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RGO physiopathologie et histoire naturelle
S Bruley des Varannes
Alger 30 mai 2013
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Altération de
la barrière
anti-reflux
(SIO – RT SIO)
Diminution de l’efficacité des
contractions de l’œsophage
ou de ses défenses naturelles
Sécrétion acide
Vidange gastrique lente
Reflux duodéno-
gastro-oesophagien
Reflux non acide
Anomalies du tonus de
l’estomac
RGO : Aspects physiopathologiques
Pression intra-abdominale
HCl
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Préhistoire (avant 1970)
• « Hiatal hernia is the key factor that
predisposes to the disease (secondary
reflux)…. »
• « Surgical repair of hiatal hernia is a
logical manoeuver... »
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L’arrivée du SIO et la RT-SIO
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Physiologie versus anatomie
Le sphincter inférieur de l’œsophage ou la hernie hiatale ?
Cohen and Harris N Eng J Med 1971
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24 s 10 s
Basal LES pressure = 28 mmHg
4-s IRP= 6.3 mmHg
Lo
catio
n fro
m the n
ostr
il (c
m)
15
20
25
30
35
40
45
50
150
Pressure isocontour
50
-15
mmHg
14
100
0
Relaxation transitoire du SIO
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pH Pharynx
SIO Stomach
100
80
60
40
20
0
%
Reflux
episodes
Penagini et al., 1996
Les relaxations transitoires du SIO représentent
le principal mécanisme responsable du reflux
Relaxation induite par déglutition
Chute lente de P du SIO
Absence de P du SIO
RT SIO
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L’obésité est associée à la survenue d’un plus grand nombre de RT-SIO
Wu et al, Gastroenterology 2007
-2
0
2
4
6
8
10
12
15 35 45 55 25
Nombre de RT-SIO
IMC (kg/m2)
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Increased frequency of TLER�SRs induced
by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia
Kahrilas et al. Gastroenterology 2000; 118: 688
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Fermentations coliques et GERD
Piche et al, Gy 2003
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De 1990 à nos jours…. Hernie hiatale - SIO : Le retour!
Données épidémiologiques : Significativement associée au RGO.
« Facilite » les relaxations transitoires du SIO et perturbe le rôle de sphincter externe du pilier droit du diaphragme
Facteur de gravité (troubles de la clairance et oesophagite plus fréquente)
r
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La mise en évidence de l’acid pocket
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Chez le sujet sain l’acid pocket est sous diaphragmatique alors qu’elle est généralement intra-
herniaire en présence d’une hernie hiatale.
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Position de l’«acid pocket» juste avant la survenue des RTSIO
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La proportion de RTSIO accompagnées d’un reflux acide est augmentée en présence d’une HH.
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Acidification œsophagienne
Sensibilité œsophagienne
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Exposition acide œsophagienne chez les
patients NERD, avec œsophagite et Barrett
Fass et al Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 537
pHmétrie
anormale (%)
*** P < 0,001 vs œsophagite et Barrett
***
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pH métrie et analyse des symptômes
Le concept d’oesophage acido-sensible
pyrosis Pyrosis
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Galmiche et al. Gastroenterology 2006
La définition ROME III du pyrosis fonctionnel
Functional Heartburn
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3 k
3 k
3 k
3 k
sw sw sw sw Impedance 1
Impedance 2
Impedance 3
Impedance 4
pH esophagus
7
4
1
10s 10s 10s
Reflux
acide
Reflux faiblement
acide
Reflux
non acide
La pH-impédancemétrie�œsophagienne est
plus sensible que la pH-métrie
Toux
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Bredenoord et al, Gut 2006;55:313–8
Acid reflux “One reflux, one symptom”
Median nadir pH
Asymptomatic Symptomatic
Reflux episodes
p=0.001
6
5
4
3
2
Impedance
pH
pH
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Zerbib et al, Gut 2008; 57: 156–60
Bredenoord et al, Gut 2006; 55: 313–8
Impedance
pH
pH
Proximal extent of reflux Proximal extent (%)
Asymptomatic Symptomatic
Reflux episodes
18
13
9
3
1
0
5
15
p=0.037
Asymptomatic Symptomatic
Reflux episodes
100
20
0
40
80
60
Median proximal extent
(cm above LOS) p=0.005
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Bredenoord et al, Gut 2006; 55: 313–8
Acid reflux “Previous burden, one or more symptoms”
Cumulative acid exposure time(s)
-15 -90
Length of time window (min)
p=0.001
300
200
100
0
Symptomatic
Asymptomatic
*
*
*
*
*
-75 -60 -45 -30
Impedance
pH
pH
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pH
Weakly acidic reflux
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Zerbib et al, Am J Gastroenterol 2006;101:1956–63
Weakly acidic reflux
Patients
(N)
SAP (+) AR SAP (+) NAR
Heartburn 41 2 (4.9) 3 (7.3)
Regurgitation 37 7 (18.9) 13 (35.1)
Cough 24 1 (4.2) 5 (20.8)
Chest pain 13 0 (0) 1 (7.7)
Globus, pharyngeal pain 7 0 (0) 0 (0)
Epigastric pain 6 0 (0) 0 (0)
Belch 2 1 (50.0) 1 (50.0)
Asthma 2 1 (50.0) 1 (50.0)
Nausea 1 0 (0) 0 (0)
SAP = symptom association probability;
AR = acid reflux; NAR = non-acid reflux
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Les patients NERD sont plus sensibles aux épisodes de reflux peu acides que les patients ayant une œsophagite
Emerenziani et al. Gut 2008;57:443-7. * p<0.05 vs ERD
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Contributions de l’exposition acide et de l’hypersensibilité œsophagienne dans les plaintes
œsophagiennes.
ERD NERD FH
Increasing
Acid
Exposure
Increasing Esophageal Sensitivity
Knowles and Aziz, Gut 2008
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Dilated intercellular spaces: an early morphological feature of acid reflux-damaged
human esophageal epithelium
Normal esophageal
epithelium
Non erosive acid-damaged
esophageal epithelium
p<0.05
p<0.05
Magnification 9000x
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Acid Suppression and Dilated Spaces
EE = erosive esophagitis Calabrese et al. AJG 2005;100:537-542
NERD
EE
C
A & C: pre-treatment
B & D: resolution of dilated intercellular spaces after 3 months of PPI treatment
A B
D
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R Kiesslich 2007
Confocal endomicroscopy in NERD
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A key factor : Oesophageal hypersensitivity
Peripheral Mechanisms
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Microbiote oesophagien distal et aspect lésionnel L’inflammation oesophagienne et la métaplasie intestinale
sont associées à des modifications du microbiote oesophagien
Yang et al Gastroenterology 2009
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Facteurs psychologiques et
viscéroperception
• Les traits psychologiques anormaux sont plus fréquents chez les patients sans oesophagite1
• Le stress, les troubles du sommeil peuvent modifier la viscéroperception 3
• Anomalies d’intégration des signaux oesophagiens nociceptifs au niveau cérébral 1
1 Drossman, Aliment Pharmacol Ther 1997; II (suppl. 2): 57 2 Avidan et al, Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1907 3 Bradley et al, Am J Gastroenterol 1993; 88: 11
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RGO
Une seule maladie évolutive
ou
Plusieurs maladies différentes
?
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Conception « évolutive »
Progression NERD – œsophagite - Barrett
Adapté de Fass et Ofman. Am J Gastroenterol 2002;97:1901
NERD œsophagite Barrett
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Conception « statique »
3 groupes de patients
Adapté de Fass et Ofman. Am J Gastroenterol 2002;97:1901
NERD œsophagite Barrett
Manifestations
atypiques et
extra-oesophagiennes
Ulcères,
Sténoses
Hémorragies
Adénocarcinome
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Modifications à long terme de la
muqueuse œsophagienne
Sontag SJ et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 398–404
![Page 39: physiopathologie et histoire naturelle€¦ · RGO physiopathologie et histoire naturelle S Bruley des Varannes Alger 30 mai 2013](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052809/607a6658af860047b3704ad2/html5/thumbnails/39.jpg)
Progression in ProGERD 3,894 patients sur 24 mois sous traitement standard de routine
Labenz et al.
Am J Gastroenterol 2006; 101: 1477–88
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Le spectre clinique du RGO revisité:
Implications thérapeutiques
RGO à
endoscopie
normale
Oesophagite
de reflux
Reflux avec
complications
Exposition acide
pathologique Exposition acide
normale
Pyrosis
fonctionnel
Mécanosensibilité? Facteurs psychol. Stress ?
IPP Chirurgie Anti-reflux ?
Inhibition des RTSIO
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![Page 42: physiopathologie et histoire naturelle€¦ · RGO physiopathologie et histoire naturelle S Bruley des Varannes Alger 30 mai 2013](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052809/607a6658af860047b3704ad2/html5/thumbnails/42.jpg)
Conclusions
• Le reflux sans œsophagite est la manifestation la
plus fréquente du RGO; il est fréquemment associé à
d’autres manifestations digestives (TFI)
• Le reflux sans œsophagite comprend des sous-
groupes qui peuvent être individualisés sur la base
de l’exposition acide et des index symptomatiques
(mais les définitions sont dépendantes des outils
disponibles).
• Les nouvelles techniques montrent des anomalies
morphologiques et inflammatoires dans le reflux
sans œsophagite, mais leur signification reste à
évaluer.
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Le RGO couvre un grand nombre de plaintes et de syndromes
Syndromes
extra-œsophagiens
Syndromes symptomatiques
Syndrome de Reflux typique
Syndrome douloureux thoracique.
Syndromes + lésions muqueuses
Œsophagite
Sténose
Barrett
Adénocarcinome
Associations établies
Toux de reflux
Laryngite
Asthme
Erosions dentaires
Associations proposées
Sinusite
Fibrose pulmonaire
Pharyngite
Otite moyenne
récidivante
Syndromes
œsophagiens
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Questions d’actualités
• Préciser la définition et l’importance du
RGO sans œsophagite (NERD) et du
pyrosis fonctionnel (FH)
• Etablir le spectre du NERD
• Certains NERD ne correspondent-ils pas à
une œsophagite microscopique ?
• Revoir l’histoire naturelle : une maladie
évolutive ou 3 maladies différentes.
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NERD : définitions
NERD (= RGO à endoscopie normale) :
Patients qui répondent à la définition du RGO mais qui
n’ont pas d’œsophagite ou d’œsophage de Barrett
en endoscopie.
Dent et al Gut 1999;44 (supplt 2):S1
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RGO : Résultats endoscopiques
en présence d’un pyrosis
Endoscopie +
Endoscopie -
Aliment Pharmacol Ther 1997;11:765.
Scand J Gastroenterol 1997;32:965
Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:119
BMJ 1999;318:502
![Page 47: physiopathologie et histoire naturelle€¦ · RGO physiopathologie et histoire naturelle S Bruley des Varannes Alger 30 mai 2013](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052809/607a6658af860047b3704ad2/html5/thumbnails/47.jpg)
Exposition acide œsophagienne chez les patients
NERD, avec œsophagite, et avec Barrett
Fass et al Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 537
pHmétrie
anormale (%)
*** P < 0,001 vs œsophagite et Barrett
***
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Sévérité du pyrosis chez les malades
selon la présence d’une œsophagite
Patients avec
œsophagite
Patients sans
œsophagite
Carlsson et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:119 Smout et al. Scand J Gastroenterol 1996;218:10 Venables et al. Scand J Gastroenterol 1997;32:965.
![Page 49: physiopathologie et histoire naturelle€¦ · RGO physiopathologie et histoire naturelle S Bruley des Varannes Alger 30 mai 2013](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052809/607a6658af860047b3704ad2/html5/thumbnails/49.jpg)
La réponse symptomatique aux IPP est
moins bonne chez les patients NERD
Tack and Fass. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(Suppl. 1):28-34
*p<0.0001 compared to patients with endoscopic
negative reflux disease
9 6
37
56*
Réponse
à 4 sem (%)
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NERD versus ERD
Principales différences
Age plus jeune
Sexe féminin
IMC plus faible
Hernie hiatale moins fréquente
PR du SIO habituellement normale, mais RT SIO comme mécanisme prépondérant des épisodes de reflux
Pas de différences selon le statut H Pylori, les consommations d’alcool et de tabac…
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Terrain psychologique et pyrosis
• Troubles psychologiques plus prévalents chez les patients NERD que dans l’œsophagite1
– Les patients ayant des troubles psychiatriques ont 2-3 fois plus de risques de se plaindre de pyrosis que les contrôles2
• Le stress accroît la sensibilité œsophagienne et contribue à augmenter les symptômes3
• Les facteurs psychologiques peuvent modifier la nociception en altérant le traitement cortical1
1 Drossman, Aliment Pharmacol Ther 1997; II (suppl. 2): 57 2 Avidan et al, Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1907 3 Bradley et al, Am J Gastroenterol 1993; 88: 11
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NERD : synthèse
La majorité des patients RGO n’ont pas
d’œsophagite
la sévérité des symptômes n’est pas prédictive des
lésions œsophagiennes.
La moitié des patients NERD ont une exposition acide
œsophagienne normale
Les patients NERD n’évoluent pas vers l’œsophagite
ou les complications endoscopiques
Les patients NERD constituent un groupe hétérogène,
plus difficiles à traiter (médical ou chirurgical) que les
patients ayant une œsophagite.
Les patients NERD ont une altération marquée de la
qualité de vie.
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Le reflux acide n’est-il pas sous-estimé ?
Fletcher et al Gut (2004)
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Sous-estimation du reflux acide? Les reflux courts (Fletcher et al. Gut 2004)
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Les reflux courts
Fletcher et al Gut 2004
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Acid Exposure
Hyper sensitivity
Erosive esophagitis
Functional heartburn
NERD
Acid
Acid + Weakly acid
Hypersensitivity Hypersensitivity
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L’hypersensibilité viscérale dans le RGO
Knowles and Aziz, Gut 2008
Intestin irritable dyspepsie
Efficacité IPP
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Distal esophagus 3 days after
esophagoduodenostomy
Reflux might cause esophagitis through a cytokine-
mediated mechanism rather than caustic acid injury
Souza et al Gastroenterology, 2009
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Fitzgerald Gut 2004
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Les lignes de défense de la muqueuse oesophagienne
• Couche de mucus et présence de bicarbonates
(salive et glandes sous-muqueuses de l'oesophage).
• Barrière épithéliale imperméable aux ions H+.
• Homéostasie cellulaire (Canaux ioniques et
antiports Na/H+ ;HCO3-/Cl : lutte contre
acidification et alcalinisation).
• Facteurs post-épithéliaux (bicarbonates sanguins).
• Systèmes de réparation tissulaire / facteurs de
croissance (EGF, TGF).
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Certains NERD ne sont-ils pas des
œsophagites “microscopiques” ?
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Histologie
![Page 63: physiopathologie et histoire naturelle€¦ · RGO physiopathologie et histoire naturelle S Bruley des Varannes Alger 30 mai 2013](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052809/607a6658af860047b3704ad2/html5/thumbnails/63.jpg)
NBI
dans le RGO
Intrapapillary Capillary
Loops (IPCL’s)
• Normal (A)
• Increased number (B)
• Tortuous (C)
• Dilated (D)
Sharma et al, Gastroenterology 2007;133:454-64
![Page 64: physiopathologie et histoire naturelle€¦ · RGO physiopathologie et histoire naturelle S Bruley des Varannes Alger 30 mai 2013](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052809/607a6658af860047b3704ad2/html5/thumbnails/64.jpg)
Ridge-Villous Pattern below S-C Junction
Vascularity at the S-C Junction
Microerosions
Sharma et al,
Gastroenterology 2007;133:454-464
![Page 65: physiopathologie et histoire naturelle€¦ · RGO physiopathologie et histoire naturelle S Bruley des Varannes Alger 30 mai 2013](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052809/607a6658af860047b3704ad2/html5/thumbnails/65.jpg)
L’augmentation de l’indice de masse corporelle est associée à une augmentation du risque de
symptômes de RGO
Jacobson et al. N Engl J Med. 2006; 354:2340–8
IMC (kg/m2)
Risque Relatif Surpoids Obésité
![Page 66: physiopathologie et histoire naturelle€¦ · RGO physiopathologie et histoire naturelle S Bruley des Varannes Alger 30 mai 2013](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052809/607a6658af860047b3704ad2/html5/thumbnails/66.jpg)
Patients avec exposition acide œsophagienne
normale et symptômes liés au reflux
Shi et al Gut 1995;37:457.
![Page 67: physiopathologie et histoire naturelle€¦ · RGO physiopathologie et histoire naturelle S Bruley des Varannes Alger 30 mai 2013](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052809/607a6658af860047b3704ad2/html5/thumbnails/67.jpg)
Weakly acidic solution +DC 2 mM
Farre et al, Gut 2010;59:164–9
Effect of a weakly acidic solution + unconjugated bile
acids on oesophageal mucosa integrity
500
1000
1500
2000
2500
3000 +DC 2 mM 10 min
Resistance (ohms/cm2)
58.6 ± 9.7% ***
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S
SIR 20 s
Stomach
LES
LES - 5 cm
LES - 10 cm
Pharynx
0
30
0
0 50
50
mm Hg
Swallow-Induced Relaxation (SIR) and Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation (TLESR)
TLESR
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Sensibilité viscérale à la distension œsophagienne chez les patients
Trimble et al. Gut 1995;37:7.
Volume de distension
(ml)
p = 0.04
p = 0.02
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Le pyrosis est corrélé à la durée de l’exposition acide