dieci anni dei drg in italia”. Bologna: il mulino, 2004.

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QF numero 13 - novembre 2010

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