Psikiyatri & Genetik & Farmakogenetik

Prof. Dr. Hasan Herken

Psikiyatri Genetik İlişkisiBaşlıca sorular:1-Psikiyatrik bozuklukların tamamında veya bir kısmında ana etken

genetik mi, çevresel mi? 2-Etkenler genetik ise kalıtsal mı ?* *( Kuşaklar arası kalıtılabilmesi için germ hücrelerinde mutasyon şarttır.

Somatik hücrelerde oluşan mutasyonlar kuşaklara aktarılamaz. )3- Genetik etken kalıtsal ise hastalığın kalıtım kalıbı nedir ?4-Kalıtım kalıbı belirlenen hastalığın geni hangi kromozom ve gende

lokalizedir ?5-Hastalık etkeni olarak belirlenen genin işlevi nedir, bu hatalı işlev

müdahale ile düzeltilebilir mi?** **Genetik çalışmaların nihai amacı bu aşamanın etkin bir şekilde

kullanılıp ilgili genin işlevi ve hücredeki yol açtığı değişikliklerin anlaşıldıktan sonra vektörler aracılığı ile değiştirilmiş genlerin organizmaya tanıtılması ve hatalı işlevin düzeltilmesidir.

Psikiyatri Genetiğinin 4 Paradigması

• Psikiyatri içinde boyut ve etki açısından büyümekte olan psikiyatri genetiği dört büyük araştırma paradigması ile uğraşmaktadır. 1- Temel genetik epidemiyoloji 2- İleri genetik epidemiyoloji3- Gen bulma yöntemleri4- Moleküler genetik alanlarıdır.

• Paradigma 1 ve 2 akrabalardaki benzerlikten çıkartılan toplu genetik risk faktörleri üzerinde çalışır. Paradigma 3 ve 4 insan genomundaki bireysel yatkınlık genleri üzerinde çalışır. Paradigma 1, 2 ve 3 istatistiksel özellik taşırken paradigma 4 biyolojiktir. Bu nedenle psikiyatri genetiği alanının, gücünü ve sınırlılıklarını vurgulayarak bu dört paradigmadan da yararlanılmasında fayda vardır.

Kendler KS. Toward a philosophical structure for psychiatry. Am J Psychiatry 2005;162:433-40

İnsan Genomu

• İnsan genomu taslak formda belirlenmiş durumdadır.• Yaklaşık 3.2 milyar baz çiftinden oluştuğu bilinmekle beraber

hangi bölge veya bölgelerinin hangi yapılardan doğrudan sorumlu olduğu önemli kısmı bilinmekle birlikte tam olarak aydınlatılmış değildir.

• DNA dizilerinin % 99’ u tüm bireylerde aynı olmasına karşın küçük oranda da olsa bireysel farklılıklar mevcuttur. Tekli nükleotid polimorfizmi (SNP; Single Nucleotide Polymorphism) adı verilen bu farklılıklar bulunmaktadır.

• Bu DNA dizi farklılığı, makromoleküllerin farklılığına, bu da fonksiyon farklılığına ve sonuçta hastalık veya sağlıklılığın oluşmasına neden olmaktadır. Bu nedenle, farklı toplumlarda hastalıkların sıklığındaki farklılıkların nedeni, çevresel farklılıklarla birlikte genetik farklılıklardan kaynaklanmaktadır.

Williams SJ, Hayward NK. The impact of the Human Genome Project on medical genetics. Trends Mol Med 2001; 7:229-31.

Psikiyatrik Bozuklukların Genetiğini Ortaya Koymada

Zorluklar

• Psikiyatrik tanıların biyolojik temele dayalı konmaması, • Belirtiler ve/veya belirti gruplarının bir takım istatistiksel

işlemlerden geçirilerek belirti gruplarına belli tanıların konulması,

• Konulan tanıların, zaman içinde tanı kriterlerinin revize edilmesi,

• Birkaç psikiyatrik bozukluğun sıkça bir hastada birden bulunabilmesi,

• Kullanılan araç ve tanı sistemine göre farklı fenotiplerin tanımlanması,

• Konulan tanıyı destekleyecek dış geçerlilik aracının olmaması,

• Hastalığın başlangıç yaşının değişkenliği,• Psikiyatrik bozuklukların bir kısmının sınırlı biyolojik

etiyolojiye sahip olması.

Şizofreni

• Aile ve ikiz çalışmaları verileri şizofreninin genetik etiyolojisini ortaya koymada kullanılan yöntemlerin en eskilerindendir.

Gottessman 1994

Şizofreni

• Bağlantı (Linkage), • İlişkilendirme (Association) • Şizofreniyle birlikte görülen kromozomal anomalileri

taramak şizofreni genlerini saptamak için kullanılan yöntemlerdir.

Şizofreni

• Bağlantı çalışmaları çok sayıda kromozom bölgesi ile şizofreni arasında bir ilişki olduğunu bildirmiştir.

• Bu çalışmaların çoğunun bulguları istatistik güç acısından yetersizdir. Bulguların bir kısmı başka örneklemlerde tekrarlanamamıştır.

Şizofreni Genetiğinde Suçlanan Bölgeler

Şizofreni

• Bağlantı çalışmaları hakkındaki kuşkular, araştırmacıları özgül genleri bulmak için işlevsel ve konumsal (positional) aday genleri aramaya itmiştir.

• Dopaminerjik, serotonerjik, glutamaterjik, GABAerjik iletimler, nöromodulasyon ve nörogelişim ile ilişkili genler araştırılmıştır.

Dopamin Genleri

• DRD2, büyük örneklemli çalışmalarda etiyolojideki etkisi gösterilememiştir.

• DRD3, son yıllarda şizofrenideki rolünün küçük olduğu düşünülmektedir.

• Türklerde etkili bulmadık.

*Barlas IO, Cetin M, Erdal ME, Semiz UB, Basoglu M,Herken H,Uzun O. Lack of association between DRD3 gene polymorphism and response to clozapine in Turkish schizoprenia patients. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; Apr 30.

Serotonin Genleri• 5HT2A reseptörünü kodlayan HTR2A (13q13-q21) geninde

görülen T102C polimorfizminin önce duyarlılığa sebep olduğu düşünülmüşse de daha sonraları duyarlılığa sebep olmaktan çok fenotip üstünde etkili olan genlerden biri olabileceğini düşündürmektedir.

• Geniş örneklemlerle yapılan calışmalar,meta-analizler,reseptörün işlev ve ekspresyonunu değiştiren işlevsel varyantların saptanamaması, duyarlılık geni değil fenotip üstünde etkili olabileceği kabul ediliyor.

• Bu gen Türklerde yatkınlaştırıcı değil, hastalığın kliniğini etkiliyor, tedaviye yanıtı da etkiliyor olabilir.

* Herken H, Erdal ME, Erdal N, Aynacioglu S. T102C polymorphisms at the 5-HT2A receptor gene in Turkish schizophrenia patients: a possible association with prognosis. Neuropsychobiology 2003;47(1):27-30.

* Herken H, Erdal ME, Esgi K, Vırıt O, Aynacıoğlu AS. The relationships between the response to risperidone treatment and 5-HT2A receptor gene (T102C And 1438G/A) polymorphism in schizophrenia Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2003;13(4):161-166

Konumsalİlişkilendirme Çalışmaları:

• Disbindin (DTNBP1) (6p24-22). DPC, sinaps oluşumu ve korunmasının yanı sıra sinyal iletimi ve dönüştürülmesinde etkilidir.

• Beynin 12 farklı yerinde saptamıştır.

Dysbindin (Distrobrevin Bağlayıcı Protein 1 (DTNBP1)

Bu protein sinaps oluşumu ve korunması yanı sıra sinyal iletimi ve dönüştürülmesinde rol alır.

Postmortem çalışmalarda azalmış olarak bulunmuştur.

6. Kromozomda lokalizedir ve negatif belirtili şizofrenlerde güçlü bağlantı gösterilmiştir.

Weickert et al., 2004; McClintock et al., 2003; Talbot et al., 2004

Nörogulin 1 (NRG1)

8. kromozomda lokalizedir. Sinaptik plastisite ile ilgili NMDA ve GABA reseptörü ve nöral nikotinik reseptör fonksiyonları ile ilgili glikoprotein yapıda bir maddedir.Bu proteinin reseptörleri olan Erb2, Erb3, Erb4 şizofreni ile ilişkisi gösterilmiştir.

Sinaps gelişimi, glial farklılılaşma, myelinizasyon, glutamerjik nörotransmisyonda rol alır.

Nörogulin 1 (NRG1)• GABAerjik nöronlardan nörotransmitter salınımını

kolaylaştırdığı gösterilmiştir.• Çalışmalar NRG1 genin şizofreniye duyarlılık geni olma

olasılığının yüksek olduğuna işaret etmektedir.

Şizofreni-G72, DAAO• In vitro çalışmalarda, G72 (13q32-34) genin ürünü

PLG72’nin, NMDA reseptörünün düzenleyici glisin bölgesine bağlanan D-Serini yıkan D-amino asid oksidaz‘i (DAAO) (12q24) uyardığı gösterilmiştir.

• G72/G30 ve DAAO glutamat nöroiletiminde düzenleyici rol oynaması ve G72/G30 geniyle şizofreni arasında çok güçlü bir istatistiksel ilişki olması nedeniyle şizofreniye duyarlılık genleri arasında olarak değerlendirilmektedir.

(RGS4; Regulator Of G Protein Signalling-4) (1q21-q22),

• G-protein sinyalizasyonunun düzenleyicisi-4 (RGS4)’un şizofreni hastalarında ilgili beyin bölgelerinde azaldığının gösterilmiş olması, RGS4’un patofizyolojik açıdan önemini gösterir.

• Konumsal ve işlevsel olarak önemli olan RGS4 genin incelemelerinde 5’ ucunda ve ilk intronda konumlanmış 4 SNP’ten oluşan bir haplotip tanımlanmıştır.

• İstatistik veriler RGS4’un şizofreni duyarlılık geni olma olasılığını desteklese de halen replikasyon çalışmalarına ihtiyaç vardır.

Catekol-o-metil Transferaz (COMT),

• Dopamin yıkımında görev alır, kromozomal konumu (22q11) ve VCFS’de delesyona uğraması nedeniyle moleküler genetik açıdan oldukça önemlidir.

• Türk hastalarda LL olanların BPRS puanları yüksekti ve daha çok yatarak tedavi görmüşlerdi.

Herken H, Erdal ME. Catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in schizophrenia: evidence for association between symptomatology and prognosis. Psychiatr Genet 2001; 11:105-9.

COMT: İleri Analizler (Meta-analysis) (Düşük OR=1,5)Fan Et al. 2005

Brain-derived Neurotrophic Factor• Beyin kökenli nörotrofik faktörü ve reseptörlerini

psikiyatride önemli moleküler hedeflerdir.• BDNF genin (11p13), Val66met polimorfizmi ile şizofreni,

yapısal (hippokampal ve ventriküler hacim) ve işlevsel (bilişsel işlevler) beyin değişiklikleri arasında ilişki olduğu gösterilmiştir.

• Met/Met homozigot taşyıcıların zayıf bellek işlevleri, azalmış hipokampus aktivasyonu ve azalmış NAA düzeylerine sahip oldukları bulunmuştur.

Sinapslar, Glutamate ve Sinir Gelişimi

Şizofreni bir sinaps bozukluğu mu? Harrison & Weinberger, 2005

Current Medications

Neuregulin Neuregulin (8p)(8p)

ErbB4ErbB4

D-amino acid oxidase (12p)

G72G72 (13q)(13q)

Dysbindin Dysbindin (6p)(6p)

+

Ca++

calcineurin Gerber et al., 2003

Syntaxin Syntaxin (7q)(7q)Wong et al., 2004

Glu

Dopamine D2 D1

Gly

BDNF BDNF (11p)(11p)Muglia et al, 2003

Şizofreni için son yol NMDA mıŞizofreni için son yol NMDA mı??