Problematika Referral Procedures

21. října 2014doc. MUDr. Martin Votava, PhD.

Referral (arbitráž)

• Referral je procedura, ve které se řeší problémy s bezpečností či poměrem prospěchu a rizik léčivého přípravku či skupiny léčiv

• Arbitáže mohou být zahájeny Evropskou komisí, Členským státem či MAHem

• Většinu arbitráží končí rozhodnutí Evropské komise

© PharmInvent 2

© PharmInvent 3

Typy arbitárží

CHMP

27+2+5

SAGs

WPs

EK

CAT

PDCO

COMP

National agencies

Opinion

Decission

Specific

questions

Guidelines

PRAC

CMD(h)

Decission

4© PharmInvent

PRACPharmacovigilance Risk Assessment Committee

Funguje od 2.7.2012– Hodnocení PSURů

– Postautorizační studie bezpečnosti (PASS)

– Vedení farmakovigilančních procedur společenství

– Detekce, Hodnocení, Minimalizace a Komunikace rizik

– Přehodnocení skupin léčivých přípravků

– Hodnocení Systémů řízení rizik

– EudraVigilance a PSUR repository

– Prodloužení, guideliny atd.

– Specifická doporučení při hodnocení CHMP a CMD

– „Black symbol“ – dodatečné sledování léčivého přípravku

© PharmInvent 5

2001/83/EC Článek 31

• Jakákoliv arbitráž (referral), která je spuštěna v důsledku bezpečnosti léčiv, se postoupí k hodnocení PRAC

• Uplatnění článku 107j-k v případě, že je nutné rychle rozhodnutí

• Pokud se posuzuje skupina léčiv, mohou se posuzovat jen části registrace

• Členský stát může národně pozastavit registraci, než je referral ukončen

© PharmInvent 6

Urgent Union ProcedureČlánek 107 i, j, k - Směrnice 2001/83 EC

• Pokračování arbitráže podle článku 31

NEBO

• Zahájení na popud Evropské komise či členského státu pokud se objeví důležité informace o bezpečnosti LP

a uvažuje se o:

– Zrušení či pozastavení registrace

– Zákazu distribuce LP

– Neprodloužení registrace LP

– Přidání kontraindikací, omezení indikací, změna dávkování

– Pokud MAH na základě bezpečnosti pozastavuje distribuci LP© PharmInvent 7

Urgent Union Procedure

• Pokud se jedná o LP registrován ve více MS, zahajuje se tato procedura

• (v opačném případě se řeší národně)

• Po zahájení této procedury mohou MS pozastavit registrace dotčených LP

• Evropská Komise může kdykoliv v průběhu procedury nařídit dočasná opatření

• Může být zahrnuta celá skupina LP (např. stejná účinná látka, skupina účinných látek)

© PharmInvent 8

Urgent Union Procedure

© PharmInvent 9

Zahájení

Informace na webu EMA i NCA

Hodnocení PRAC

(ve spolupráci s CHMP a NCA)

Do 60 dnů vydá PRAC doporučení

(možno i kratší termín)

CMD(h) či CHMP opinion

Rozhodnutí EC

Referrals – 107i article

© PharmInvent 10

Tetrazepam

Spuštěno Francií (dermatitis, use in musclespasms)

PRAC – stažení všech produktů s tetrazepamem)

(rozdílný názor – BE, RO, EL, CZ, LU, LT, MT, DE, BG, SK, ES, LV, + 1 EC expert)

CMD – podpořilo doporučení PRAC

EC - schválilo

© PharmInvent 11

Tetrazepam referral

© PharmInvent 12

Tetrazepam referral

© PharmInvent 13

Další referrals se zahrnutím PRAC• Ponatinib

• Domperidone

• Zolpidem

• Octocog alfa

• Diacerein

• Dihydrocodeine

• Renin-angiotensin systém

• Acipimox

• Valproate

• Stroncium ranelate

• Combined hormonalcontraceptives

• Aceclofenac, Bromocriptine, SABA (CZ – Co-Rapp), Codeine, Almitrine…..

© PharmInvent 14

Referrals – 29 article

© PharmInvent 15

Problémy s bioekvivalencí

• Alendron 70 (alendronát) – Zentiva• Fexofenadin – TEVA• Simvastatin – Krka• Omeprazol – Galenis• Loratadine Sandoz• Ciclosporin Recordati, IDL• Prokanazol (itrakonazol) – ProMed• Losartan – Medis• Isotretinoin• APO – Ziprasidone• Teicoplanin Hospira• Canazole Clotrimazole Cream 1%

© PharmInvent 16

Alendros 70 ZENTIVA

• Pro rozdíl plochy pod křivkou kumulativní exkrece močí (Ae0-36) činí odhad z dat při 90% intervalu spolehlivosti ve výši 116,9 % (105,57 % až 129,34 %) a pro Rmax ve výši 115,5 % (105,19 % až 126,74 %).

• NEVYŠLO AUC ani Cmax, ROZPOR S GUIDELINOU

© PharmInvent 17

Simvastatin KRKA

• BE studie porovnávala metabolit a ne vlastní účinnou látku

• Studie v rovnovážném stavu

• Dodané terapeutické studie nedostatečně citlivé

NÍZKÁ CITLIVOST STUDIE, PRIMÁRNÍ PARAMETR

© PharmInvent 18

Prokanazol (itraconazol) PROMED

• Nedostatečně prokázána bioekvivalence

• Problémy s validitou dat

NEKVALITNÍ DOSSIER

© PharmInvent 19

Loratadine SANDOZ

• V BE studii pouze data metabolitu

• Žadatel provedl novou BE studii

• Nevyšlo Cmax

• Retrospektivní rozšíření limitů nelze

ŠPATNĚ NAPLÁNOVANÁ STUDIE

© PharmInvent 20

Galantamine STADA

• Retardovaný přípravek

• Fluktuace (PTF, Cmin) nevyšlo

NEDOSTATEČNÝ FARMACEUTICKÝ VÝVOJ

© PharmInvent 21

Isotretinoin

• Studie pouze nalačno

• V SmPC doporučení užívat přípravek po jídle

NEDOSTATEČNÝ KLINICKÝ VÝVOJ, NEZNALOST GUIDELIN

© PharmInvent 22

Ciclosporin IDL

• BE studie na lačno v mezích 80-125 %

• Dodatečné zhodnocení přípravku jako vysoce variabilního

• Uplatnění přísnějších kritérií (90-111%)

• NEJASNOST GUIDELIN, INFERIORITNÍ VÝVOJ VE SROVNÁNÍ S OSTATNÍMI GENERICKÝMI CYKLOSPORINY

© PharmInvent 23

Problémy s kvalitou

• Ethirfin (morphine) • rozpad v ethanolu

• Sumatriptan – Basics• nonGCP study

• Linezolid hameln• GMP compliance

• Paracetamol Normon• Toxikologický profil nečistot

© PharmInvent 24

Ethirfin - morphine

• Na základě disolučních dat ve 20% ethanolu

• Dlouho používané složení

STAŽENO NA ZÁKLADĚ ZKUŠENOSTI S JINÝMI LÉČIVY

© PharmInvent 25

Problémy s terapeutickou ekvivalencí

• Metoprolol - Stada, Eurogenerics

• Matrigesic – fentanyl náplast – TEVA, Stada

• Coxtral Gel (nimesulid) – Zentiva

• Pulairmax (budesonide) - TEVA

• Eformax (formoterol) – TEVA

• Salbutamol Easyhaler Orion

• Granisetron Transdermal patch

• Canazole Clotrimazole Cream 1% - Pinewood© PharmInvent 26

Metoprolol/felodipin YES

• Nebyly provedeny žádné studie bioekvivalence

• Žadatel předložil pouze údaje o farmakodynamické (PD) ekvivalenci

• NEBYLA DOSTATEČNÁ CITLIVOST STUDIE

© PharmInvent 27

Fentanyl transdermal patch STADA

• Nebyla prokázána bioekvivalence všech sil

• Zvýšené podráždění pokožky

• Potíže s přilnavostí a podráždění kůže

NEKVALITNÍ VÝVOJ PŘÍPRAVKU

© PharmInvent 28

Coxtral gel ZENTIVA

• Non-inferioritní studie nedostatečná

• Chybí placebo

• Vysoká variabilita placebo odpovědi

• Nedostatečná preklinická data

NÍZKÁ CITLIVOST STUDIE, RIZIKOVÝ VÝVOJ

© PharmInvent 29

Pulairmax (budesonide) IVAX

• Provedení a výsledky klinických studií byly posouzeny

jako nedostatečné k prokázání terapeutické ekvivalence

• v předložených studiích terapeutické ekvivalence

prováděných na dospělých a dětech nebyla zajištěna

dostatečná citlivost zvolené vyšetřovací metody

• Velmi plochá křivka

NEDOSTATEČNÝ KLINICKÝ VÝVOJ

© PharmInvent 30

Canazole Clotrimazole Cream 1%

• Žádná terapeutická studie

• Obdobné složení s referenčním přípravkem (pH, viskozita, velikost částic)

• In-vitro test účinnost

POCHYBY O KVALITĚ PŘEDLOŽENÝCH DAT

CHYBĚNÍ KLINICKÉ STUDIE

© PharmInvent 31

Problémy s doložení WEU

Helium/Oxygen

Capsaicin cream

Levothyroxine Alapis

Furosemide Vitabalans

Loraxin (loratadine)

Ribavirin iQur

Opipramol

© PharmInvent 32

Děkuji za pozornost

European Pharminvent Services, s.r.o. Slezska 856/74

130 00 Prague 3Czech Republic

www.pharminvent.com

© PharmInvent 33