Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos convencionales
Presentación-Medicamentos Biotecnologicos
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Medicamentos seguros y eficaces•El reto de la biotecnología aplicada a la salud
Febrero, 2011
Conceptos importantes
¿Qué es biotecnología?• La biotecnología es un proceso tecnológico que utiliza
sistemas biológicos y organismos vivos para obtener un producto determinado. A lo largo de la historia, encontramos asombrosos ejemplos:
� Los procesos de fermentación empleados 2000 años antes de Cristo para hacer pan, vino, queso, vinagre y cerveza.
� La preparación de antibióticos a partir de cultivos de hongos y la elaboración de insecticidas con base en semillas molidas de crisantemos entre los años 500 AC y 100 DC.
� La inseminación artificial en animales y plantas practicada por los chinos por el año 1400.
� La actual producción de medicamentos mediante réplicas o imitaciones de proteínas humanas a partir del ADN.
¿Qué es un Medicamento?
• Es producto farmacéutico empleado para prevención , diagnóstico o tratamiento de enfermedad o estado patológico o para modificar sistemas fisiológicos en beneficio de persona a quien le fue administrado
Conceptos importantes
•Es un producto cuyo principio activo es biológico.
• Productos de extracción
• Vacunas
• Sueros inmunes
• Derivados sanguíneos
•Ej. Suero de los caballos para combatir mordeduras de
serpientes
• Otros
Conceptos importantes
Síntesis química
Biológicos•Síntesis química (hecho en
laboratorio por el hombre)
•Moléculas pequeñas, simples,
bajo peso molecular
•Fácilmente se pueden
caracterizar, fabricar y purificar
Ej. Tylenol® (acetaminofén)
Tipos de medicamentos farmacéuticos
Biotecnológicoso Biofármacos
•Es un producto cuyo principio activo es biológico pero es modificado por el hombre para generar un efecto determinado en el organismo
•Alta complejidad molecular
•Proceso de manufactura muy complejo
•Inmunogenicidad como riesgo inherente
Ej. Recormon®
(eritropoyetina
recombinante humana)
Conceptos importantes
Biofármacos
•1982: Primer desarrollo comercial de una molécula de biotecnología:
La Insulina
•Desarrollado y comercializado por Genentech (hoy empresa
biotecnológica del Grupo Roche)
calidad de vida
¿Cómo se aplica la biotecnología a la salud?
Biofármaco
Producto terapéutico que contiene como
sustancia activa proteínas (complejas) derivadas de la biotecnología
Biofármaco original o referencia
InnovadorBiosimilar/Producto Similar
Bioterapéutico
•Moléculas altamente complejas
•En la producción de un biofármaco el proceso
es el producto.•Proceso de producción diferente = producto
diferente
Réplica de un biofármaco innovador
que ha logrado demostrar calidad, seguridad y eficacia similar al producto original de referencia mediante estudios comparativos de
calidad, pre-clínicos y clínicos de
acuerdo con los estrictos lineamientos
de EMA y/o OMS
Como NO hay dos células exactamente iguales, cada producto biológico es distinto y no se puede
copiar exactamente por una compañía diferente
Conceptos importantes
Intentos de copia
Productos que NO han demostrado
calidad, eficacia y seguridad de
acuerdo a OMS/EMA
Productos sin
controles regulatorios
estrictos que se
comercializan en LA
Concepto incorrecto
Biogenérico
Las pruebas que se necesitan para desarrollar
productos “similares” a los biotecnológicos
requieren muchísimos más datos de los requeridos
para desarrollar genéricos tradicionales
(químicos):
•Las pruebas son diferentes
•No es posible “calcar” el proceso de
producción
= Los biogenéricos
no existen porque un biofármaco no puede ser copiado
Conceptos importantes
Los biosimilares NO son genéricos
• Las réplicas de productos químicos tradicionales son copias químicas exactas
– Estos son genéricos legítimos
• Las réplicas de biofármacosinnovadores son solo copias similares
– No existen los ‘biogenéricos’
– Solo existen productos similares, es decir, ‘biosimilares’
Los biogenéricos no pueden existir – solo los biosimilares
Biofármacos son proteínas terapeúticas
¿Qué es un biofármaco?
Los biofármacos son producidospor células vivas
¿Qué es un biofármaco?
Tamaño & Complejidad –Moleculas pequeñas Medicamentos & Proteinas
Tam
añ
oC
om
ple
jda
d
Molécula Grande
Hormona de Crec. Humana(hGH)
~ 3,000 atomos
Carro~ 3,000 lbs
Molécula Biológica
IgG anticuerpo~ 25,000 átomos
Jet ~ 30,000 lbs (sin combustible)
MoléculaPequeña
Bici~ 20 lbs
Aspirina21 átomos
©Lonza
Los biofármacos son producidos en pocos lugares de manufactura en el mundo
¿Qué es un biofármaco?
Proceso de fabricación de un biofármaco
El proceso hace el producto
Fermentación
Escalamiento y producción
de grandes cantidades
Establecimiento de células genéticamente desarrolladas que producen el producto deseado
Clonación
vector de ADN
Transferencia a
Célula huésped
Célula bacteriana o
de mamífero produce
proteína
Vector
ADN
Gen
humano
Proceso descendente
purificación
Formulación
FabricaciFabricacióónn
¿Qué tan Similar es lo Similar?
El Proceso es el Producto
Inmunogenicidad
Conceptos importantes
•Posibilidad que un producto de origen biológico externo genere una reacción adversa en el ser humano que lo ha consumido
•La inmunogenicidad potencial de cualquier proteína terapéutica es un problema para cualquier fabricante (innovador o biosimilar)
•La mayoría las proteínas producen respuestas inmunogénicas que no son relevantes.
•Algunas veces sí traen consecuencias serias como:–hipersensibilidad
–respuestas alérgicas severas
–respuestas anafilácticas
–autoinmunidad a las proteínas endógenas
Comparabilidad
Conceptos importantes
Pruebas de comparabilidadcomparabilidad aplican en evaluación de cambios por incrementosidentificables en un solo producto y con un mismo proceso fabricación
Evaluación de similaridadsimilaridad aplican a un segundo producto biológico que aseguraser igual al de referencia o innovador disponible en mercado farmacéutico y queno tiene protección a sus datos de prueba.
Imposible comparar procesos si no se tienen:
•Materiales de referencia
•Histórico de lotes
•Ingredientes activos
•Acceso a los controles esenciales de la manufactura
•No están disponibles métodos analíticos validados
•Datos no se pueden correlacionar
Similaridad
Conclusiones sobre los biofármacos
Los biofarmacéuticos son muy diferentes de los medicam entosde bajo peso molecular
Producción
Formulación
Purificación
Manejo/Almacenamiento
Actividad Biologica
Eficacia
Seguridad
Retos de la biotecnología
Situación de los biosimilares en el mundo
Productos biológicos innovadores
están perdiendo la protección de
datos y una segunda generación de
productos que afirma ser similar a
productos innovadores está siendo
desarrollada y comercializada.
RETO: SEGURIDAD PARA EL PACIENTE
Medicamentos biotecnológicos
Proceso de producción
Moléculas complejas
No es posible “calcarlos”
=Respuesta inmunogénica no deseada y
poca efectividad
=Riesgo en la seguridad
para el paciente
Marco Regulador Resto del mundo
Genéricos:
Vía reguladora hacia
la aprobación
Biosimilares
En muchos países no hay
vías reguladoras definidas
MARCO LEGAL
Retos de la biotecnología
Alternativas para afrontar esos retosRoche considera que el desarrollo de biosimilares estimula la investigación de medicamentos
innovadores siempre y cuando la seguridad de los pacientes permanezca como la principal
preocupación durante el desarrollo, evaluación y aprobación de un biosimilar.
Existen tres alternativas para que durante la comercialización de Biosimilares la seguridad del paciente sea garantizada.
Marco regulatorio
Seguimiento lineamientos internacionales
EMA y OMSFarmacovigilancia
1
2 3
Retos de la biotecnología
Alternativas para afrontar esos retos
Seguimiento lineamientos internacionales
EMA y OMS
1
Para que un producto sea declarado como
Biosimilar debe lograr demostrar calidad, seguridad y eficacia similar al producto original de referencia mediante estudios pre-clínicos y clínicos de acuerdo con los
estrictos lineamientos de OMS y/o EMA para biosimilares (o las regulaciones que los países hayan desarrollado para regular biosimilaresbasadas en el marco de OMS y/o EMA).
Retos de la biotecnología
Alternativas para afrontar esos retos•Dada la novedad de este tipo de productos en el mercado, en la mayoría de los países el marco regulatorio necesario para regular la comercialización de biosimilaresno se ha desarrollado a la misma velocidad.
•Debido a la naturaleza compleja de estos productos para los cuales el riesgo / beneficio debe ser cuidadosamente evaluado y monitoreado en los mercados en los que se comercialicen este tipo de productos se debe implementar
un sistema transparente y bien definido que abarque el
desarrollo y procedimientos de aprobación y post-
autorización.
•Los marcos de referencia para estas regulaciones están dadas por OMS y EMA.
Marco regulatorio2
Retos de la biotecnologíaAlternativas para afrontar esos retos
•Los productos (aunque similares) deben ser identificados en la prescripción con una marca distinta, con la denominación común internacional (DCI) y número de lote.
•La intercambiabilidad de biofármacos (cambiarle al paciente un medicamento innovador por un biosimilar o biosimilares
enter sí) no debe ser una práctica aceptable dado el riesgo de inmunogenicidad distinto que presentará cada medicamento
(porque nunca serán iguales) lo que puede generar graves reacciones adversas en el paciente. Esta decisión debe ser
tomada únicamente por el especialista que atiende al paciente.
•El etiquetado de los biosimilares debe indicar claramente cuáles datos clínicos de seguridad y eficacia fueron obtenidos con ese producto e identificar cualquier diferencia
del perfil de seguridad.
•El fabricante debe establecer un Plan de Farmacovigilancia Post-comercialización y un Plan de Manejo de Riesgos.
Farmacovigilancia3
Situación en Costa Rica
- Al día de hoy el Ministerio de Salud no ha establecido un reglamento para el registro sanitario de productos biotecnológicos. Se dio una consulta pública de un borrador de reglamentación en el 2010, sin embargo, no se ha publicado en la Gaceta.
- Ante esta situación la Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS), estableciórequisitos específicos para el registro de oferentes de productosbiotecnológicos.
- Sin embargo…..
Status de requisitos para el registro de oferentes de la CCSS – Costa Rica (1)
Pto 6. Diferente redacción pero mismo
concepto
Pto 6. el Reg. de Of. del Lab. de Normas y Calidad de Medicamentos y el Comité Central de FT deja bien establecido
qu se avalan únicamente productos biológicos que se
encuentren o no inscritos en el MINSA de CR, pero que se
consuman en los siguientes países: USA, EU, CAN, JAP, SUI
Pto 3. Elimina el texto marcado.Pto 3. Para los medicamentos biosimilares se debe adjuntar fórmula cuali-cuanti completa con los excipientes usados y
los rangos permitidos de sustancias relacionadas, asimismo
los estudios de caracterización del medicamento; además, deben presentar los estudios de caracterización del medicamento comparado con el medicmanto de referencia que se comercializa en Costa Rica.
Pto 7. EliminadoPto 7. En el caso de los medicamentos innovadores, los laboratorios fabricantes deben presentar CLV del país de
origen como USA, EU, CAN, JAP, SUI por la instancia sanitaria
regulatoria de ese país.
DESPUÉS
(Requisitos para registro de oferentes,
Gaceta 14-Enero-2011)
ANTES
(Requisitos para registro de oferentes,
Gaceta 02-Julio-2009)
Status de requisitos para el registro de oferentes de la CCSS – Costa Rica (2)
Pto 8. “La Institución, con base en la amplia experiencia clínica adquirida a través de los años con el uso de
medicamentos biológicos, se reserva el criterio sobre algunas especificaciones y requisitos a evaluar, no solo para la inclusión de nuevos medicamentos que comparten el
mismo código en el registro de oferentes y de los
medicamentos no registrados, sino que también para su
adquisición, avalando técnicamente la intervambialiadadde productos biológicos que han documentado la seguridad y eficacia, comprobada mediante su uso clínico en la institución a través de los años. Para el caso de medicamentos biológicos (mismo lab fabricante) que han sido adquiridos y consumidos históricamente a nivel
institucional, con comprobada experiencia de uso y respaldo de su eficacia y seguridad, es permisible se les exima de los requisitos establecidos en el pto. 6, sin menoscabo del cumplimiento del resto de requisitos
establecidos. Los oferentes de medicamentos biológicos
(mismo lab fabricante) con los que se cuenta con experiencia
histórica de uso institucional y que se les estaría eximiendo de
los requisitos indicados en el pto. 6 deben adjuntar CLV del medicamento en el país de origen del lab fabricante,cumpliendo con lo señalado en el pto. 7.
Pto 8. En el caso de medicamentos biosimilares, los laboratorios fabricantes deben presentar CLV en país de origen como USA, EU, CAN, JAP, SUI por la instancia sanitaria regulatoria de ese país, asimismo que un
certificado emitido por la misma entidad sanitaria, que garantice que el medicamento cumple con los criterios de calidad solicitados para medicamentos biológicos y que cuenta con los estudios clínicos de seguridad y eficacia que dieron origen a su registro sanitario en el país de origen, que cuenta con estudios clínicos de inmunogenicidad (aplicable sólo para medicamentos
marcados con *****), seguridad y eficacia, en las mismas indicaciones oficiales que el producto de referencia que se comercializa en CR, al igual que los estudios de caracterización y comparabilidad que demuestran que el
producto es biosimilar al de referencia que se comercializa en CR. Además se debe adjuntar la fórmula cuali-cuanti completa con los excipientes usados y los rangos
permitidos de sustancias relacionadas, y la certificación de la instancia sanitaria (EMEA y/o FDA) que lo acredita como medicamento biosimilar
DESPUÉS
(Requisitos para registro de oferentes,
Gaceta 14-Ene-2011)
ANTES
(Requisitos para registro de oferentes,
Gaceta 02-Jul-2009)
Conclusiones Generales
- Es relativamente fácil copiar pequeñas moléculas.
- Es un gran reto lograr biofármacos de calidad.
- Ellos son producidos utilizando procesos de manufactura en
extremo complejos y difíciles de reproducir.
Conclusiones Regulatorias
• Las compañías biotecnológicas crean medicamentos
biotecnológicos de células vivientes, ADN, o proteínas
• Como NO hay dos células exactamente iguales, cada producto
biotecnológico es distinto y no se puede copiar exactamente
por una compañía diferente
Conclusiones Generales
- Los productos que siguen a los biofármacos originales no se
pueden llamar genéricos.
- El término “biogenéricos” es absolutamente inapropiado,puesto que son mucho más complejos en su desarrollo y
evaluación que los tradicionales genéricos.
- Hay solo una pequeña cantidad de ellos en Europa y los
EEUU.
- Esas autoridades los llaman:
- “productos medicinales biológicos similares” o
“biosimilares” (Europa),
- “follow-on biological proteins” (EEUU).
Conclusiones Generales
Se necesita un buen marco regulatorio para los productos“Biosimilares”
• Dada compleja naturaleza de esos diversos productos en los que se debe evaluar el perfil del riesgo beneficio.
• Este perfil debe de controlarse y evaluarse en forma muyfrecuente
• Debe existir un marco regulatorio transparente desde el desarrollo hasta la post comercialización.
Conclusiones Regulatorias
• La relación entre CALIDAD, SEGURIDAD y EFICACIA, sólo puede establecerse si el fabricante del biosimilar conduce sus propios estudios pre-clínicos y clínicos
• Logra validar los principales atributos de calidad en el
proceso de manufactura y en su formulación que es única para su propio producto y consistencia lote a lote
Conclusiones Regulatorias
• Cambios “menores” en el proceso de manufactura pueden
resultar en cambios en el producto de biotecnología
• Que puede afectar la calidad, eficacia y seguridad del
producto
• Solo los estudios clínicos pueden asegurar la calidad, los
métodos analíticos NO.
• La farmacovigilancia estatal y monitoreo-post comercialización de parte de los fabricantes (innovadores
o biosimilares) es obligatoria debido a la inmunogenicidad
• La seguridad de los pacientes debe estar antes de todas las otras consideraciones
El propósito de esta charla es informativo y educativo. Su reproducción es
posible, siempre que se cumpla con estos fines.
Si tiene consultas adicionales puede escribir a: