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Physiopathologie des douleurs neurogènes
Pr.Y. LazorthesN. Cantagrel
JC SolUnité d’Evaluation et de Traitement de la Douleur
GENERALITES
LA DOULEUR
EXPERIENCESUBJECTIVE
SENSATION
EMOTION
COGNITION
facteurs environnementaux passés présentsfamiliaux-sociaux- culturels
COMPORTEMENTSOBSERVABLES
MOTEURS
VERBAUX
PSYCHOLO--GIQUES
MECANISMES GENERATEURS
excès de stimulationsnociceptives
psychogènes
neuropathiques
Organisation générale du système
TRANSDUCTION
STIMULUS
PERI
PHER
IE
SENSATION
TRANSMISSION
SNC MODULATION
VOIES ANATOMIQUES DE LA DOULEUR(de la périphérie à la corne postérieure de la moelle)
R
Th
S Th
S R.ThSP
S.A
C
A
Brûlure
Piqûre
muscle
Définition
• Une douleur neurogène est unedouleur initiée ou causée par unelésion primaire ou undysfonctionnement du systèmenerveux
Les douleurs d’origines neurogènes
• Consensus nosologique
• 1. S.N.Périphérique = douleurs neuropathiques
• 2. S.N.Central = douleurs centrales
Caractéristiques cliniques
• 1. Absence de lésion tissulaire évolutive• 2. Secondaire à lésion nerveuse ± complète
après un intervalle libre variable• 3. Persistent après cicatrisation de la lésion=
séquelle• 4. Topographie systématisée• 5. Sémiologie stéréotypée
SYMPTÔMES
• Douleur indépendante du stimulus: symptômes décrits par le patient– Brûlure– Douleur lancinante– Douleur à type de décharge électrique– Paresthésies– dysesthésies
Signes
• Douleur secondaire à un stimulus: déclenchée par l’examinateur
– Hyperalgésie -allodynie
Intensité stimulus
réponse
Seuil douloureux
Douleurs neuropathiquesétiologies
• 1. lésions nerveuses– Traumatiques: plaies, sections, compression,
étirement, écrasement, etc…
– Polyneuropathies:• Diabète, alcool,toxique, iatrogène• Infectieuses (VIH), carence nutritionnelle,…
• 2. Les pléxopathies– Traumatiques: avulsion et étirement– Iatrogène: chirurgie, post-radiques, chimiothérapie– Infiltration tumorale
• 3. Radiculopathies– Traumatique: arrachement, syndrome de la queue de
cheval– Iatrogène: multi-opéré du rachis– Infectieux: VIH, zona (10 à 20 %)
Douleurs neuropathiquesétiologies
• 1. Par lésion médullaire– Post-trauma (30%)– Myelopathie cervicarthrosique– Compression tumorale– Myélite virale, zona– SEP, syringomyélie
• 2. Par lésion supraspinale– AVC: syndrome thalamique, Ischémie du tronc
cérébral– Post-traumatique– Maladie dégénérative
Douleurs centralesétiologies
Mécanismes Physiopathologiques des douleurs neurogènes
MODELES ANIMAUX DE NEUROPATHIES PERIPHERIQUES1.NEUROPATHIE TRAUMATIQUE
Lésion complète.Section nerveuse et névrome expérimental (Wall et al, 1979) .Section des racines dorsales (Lombard et al, 1979)
Lésion partielle (mononeuropathique) :.Constriction du nerf sciatique (Bennett et Xie, 1988).Transection partielle du nerf sciatique (Seltzer et al, 1989).Constriction du nerf infraorbitaire (Vos et Mackiewicz, 1992).Ligature des nerfs spinaux (Kim et Chung, 1992)
2. NEUROPATHIE METABOLIQUE :
.Diabète induit par la Streptozotocine(Wuarin et al, 1987)
3. NEUROPATHIE TOXIQUE :. Traitement par la vincristine (Aley et al, 1996)
+ Etudes électrophysiologiques, Marquages métaboliques (c-fos, ...),Clonages des récepteurs, ...
MODELES ANIMAUX DE DOULEURS CENTRALES
1. LESIONS MEDULLAIRES GLOBALES. Ischémique par photochimie (Xu et al, 1992). Traumatique par hémisection (Christensen et al, 1996)
2. LESIONS MEDULLAIRES SELECTIVES. Post-cordotomie (Lewitt, 1981). Injection intraspinale d’acide quisqualic (Yezierski et al, 1993)
induit augmentation locale A.A.E.
Mécanismes physiopathologiques= multiplicité et association
potentielle• 1. Mécanismes périphériques
– Apparition de décharges anormales– Sensibilisation des nocicepteurs– Phénomènes d’excitation croisée– Rôle du système sympathique
• 2. Mécanismes centraux– sensibilisation centrale: hyperexcitabilité– Altération des systèmes de contrôle– Remaniement histologique
périphérie
fibre C
fibre Ab
lésion
changements phénotypoques
moelle
remaniementshistologiques
sensibilisationcentrale
altération des systèmes demodulation
déchargesectopiques
déchargesectopiques
Physiopathologiemécanismes périphériques
1• Activité électrique spontanée: F. A et C
• Non générées au niveau des nocicepteurs• naissent sur le trajet nerveux
-bourgeon de régénération d’un névrome- plaque de démyélinisation- conflit vasculo-nerveux
• IIaires à une dysrégulation des canaux ioniques voltages-dépendants qui règlent l’excitabilité membranaire
Activité Facilitation Ca2 Libérationectopique intra-cellulaire AAE
par stim. mécanique, thermique, chimique (catécholamines)par anesthésiques locaux, anti-épileptiques
Physiopathologiemécanismes périphériques
1• Activité électrique spontanée: F. A et C
Douleur de névromedécharges ectopiques
bourgeons de régénérationcorps cellulaire
plaque de démyélinisation
Douleur de névromedécharges ectopiques
Na+
Na+Na+
Na+
Fibres afférentes
Corne dorsale
Lésion nerveuse
névrome
XBloqueurs canaux sodiques
antiépileptiques antiarythmiques ADTC
Névralgie du trijumeaudécharges ectopiques
Névralgie du trijumeaudécharges ectopiques
Névralgie du trijumeaudécharges ectopiques
• 2. Sensibilisation des nocicepteurs périphériques
• du seuil d’activation, activité spontanée
• de leur réponse aux stim. Supraliminaires
• Mécanisme principal des lésions tissulaires
• Notion d’ “INFLAMMATION NEUROGENE”: P.A. antidromiques vers périphérie : nocicepteurs C
libération peptides (SP, CGRP ...) vasodilatation
libération bradykinine, sérotonine, histamine
sensibilisation nocicepteurs C
Physiopathologiemécanismes périphériques
sensibilisation périphériqueHyperalgésie thermique et mécanique statique
sensibilisation périphériqueHyperalgésie thermique et mécanique
statique
L’INFLAMMATION NEUROGENE
Terminaisonslibres
LibérationSP, CGRP …
Stimulation
nociceptive
Vasodilatation
Perméabilité
Fuite plasmatique
1
Mastocytes
2
HISTAMINE
FIBRE C VAISSEAU
• 3. Phénomènes d’excitation croisée: interactions pathologiques entre fibres périphériques
• EPHAPSE: connections artificielles entre fibres– Fibres myélinisées / fibres fines– Stimulation tactile douleur– Cad phénomènes d’excitations croisées (court-circuits) par
activation pathologique des fibres nociceptives
Physiopathologiemécanismes périphériques
• 4. Rôle du sympathique• Symptomatologie associée évocatrice (troubles vaso-moteurs,
trophiques, ...)(causalgie, algodystrophie, R.S.D., ...)
• Après lésion nerveuse : Expression anormale de récepteurs catécholaminergiques au niveau des ganglions rachidiens et des bourgeons de régénération
Effets médiés par récepteurs adrénergiques type a2Réponse anormale des fibres nerveuses lésées à la noradrénaline
• Efficacité des blocs sympathiques - Importantes réserves
* Les seuls mécanismes périphériques n’expliquent pas la
symptomatologie
Physiopathologiemécanismes périphériques
4. Rôle du sympathique
NA = noradrenaline.Jänig W, McLachlen EM. In: Progress in Pain Research and Management. Seattle: IASP Press 1996.
4. Rôle du sympathique
NA = noradrenaline.Jänig W, McLachlen EM. In: Progress in Pain Research and Management. Seattle: IASP Press 1996.
Traitement
• 1. Hyperexcitabilité des neurones nociceptifs centraux
– Sensibilisation centrale des nocicepteurs spinaux liée à une modification de leurs propriétés électrophysiologiques
Physiopathologiemécanismes centraux
Physiopathologiemécanismes centraux
•1. Hyperexcitabilité des neurones nociceptifs centraux
Lesion nerveuseModification fonctionnelle
Sensibilisationcentrale
Hyperactivité spontanéeSeuil d’activation
Réponse seuil supraliminaireChamp récepteur
Mécanismes biologiques cellulaires et moléculaires
NK1
fibre C
neurone nociceptif de la corne postérieure
douleur physiologique
SP
GLU
NMDA
douleur pathologique
fibre C
neurone nociceptif de la corne postérieure
NK1AMPA
SP
AMPA NMDA
GLU
AMPA = -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazolepropionic acid; Ca+2 = calcium ions; L-Arg = L-arginine; NK-1 = neurokinin-1 receptor; NMDA = N-methyl D-aspartate; NO = nitric oxide; NOS = nitric oxide synthase.
•1. Hyperexcitabilité des neurones nociceptifs centraux
excitotoxicité par stimulation excessive
destruction d ’inter-neurones inhibiteurs
réduction des contrôles inhibiteurs segmentaires
HYPER-EXCITABILITE DES NEURONES NOCICEPTIFS
augmentation du Ca intracellulaire
activation desproteines kinases
modifications deprotéines membranaires
Activationde laNO
synthétase
activation des récepteurs NMDA, NK1..
libération de GLU, SP, BDNF
décharges ectopiques changementsphénotypiques
Physiopathologiemécanismes centraux
2. Altération des systèmes inhibiteurs spinaux
Libération AAE+activation des
récepteurs NMDA
Excitotoxicité par stimulation excessive
Destruction desinterneurones inhibiteurs
Afférences myélinisées (A,ß)
Inhibition segmentaire
Hyperactivité des neurones nociceptifsBase de la neurostimulation analgésique
Physiopathologiemécanismes centraux
3. Remaniements histologiques
Lésion nerveuse périphérique et/ou centraleRemaniements morphologiques complexes des cornes postérieures de la moelle épinière
Neurodégénérescence+ neuroplasticité
Regénération
Réorganisation centrale des fibres A3. Remaniements histologiques
Avant section nerveuse périphérique
Corne postérieurede la moelle
II
I
VV
fibre CI
fibre C
Après section nerveuse périphérique
III
VV
Corne postérieurede la moelle
fibre A
II
I
fibre AA
III
I
• Neurodégénérescence – Trans-ganglionaire: terminaisons 1er neurone sensitif
(N1)– Trans-synaptique: neurone de 2d ordre (N2)
• Régénération (neuroplasticité)– Réorganisation des terminaisons des afférences
primaires– Activation des neurones nociceptifs par des
stimulations non nociceptives– Rôle des facteurs de croissances?
3. Remaniements histologiques
Modification à long terme des voies nociceptives
• Les voies somesthésiques centrales possèdent une certaine plasticité
– 1. Réorganisation des afférences sur les neurones centraux
– 2. Des neurones centraux normalement non-nociceptifs peuvent devenir capables de transmettre un message douloureux
périphérie moelle épinière
régulation del'expression génique :neurotrophine : (NGF)
inhibitiondes médiateurs
de l'inflammation
désensibilisationdes nocicepteurs :analoguesde la capsaïcine
Les principales cibles
bInhibition de la transmission :bloqueurs des canaux sodiques
antagonistes des récepteursNMDA et non NMDA
antagonistes des récepteursdes neuropeptides(SP, adénosine…)
Conclusion
- Multiplicité des mécanismes physio--pathologiques = variété des syndromes cliniques
- Plusieurs mécanismes peuvent être présents chez un même patient.
- Importance de développer de nouveaux agents « ciblés » sur les mécanismes.