Pneumokokkirokotukset lapsille ja aikuisille

Arto Palmu

Kliinisten tutkimusten yksikkö/

Rokotusten ja immuunisuojan osasto 1

Esityksen sisältö

• Pneumokokki taudinaiheuttajana

• Pneumokokkirokotteet lapsille ja aikuisille

• Pikkulasten rokotusohjelma Suomessa ja muualla

• Kokeelliset tutkimukset

• Yhteenveto

Oppimistavoitteet

• Pneumokokin aiheuttamat monenlaiset taudit

• Saatavilla olevat rokotteet

• Rokotteiden kohderyhmät ja käyttö

• Suora ja epäsuora vaikutus

• Korvautuminen

Pneumokokki taudinaiheuttajana

4

Streptococcus pneumoniae (Pnc)

• Kapselillinen bakteeri

• Polysakkaridikapselin estää fagosytoosia – tärkeä virulenssitekijä

• Noin 90 erilaista kapseli-tyyppiä (serotyyppiä)

• Vasta-aineet kapselipolysakkaridia vastaan suojaavat taudilta

• Tarttuu nenästä nenään, ensisijaisesti pisaratartuntana, myös kosketustartuntana

5

Streptococcus pneumoniae (Pnc)

• Aivokalvontulehdus

• Sepsis, bakteremia

• Keuhkokuume

• Poskiontelotulehdus

• Välikorvatulehdus

Vakavuus Yleisyys

6

Pnc-osuus kaikista lkm/vuosi

aiheuttajista pneumokokki

Aivokalvotulehdus ~ 50 % 50

Verenmyrkytys 7-15 % >700

Keuhkokuume 20-50 % 10-20 000

Välikorvatulehdus 25-50 % >100 000

Poskiontelotulehdus ~ 20 % Ei tietoa

Oireeton kantajuus 1 – 60 % Ei tietoa

Luvuissa mukana kaikki ikäryhmät

Pneumokokin aiheuttamat sairaudet

Invasiivinen pneumokokkitauti (IPD): Ikäryhmittäinen ilmaantuvuus 1995-2002

8

Klemets et al 2008, Tartuntatautirekisteri http://www3.ktl.fi/stat/

0

10

20

30

40

50

60

<1 1 2-4 5-17 18-34 35-49 50-64 65-74 >75

Ikä, vuotta

Ilmaantuvuus per 100000

henkilövuotta

Keuhkokuumeen ilmaantuvuus Savossa 1981-82

0

10

20

30

40

50

<5 5-9 10-14

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

70-74

>75

Ikä, v

Ilmaantuvuus/1000/vuosi

Jokinen 1991

Savon keuhkokuumetutkimus

27.5.2009 9

Pneumokokkikantajuuden prevalenssi

Ikä, vuotta Prevalenssi, %

0,5 17

1 22

1,5 37

2 43

5 30

>65 1,5

Pneumokokkitaudin ominaispiirteitä

• Laaja tautikirjo

• Pneumokokkia nenänielussaan kantavat pikkulapset levittävät bakteeria ja tautia

• Pikkulasten ja iäkkäiden tauti, iskee heikkoihin

• Päivähoito ja sisarusten olemassaolo lisäävät pikkulasten riskiä saada pneumokokkitauti

• Antimikrobiresistenssi lisääntymässä

• Havaittu tautitaakka vaihtelee merkittävästi maittain

11

Pneumokokkitaudin torjunnassa ehkäisy keskeinen haaste.

Pneumokokkirokotteet

12

Pneumokokkirokotteet • Pneumovax (Sanofi Pasteur MSD)

– Polysakkaridirokote, jossa 23 yleisintä pneumokokkityyppiä

– Ei toimi pienillä lapsilla, vain yli 2-vuotiaille (riskiryhmille)

• Prevenar ja Prevenar 13 (Wyeth/Pfizer)

• Konjugaattirokote (PCV), jossa 7 (13) yleisintä pnc-tyyppiä

– Myyntilupa 2000 USAssa, 2001 EUssa 2 kk – 5 v ikäisille lapsille

– PCV13 vuonna 2010 2 kk – 5 v ikäisille lapsille

– PCV13 vuonna 2011 50 vuotta täyttäneille IPD:n ehkäisyyn

• Synflorix (GSK) lapsille – Konjugaattirokote, jossa 10 yleisintä pneumokokkityyppiä

– Myyntilupa EUssa 3/2009 alkaen, nyt 2 kk – 5 v ikäisille lapsille

Serotyyppikoostumus

• Serotyypit valittu yleisimmin (länsimaissa) vakavaa tautia aiheuttavien tyyppien mukaan

• rokoteserotyypit

– 7-valenttinen 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

– 10-valenttinen + 1, 5, 7F

– 13-valenttinen + 3, 6A, 19A

– 23-valenttinen:

– 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F/A, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F, 33F

14

27.5.2009 15

Rokoteserotyyppien peittävyys, invasiiviset pneumokokit Suomessa vv. 2004-2008

0

20

40

60

80

100

<2 2-15 16-64 65-

PCV7

PCV10

PCV13

PPV23

%

Lähde: Valtakunnallinen tartuntatautirekisteri

Ikä, v

Pneumokokkirokotteet aikuisille

23-valenttinen polysakkaridirokote

• Immunogeenisuus – polysakkaridiantigeeni: T-soluriippumaton vaste

• vasta-ainevaste lyhytaikainen, pitoisuudet ennallaan 3-8 vuoden kuluessa rokottamisesta (serotyypistä riippuen)

• ei immunologista muistia

• immunogeenisuus huono alle 2-vuotiailla

• noin 10 % ikääntyneistä ei vastetta

• Turvallisuus – paikallisreaktiot

– ei poikkeavaa haittavaikutusprofiilia

• Annostus: 1 annos, uusintaa ei suositella kuin kerran

Invasiivinen Pnc-tauti (IPD) PPV23-rokotteen teho

* tapaus-verrokki -tutkimuksia

Tutkimus* Rokotteen teho %

95% luottamusväli

alaraja yläraja

Shapiro 1984 67 13 87

Sims 1988 70 37 86

Shapiro 1991 56 42 67

Farr 1995 81 34 94

27.5.2009 18

Non-invasiivinen Pnc-pneumonia

Tutkimus* Kohderyhmä Rokotteen teho %

95% luottamusväli

alaraja yläraja

Koivula 1997 60-vuotiaat 15 -43 50

Örtqvist 1998 50-85 -vuotiaat sairaalahoidetut pneumoniapotilaat

-28 -150 34

Honkanen 1999 65-vuotiaat -20 -90 20

* satunnaistettuja, kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia

PPV23-rokotteen teho

27.5.2009 19

23-valenttinen polysakkaridirokote

• Meta-analyysit tehosta keuhkokuumeeseen (ikääntyneet/korkeariskiset) – Fine et al 1994: ei vaikutusta korkean riskin potilailla

– Moore et al 2000: ei vaikutusta ikääntyneillä tai immuunipuutteisilla

– Cornu et al 2001: ei vaikutusta yli 55-vuotiailla

• YHTEENVETO – PPV23 tehoaa todennäköisesti invasiiviseen pnc-

tautiin, mutta keuhkokuumeeseen vaikutusta ei ole

– Keuhkokuume on todellinen kansanterveysongelma

Pneumokokkirokotusta suositellaan: PCV+ PPV

Henkilöille, joilla on joku seuraavista tiloista

• perna puuttuu tai ei toimi

• HIV-infektio

• krooninen sydän- tai keuhkosairaus (ei kuitenkaan

pelkkä astma)

• Tyypin I diabetes

• likvorfisteli tai kokleaari(simpukka)-implantti

• immuunipuutos

• sairautensa vuoksi pysyvästi laitoshoidossa

• 65 vuotta täyttäneet (PPV)

Alle 5-vuotiaat oikeutettuja

maksuttomiin rokotuksiin osana

kansallista rokotusohjelmaa

21

Pneumokokkirokotteet lapsille

Pneumokokkikonjugaattirokotteet (PCV)

• sisältävät 7-13 serotyypin kapselipolysakkaridia

liitettynä

• kantajaproteiiniin – CRM197 (difteriatoksiinin myrkytön muunnos), Pfizer

– Haemophilus influenzae -bakteerin D-proteiini tai tetanus-toksoidi tai kurkkumätätoksoidi, GSK

– MSD kehittää omaa rokotetta (PCV15, CRM197)

• rokoteserotyypit – PCV7: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

– PCV10: PCV7 + 1, 5, 7F

– PCV13: PCV10 + 3, 6A, 19A

• Ikäriippuvainen annostus: 3+1 tai 2+1 pikkuvauvoille, muille vähemmän, toistaiseksi ei tehostesuosituksia – Suoja pitää saada varhaisella iällä!

23

Konjugaattirokotteiden turvallisuus

• Pneumokokin pintapolysakkaridit eivät voi aiheuttaa pneumokokkitauteja

• Paikallis- ja yleisreaktiot tavallisia

– Kuume noin 30 %, yli 39 kuume 2-4 %

– Ärtyneisyyttä noin 50 %

– Punoitus lähes 50 %, yli 30 mm <2 %

– Kipu 30 %, voimakas 2-3 %

• Eri valmisteiden välillä ei merkittäviä eroja

• Vakavat haitat

– Harvinaisia (<1/1000): Kuumekouristuksia, ihottumia

0,01

0,10

1,00

10,00

100,00

0 10 20 30 40 50 60Age, mo

An

ti-6

B,

ug

/ml

95%CI

PncCRM

95%CI

95%CI

HBV

95%CI

type 6B

Konjugaattirokotteiden teho länsimaissa, kokeelliset tutkimukset lapsilla

IPD,

rokotetyypit Keuhkokuume

AOM,

rokotetyypit

AOM,

kliininen dg

Tärykalvo-

putkitukset

Nenänielu-

kantajuus,

rokotetyypit

PCV7 94 % 10-25 % 57 % 6 % 4-34 % ~40 %

PCV10 96 % 7-27 % 53 % 10-34 % 13 % ~25-40 %

PCV13

ITT-seuranta imeväisten aikataululla, jos tiedot saatavilla

Tutkimustulokset vain Suomesta

Viitteet:

PCV7: Black et al, Pediatr Inf Dis J 2000 ja 2002; Eskola et al, NEJM 2001; Klugman et al, NEJM 2003;

Palmu et al, Pediatr Inf Dis J 2004; Cutts et al Lancet 2005; Sarasoja et al Pediatr Inf Dis J 2013

PCV10: Palmu et al Lancet 2012; Tregnaghi et al, ESPID2011; Prymula et al, Lancet 2006; Palmu et al ICAAC2012;

Vesikari et al, ECCMID2013; Kilpi et al ESPID2013, Palmu et al OM2013

Tutkimustuloksia myös Suomesta

Pikkulasten rokotusohjelma Suomessa ja muualla

27

Rokottamisen vaikutukset Suora + epäsuora = kokonaisvaikutus

Population A Population B

(vaccinated) (not vaccinated)

Direct vaccine effect + Indirect vaccine effect = Total vaccine effect

= unvaccinated individual

= vaccinated individual

Jälkeen Ennen

Muiden maiden kokemuksia, osa 1: USA PCV7

29

30

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Suomi

USA

Finland: National Infectious Disease Register http://www3.ktl.fi/stat/

USA: ABC surveillance http://www.cdc.gov/ncidod/dbmd/abcs/

IPD:n ilmaantuvuus <5-vuotiailla

PCV-rokotusten alku USA:ssa, 3+1 -ohjelma / 100 000 / v

IPD:n ilmaantuvuus 65-vuotiailla

0

10

20

30

40

50

60

70

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Suomi

USA

Suomi: Valtakunnallinen tartuntatautirekisteri http://www3.ktl.fi/stat/

USA: ABC surveillance http://www.cdc.gov/ncidod/dbmd/abcs/

Lasten PCV-rokotusten alku USA:ssa

31

Serotyyppikorvaantuminen

Hicks et al JID 2007

Keuhkokuumeen esiintyvyys

Alle 2-vuotiailla lapsilla:

- Sairaalahoitoa vaativa pneumonia vähentynyt 39 %

- Pneumokokkipneumonia vähentynyt 65%

- Impakti: 41 000 keukokuume-episodia/ vuosi

Muiden maiden kokemuksia, osa 2: Eurooppa

27.5.2009 34

Euroopan kokemukset?

Englanti Hollanti Norja Tanska

Teho < 2-v +++ +++ +++ +++

Korvautuminen ++ + ? +

Epäsuora vaikutus

+ - + +

Korvautuminen, epäsuora

++ + + +

Korvautuminen, replacement

• Kantajuudessa täydellinen

• Välikorvatulehduksessa osittainen

– Muut pneumokokkityypit

– Muut bakteerit

• Keuhkokuumeessa??

• Invasiivisessa taudissa +/++

Globaali 19A-epidemia

• Yleisin invasiivinen serotyyppi PCV7-maissa

• Yleistynyt myös maissa, joissa ei PCV-ohjelmaa

• Antimikrobiresistentti klooni yleinen

• Erityisesti ikääntyneet, HIV-positiiviset, perussairaat

• PCV-rokotusten ennustettiin vähentävän resistenttejä kantoja

• 13-valenttisessa rokotteessa on 19A, muissa ei

– Aloitettu USAssa syksy 2010, jonka jälkeen vähentynyt

– Ristisuojaa 19F-serotyypistä myös PCV10-rokotteessa?

38

Millä perusteilla rokote kaikille?

1. Onko odotettavissa kansanterveydellisesti merkittävää tautien vähenemistä (tautien epidemiologia, vakavuus, rokotteen teho)?

2. Onko rokote yksilötasolla turvallinen?

3. Onko rokote kansanterveydellisesti turvallinen?

4. Onko rokotteesta saatavan hyödyn ja tarvittavan taloudellisen panostuksen suhde kohtuullinen?

Kansallinen rokotusasiantuntijaryhmä

2003 ja 2008

Pneumokokkirokote kansalliseen ohjelmaan 1.9.2010

• Rokotusten aloitus 1.9.2010

– Aloitetaan 3 kuukauden ikäisille

• syntymäaika 1.6.2010 tai myöhemmin – 3 annoksen sarja: 3, 5 ja 12 kk iässä (2+1)

• Kilpailutuksen perusteella valittu GSK:n Synflorix-rokote (PCV10), joka edelleen käytössä

Annual incidence of IPD among children < 2 years of age, Finland

May 2013 PCV10 direct impact on IPD / H.Rinta-Kokko 40

Incid

ence o

f IP

D /

100 0

00 p

ers

on-y

ears

Fin

IP

NV

P

Fin

IP

NV

P

Fin

IP

NV

P

NV

P

Fin

IP

Year

Results: incidence rates/100 000 person-years (N) of IPD in target and reference cohorts

May 2013 PCV10 direct impact on IPD / H.Rinta-Kokko 41

Reference

cohorts 2004-06

and 2006-08

combined

Target cohort 2010-2012

(N=142206)

Relative rate

reduction (95%CI):

Target vs. ref. cohorts

combined

PCV10 serotypes 49.2 (157) 6.7 (11) 87 (76, 93)

PCV10-related

serotypes

6.9 (22) 0.6 (1) 91 (58, 100)

Non-PCV10

serotypes

3.8 (12) 4.8 (8) -29 (-211, 50)

Any culture

confirmed

61.4 (197) 12.1 (20) 80 (67, 88)

Vakavat pneumokokkitaudit - tapausmäärä Suomessa 1995-9/2013

Epävarmuustekijät

• Havaittu tautitaakka vaihtelee suuresti maittain

• Mitkä muutokset johtuvat rokotuksista, mitkä muista tekijöistä

– Luontainen epidemiologinen vaihtelu

– Riskitekijöiden muutokset

– Diagnostiikan ja hoidon muutokset

– Odotukset rokotusten vaikutuksista

– Muut tekijät: esim. antimikrobiresistenssi

• Rokotteen vaikutus muuhun kuin invasiiviseen tautiin epäselvä

• Toteutuuko laumasuoja?

• Korvautuuko rokotetyyppien aiheuttama pneumokokkitauti ei-rokotetyyppien aiheuttamalla taudilla?

43

Kokeelliset tutkimukset FinIP-tutkimus

45 45

FinIP-tutkimuksen tavoitteet

• Kerätä näyttöä pneumokokkirokotteen vaikuttavuudesta rokotetuilla lapsilla

– vakavaa pneumokokkitautia,

– keuhkokuumetta ja

– välikorvatulehduksia vastaan

• Arvioida rokotusohjelman vaikutuksia väestötasolla rokottamattomilla henkilöillä

– vakavaa pneumokokkitautia,

– keuhkokuumetta ja

– välikorvatulehduksia vastaan

• Selvittää paras rokoteannosten lkm alle 7 kk ikäisillä

– 2+1 vai 3+1

46 46

FinIP-tutkimus

• Satunnaistettu ja sokkoutettu pneumokokkirokotetutkimus

– Lapsille annettu joko pneumokokki- tai vertailurokotetta

– Aluesatunnaistettu • kunnittain/neuvolapiireittäin joko PCV- tai vertailurokote kaikilla lapsilla

• Kaksi kolmasosaa PCV-alueita

– Sokkoutus = ei tietoa kumpaa rokotetta annettu

• Rokotteina

– Pneumokokkirokote PCV10, PHiD-CV

• Synflorix

– Vertailurokotteena

• Engerix B = hepatiitti B –virusrokote (alle 1 vuoden iässä mukaan tulleet)

• Havrix = hepatiitti A –virusrokote (yli 1-vuotiaana mukaan tulleet)

47 47

Tutkimuksen toteutus

• Toimeksiantajana GSK

• Toteutus neuvoloissa valtakunnallisesti 2009-2012

– 139 terveyskeskusta, 77 % väestöstä

– 650 neuvolaa

– >2000 terveydenhoitajaa

• Tutkimuksessa 41 188 lasta

• Rekisteriluvat STM (THL), KELA, Väestörekisterikeskus

48 48

Vaikuttavuuden seuranta rekistereistä

• THL:n tartuntatautirekisteri

– Vakavat pneumokokki-taudit: vähenemä 93 %

– Suomen Lääkärilehti 37/2013, 13.9.2013

• THL:n hoitorekisteri

– Keuhkokuume: vähenemä 27 %

– Tärykalvoputkitukset: vähenemä 13 %

• KELAn korvausrekisterit

– Antibioottihoidot hengitystietulehduksiin: vähenemä 8 %

– Tärykalvoputkitukset

• 2+1-annostus yhtä tehokas kuin 3+1-annostus

Seuranta jatkuu aina vuoteen 2018 asti

Konjugaattirokote aikuisille

• PCV13 saanut myyntiluvan >50 v. aikuisille 9/2011

– Vakavan pneumokokkitaudin estoon

• Konjugaattirokotteen rooli?

– Riskiryhmille ensin PCV ja sitten PPV

• Pikkulasten rokotusohjelman epäsuorat vaikutukset?

• Voidaan antaa kaikille 50 v. täyttäneille, 1 annos

• Ei kokeellista näyttöä vielä

• CAPITA-tutkimus Hollannissa

– Vaikutus keuhkokuumeeseen, tulokset 2014?

Yhteenveto

• Pneumokokki on merkittävä taudinaiheuttaja, erityisesti pikkulapsilla ja ikääntyneillä

• Pneumokokkikonjugaattirokotusohjelma 3 kuukauden ikäisille lapsille alkanut syyskuussa 2010

– vaikuttavuutta seurataan

– vakavat taudit merkittävästi vähentyneet rokotetuilla

• PCV13:n vaikuttavuudesta ikääntyneiden keuhko-kuumeeseen ensimmäisiä tuloksia lähiaikoina

• Tulevaisuudessa valkuaisainerokotteet?

50

Oppimistavoitteet

• Pneumokokin aiheuttamat monenlaiset taudit

• Saatavilla olevat rokotteet

• Rokotteiden kohderyhmät ja käyttö

• Suora ja epäsuora vaikutus

• Korvautuminen