Prof.dr. Janja Ocvirk, dr.med. - Medicinska...
Transcript of Prof.dr. Janja Ocvirk, dr.med. - Medicinska...
Tumorji kože Prof.dr. Janja Ocvirk, dr.med.
2
Melanom Nemelanomski rak kože
Bazalnocelični – 80%
Ploščatocelični – 16%
Ostalo – 4%
UVOD – anatomija kože in kožni rak
NEMELANOMSKI KOŽNI RAK
• BAZALNOCELIČNI KARCINOM (bazaliom)
• SKVAMOZNI KARCINOM (spinaliom)
• REDKI RAKI KOŽE:karcinom Mekrklovih celic,
dermatosarcoma protuberans, mycosis fungoides,
Kaposijev sarkom
• Incidenca ~ 2000 /leto
• Manj kot 0,1% smrti zaradi raka
Dejavniki tveganja nemelanomskega raka
• Kronična izpostavljenost soncu
• Starost
• Industrijski karcinogeni
• Imunosupresija, kronične razjede, stare brazgotine po opeklinah, ionizirajoče sevanje, arzen.
• aktinične keratoze - SCC
• Gorlinov sindrom
• Xeroderma pigmentosum
• Klinični pregled
• Citološki/histološki izvid
• Zamejitev bolezni
Bazalnocelični karcinom – histološki
podtipi
• Nodularni (60%)
• Površinski (30%)
• Infiltrirajoči
• Morfeoformni (sklerozirajoči)
6 Update of the Guideline on Basal Cell Carcinoma. European Dermatology Forum. http://www.euroderm.org/images/stories/guidelines/guideline_Basal_Cell_Carcinoma-update2012%20.pdf
Sy. bazalnoceličnega nevusa (Gorlin Goltz) • Redka AD dedna bolezen kože in drugih organov
(1:19,000, M=Ž, mutacija PTCH gena)1
• Od otroštva pojav: - številnih BCK (lahko več tisoč)
- palmoplantarne diskeratoze
- pogostejši meduloblastom CŽS, ovarijski fibrosarkom
• Druge spremembe: - KOSTI keratociste v čeljusti, spina bifida, kifoskolioza
- ŽIVČNI SISTEM alteracije v EKG-ju, kalcifikacija dure
- OČI povečan razmik med očmi, katarakta
7
1. Jones E.A et al. Journal of Skin Cancer Volume 2011, Article ID 217378
7
Dločitev stadija Tis: karcinom in situ
T1: tumor <2 cm v največjem premeru
T2: tumor >2cm in <5cm v največjem premeru
T3: tumor >5cm v največjem premeru
T4: tumor prodre v globlje strukture (hrustanec, skeletno
mišico, kost)
N0: ni metastaz v regionalnih bezgavkah
N1: metastaze v regionalnih bezgavkah
M0: ni oddaljenih metastaz
M1: oddaljene metastaze
Stadij 0 – Tis, N0, M0
Stadij 1 – T1, N0, M0
Stadij 2 – T2/3, N0, M0
Stadij 3 – T4, N0, M0 ali T1-4, N1, M0
Stadij 4 – T1-4, N0-1, M1
Zdravljenje nemelanomskega raka
• Kirurgija: o Ekscizija rob 2-10 mm
o Mohova mikrografska krg (<5 % ponovitev, boljša)
• Radioterapija: primarni tumorji, naradikalno
odstranjeni, recidivi.
• Drugo:
Ablativne tehnike (tekoči dušik, laser),
lokalna terapija - kemoterapija (5-fluorouracil)
- imunoterapija (imiquimod)
Operacija in BCC
Neoperabilno Operabilno
1
4. 3.
*5-year cure rate for primary BCC
BCC in signalna pot Hedgehog
• Nenormalna aktivacija signalne poti Hedgehog ima pomembno vlogo v patogenezi in napredovanju BCC1,2
• Zaviralci signalne poti Hedgehog omogočajo novo možnost zdravljenja za bolnike z napredovalim BCC1
1. Epstein EH. Nat Rev Cancer 2008;8:743–54
2. Teh MT, et al. Cancer Res 2005; 65: 8597-603
13 1. Epstein EH. Nat Rev Cancer 2008;8:743–54
2. . Teh MT, et al. Cancer Res 2005; 65: 8597-603
Zdravljenje z vismodegibom
• 88 stara bolnica – 2 leti krvaveč tumor na nosu; ni primeren za operacijo
• Popolna regresija v 2 mesecih
• Prekinitev zdravljenja kot posledica mišičnih krčev; po prekinitvi zdravljenja so mišični krči izginili
1 mesec 5 mesecev Izhodišče
SPREMLJANJE BOLNIKOV • BCC
5 let na 6 mesecev, nato 1x letno
• SCC
- prva leta na 3–4 mesece, nato na pol leta, kasneje 1x
letno
Incidenca melanoma
• Leta 2013 je v Sloveniji zbolelo z melanomom 524
bolnikov
moški 274
ženske 250
Melanoma risk factors
EM, electromagnetic; IR, ionising radiation; PCBs, polychlorinated biphenyls
1. NCCN Guidelines® for Melanoma, Version 3.2015. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#melanoma Accessed March 2015.
2. National Cancer Institute. Genetics of Skin Cancer (PDG®). Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/genetics/skin/HealthProfessional/page4, accessed August 2013
Number of naevi Dysplastic naevi
Phenotype: Poor tanning ability, fair
skin, blue eyes, blond/red hair, freckles
Family history of melanoma
Geographical location
Intermittent sun exposure
Childhood sun exposure
Sunburn
Tanning beds
Environmental factors Host factors
Melanoma
Exposure to arsenic, EM fields, PCBs, IR
and solvents
UV exposure
Immunosuppression
Previous melanoma
Molecular alterations in melanoma
GRB2
RAS
GDP
N-RAS*
GTP
PTEN
PI3K
AKT
TOR
p16 Cdk4
Cyclin D
F G F R
B-Raf*
MEK
ERK
ELK
MEK
ELK
ERK BCL2
Apaf1
50-65% 15%
SOS
25-50%
x
C-RAF
-KIT
Frequent loss
Overexpression
Sites for pathway
blockade
Loss of expression
Preprečevanje melanoma • Izogibanje soncu med 10. in 16. uro
• Senca
• Oblačila varujejo pred soncem
• Zaščitna sončna očala
• Sredstva z zaščitnimi faktorji
Samopregledovanje
ABCDE - Asimetrija
Simetrično: Asimetrično:
ABCDE - rob (border)
Pravilen: Nepravilen:
ABCDE – barva (color)
Enakomerna: Različna:
ABCDE – premer (diameter)
Normalen: Velik (>5mm):
ABCDE – evolucija
Melanom
Melanom
HISTOLOGIJA MM • Površinsko rastoč melanom – je najpogostejša vrsta
kožnega melanoma pri belcih (70%).
• Nodularni melanom – drugi najpogostejši (25%
bolnikov).
• Lentigo maligna melanom – redkejša oblika (< 5%
bolnikov). Starejši; mesta, ki so kronično
izpostavljena soncu.
• Akralni lentiginozni melanom – redek pri belcih (<
2% bolnikov) in najpogostejši pri črncih (40 – 60%
bolnikov); akralna mesta (podplat).
Zdravljenje • Način in vrsta zdravljenja sta odvisni od debeline
primarnega tumorja in razširitve bolezni.
• Pred pričetkom zdravljenja je potrebno opraviti
preiskave za zamejitev bolezni, saj je od tega
odvisen način zdravljenja.
• Patohistološki izvid je ključnega pomena za
planiranje nadaljnega zdravljenja.
Patohistološki izvid
Napovedni dejavniki
• Globina invazije (Breslow)
• Ulceracija
• Nivo (Clark)
• Mitoze
• Tip
• Vertikalna rast
• Limfocitna infiltracija
• Regresija
• Vaskularna invazija
• Satelitski infiltrati
Drugi klinično relevantni parametri
• Robovi
• Radialna rast
• Pigmentacija
• Perinevralna invazija
• Prisotnost nevusa
DOLOČITEV STADIJA
• Stadij določimo z: o Debelino in globino invazije primarne lezije
o Ulceracijo
o Razširitvijo na druge dele telesa (zasevki)
• Potrebni postopki o Excijziska biopsija in patohistološki pregled
o Biobsija verovalne bezgavke
o Ostale preiskave (kri, UZ, RTG pc)
AJCC - stadiji melanoma
Stadij T N M
0
I A
B
II A
B
C
Tis
T1a
T1b
T2a
T2b
T3a
T3b
T4a
T4b
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
AJCC –stadiji melanoma
Stadij T N M
IIIA
B
C
IV
T1-4a
T1-4a
T1-4b
T1-4b
T1-4a
T1-4a
T1-4a/b
T1-4b
T1-4b
vsi
vsi
N1a
N2a
N1a
N2a
N1b
N2b
N2c
N1b
N2b
N3
vse
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
M1
15- letno preživetje glede na debelino in
ulceracijo
PREŽIVETJE (LETA)
DE
LE
Ž P
RE
ŽIV
EL
IH
0 1 2 3 4 5 6 7 8
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
9 10 11 13 12 14 15
(1)
(2)
(3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8) Thickness (mm) Ulceration # patients
(1) =<1.0 No 4510
(2) =<1.0 Yes 1380
(3) 1.1–2.0 No 3285
(4) 1.1–2.0 Yes 958
(5) 2.1–4.0 No 1717
(6) 2.1–4.0 Yes 1523
(7) >4.0 No 563
(8) >4.0 Yes 978
*Samo stadij I in II J Clin Oncol. 2001;16:3622-3634.
0 1 2 3 4 5 6 7 8
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Preživetje -leta
De
lež p
reživ
eli
h
9 10 11 13 12 14 15
Stadij I (n=9175)
Stadij II (n=5739)
Stadij III (n=1528)
Stadij IV (n=1158)
15-letno preživetje po stadijih
Reproduced with permission from Ba.
MOŽNOSTI ZDRAVLJENJA
Stadij možnost zdravljenja
IA operacija - radikalna ekscizija
IB, IIA operacija - radikalna ekscizija, biopsija var. bezgavke
IIB, IIC operacija - radikalna ekscizija, biopsija var. bezgavke
imunoterapija - interferon 2b
IIIA, IIIB, IIIC operacija - radikalna ekscizija in radik.limfadenektomija
imunoterapija - interferon 2b radioterapija
IV operacija ali
sistemsko zdravljenje (kemoterapija, tarčna terapija, Imunoterapija) ali
radioterapija ali
dobro podporno zdravljenje
Melanom - kirurgija
• Primarna lezija
• Regionalne bezgavke
• In-transit metastaze
• Oddaljene metastaze (solitarne metastaze, ileus ...)
Primarna lezija - radikalna ekscizija
• Melanom in situ 5 mm
• Melanom < 1 mm 1 cm
• Melanom 1-4 mm 1-2 cm
• Melanom > 4 mm ≥2 cm
Biopsija varovalne bezgavke (SLN)
• Limfatični zasevki se
širijo skozi aferentne kanale.
• SLN je prva bezgavka v teh kanalih.
• SLN so imunosuprimirane. Dokazano je, da so mesto zgodnjega zasevanja.
Morton DL, et al. Ann Surg. 1999;230:453-465.
Images Courtesy of Kenneth Tanabe, M.D.
In transit metastaze
• Izolirana ekstremitetna perfuzija o Melfalan,TNF
o Tehnično zahtevna (EKC)
o Transfuzija krvi
• Izolirana ekstremitetna infuzija o Melfalan, D aktinomicin
o Tehnično enostavna (intervencijski radiolog)
o Ni transfuzije krvi
Zdravljenje z obsevanjem RT primarnega tumorja (izjemoma: lentigo maligna,
slabo stanje zmogljivosti, odklonitev op.,
kontraindikacije za op.)
Pooperativn RT (neradikalna operacija, številne
ponovitve, > 4 zajete lgl, premer > 3 cm,
preraščanje kapsule, področje glave in vratu)
Paliativno obsevanje – zmanjšanje težav
Sistemsko zdravljenje
• Adjuvantno zdravljenje - visokodozni interferon 2b
Značilno izboljša srednje preživetje brez ponovitve bolezni (1.72 leta vs 0.98 leta (P=.0023); 5-letno PBB:37% vs 26%)
Izboljša srednje celokupno preživetje (3.82 leta vs
2.78 leta (P=.0237), 5-letno CP: 46% vs 37%)
Sistemsko zdravljenje napredovale bolezni
• Kemoterapija z dakarabazinom (DTIC),
temozolomidom ali pa paclitakselom v kombinaciji s
preparati platine.
• Imunoterapija –
• ipilimumab (anti CTLA-4)
• tremelimumab (anti CTLA-4)
• pembrolizumab (anti PD-1)
• nivolumab (anti PD-1)
• anti PD-L1
PD-1 - “anti-programmed-death-receptor-1” PD-L1- „programmed-death-ligand-1“
CTLA-4 - cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4-receptor
Tumorska imunologija
Imunski odgovor na tumor – večstopenjski, ciklični process (“krog tumorske imunosti”)
1. korak: izločanje tumorskih antigenov (Ag)
2. korak: predstavitev Ag na dendritičnih in antigen predstavitvenih celicah (APC)
3. korak: aktivacija T celic
4. korak: transport do tumorja
5. korak: infiltracija tumorja 6. korak: prepoznava specifičnih Ag na tumorskih celicah
7. korak: uničenje tumorskih celic
(4) Chen D. S. Immunity 2013;39:1-10
Tumorska imunologija
• S citokini in drugimi faktorji skrbno reguliran proces na vseh korakih
• Pri bolnikih z rakom krog na eni ali večih stopnjah ne deluje optimalno
• Cilj imunoterapije je obnoviti samozadosten krog imunosti, ki se bo lahko adaptiral na spremembe v tumorju, in ne bo prešel v generaliziran avtoimuni odgovor.
(4) Chen D. S. Immunity 2013;39:1-10
Tumorska imunologija
• Najučinkovitejša imunoterapija bo upoštevala mesto, kjer je krog prekinjen in bo z ustrezno modifikacijo vzpostavila ravnovesje v imunskem odgovoru. (4)
• Za razvoj imunskega odgovora ključna vloga imunskih stikal (“immune check-point”) pri aktivaciji T celic (korak 3) in uničenju tumorja (korak 7). (2)
(2) Postow et al. J Clin Oncol 2015;33:1974-82; (4) Chen D. S. Immunity 2013;39:1-10
Tumorske celice izražajo antigene, ki jih ni na
normalnih celicah
T celice so pomembne za razpoznavo in uničevanje
tumorskih celic
Tumorska celica lahko zaobide imunski sistem na
več načinov: • Izguba ekspresije antigenov
• Izločanje imunosupresivnih citokinov
• Rekrutiranje imunosupresivnih celic
• Izkoriščanje imunskih stikal kot so PD-1
PD-L1/PD-1 are involved in a range of complex
immune interactions
PD-1 PD-L1
B7.1 CD28
PD-1 PD-L2
TCR MHC I
B7.1 PD-L1
Tumour cell
CD8+ cytotoxic T lymphocyte (CTL)
Tumour-associated fibroblast
Macrophage
IFN-R
Dendritic cell
PD-L1/PD-1 priming
and activation of T cells
Immune modulation
of Treg cells
Stromal PD-L1
modulation of T cells
IFN--mediated up-regulation
of tumour PD-L1
PD-L1/PD-1-mediated inhibition
of tumour cell killing
PD-L2/PD-1-mediated
inhibition of Th2 T cells
PD-L1 is expressed on a
range of cell types in the
immune system and
activation of PD-L1/PD-1
signalling can regulate
many functions
Chen, et al. 2012; Keir, et al. 2008 Merelli, et al. 2014; Pardoll, 2012
Th2 T cell
Treg cell
PD-L1/B7.1
immunosuppression
of T cells
Tumour-associated APCs
can regulate anti-tumour
T cell responses through the
PD-L1 pathway
IMUNSKA STIKALA
CD28
OX40
GITR
CD137
CD27
HVEM
CTLA-4
PD-1
TIM-3
BTLA
VISTA
LAG-3
T celični receptorji
Stimulatorna
stikala
Inhibitorna
stikala
T celična
stimulacija
Agonistična
protitelesa
Blokirajoča
protitelesa
CTLA-4 (“cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4”)
PD-1 (“programmed-death 1”)
• negativni modulator imunskega odgovora v zgodnjih fazah aktivacije imunskega odgovora
• Receptor izražen na na aktiviranih citotoksičnih T celicah in regulatornih T celicah
• Z vezavo na svoja liganda B7-1 in B7-2 na APC inhibira T celice
• Inhibitorji: ipilimumab, tremelimumab,
• negativni modulator imunskega odziva znotraj tkiv in tumorjev
• izražajo aktivirane citotoksične T celice, B celice, NK celice ter regulatorne T celice
• 2 liganda: PD-L1 ter PD-L2
• PD-L1 konstitutivno na makrofagih, pod vplivom vnetnih mediatorjev (IFN-γ,…) na drugih (zdravih) tkivih
• izražen na 20%-50% vseh humanih tumorjev
• lahko veže na B7-1 na aktiviranih limfocitih in dodatno zavira imunski odgovor
• PD-L2 se izraža na makrofagih, dendritičnih celicah in mastocitih
• vloga ni povsem jasna - zgodnja regulacija imunskega odgovora ?
(2) Postow et al. J Clin Oncol 2015;33:1974-82; (4) Chen D. S. Immunity 2013;39:1-10; (5) Melero I. Nat Rev Cancer 2015;15:457-72; (6) Chen D. S. Clin Cancer Res 2012;18(24):7412-20; (7) Sunshine J. Curr Opin Pharmacol 2015;23:32-8
T cell
TCR
CTLA4
APC
MHC
CD28
B7
CTLA-4 blokira ko-stimulacijo:
Ni T-celične activnosti
Ipilimumab blokira negativni signal CTLA4
Adapted from Lebbé et al. ESMO 2008
T cell
TCR
CD28
CTLA4
APC
MHC B7
Ipilimumab blokira CTLA-4:
T-celična aktivnost
ipilimumab
T cell
TCR
APC
MHC
CD28
B7
ko-stimulacija preko CD28:
T-celične aktivacije
Imunoterapija v zdarvlejnju melanoma
• Anti CTLA 4 – ipilimumab
• Anti PD-1 : pembrolizumab, nivolumab
Sistemsko zdravljenje napredovale bolezni
• Pomen mutacije BRAF – inhibitor BRAF :
vemurafenib, darbafenib
• kombinacije BRAF in MEK inhibitorjav:
dabrafenib + tremetinib
vemurafenib+ kobimetinib
Melanoma cell-signalling pathways
The MAPK and PI3K pathways Ligand
Receptor tyrosine kinase
Cell membrane
Reed S. Cell cycle. In: DeVita VT et al. Cancer: principles & practice of oncology. 9th ed. Philadelphia; London: Lippincott-Raven 2011 p68–81
PI3K
PDK
PIP3
PTEN
AKT mTOR
mTOR mTOR
Raptor
Raptor
RAS NRAS
BRAF BRAF
P
P P
P
P
MEK MEK
ERK ERK
Cell proliferation
Cell survival
Mitosis
Migration
NRAS
RNA synthesis
Effector
proteins
Transcription factors Activation Translocation