Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.
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Pharmacologie généraleIntroduction
Alain Bousquet-Mélou
Mars 2014
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La pharmacologie
Pharmacologie (pharmacology)Vient du mot grec “ Pharmakon ” qui veut dire remède mais aussi poison.
Discipline ayant pour objet l’étude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants.
Cette définition couvre un champ extrêmement large puisqu’elle comprend, en dehors de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie, de la pharmacovigilance et de la pharmacodépendance, l’étude du médicament chez l’animal (pharmacologie expérimentale), ou chez l’homme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. L’étude de l’utilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est l’objet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale (voirces termes).
Lexique de Pharmacologie Médicale
clickclick
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La pharmacologie
Pharmacodynamie
Actiondu médicament sur
l’organisme
Pharmacocinétique
Actionde l’organisme sur
le médicament
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La PK est l’étude da la cinétique de l’absorption, de la distribution, du métabolisme, de l’excrétion des médicaments et de leurs réponses pharmacologiques, thérapeutiques et toxiques
La PK est l’étude de l’exposition de l’organisme au médicament et de ses relations avec les effets du médicament
La pharmacocinétique
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InteractionsCibles
pharmacologiques
ABSORPTION
PHARMACODYNAMIE
Les étapes de la genèse d’un effet
ELIMINATION
DISTRIBUTION
PHARMACOCINETIQUE
ConcentrationsBiophase
ConcentrationsPlasma
Actioncellulaire
Principe actifadministré
Réponsethérapeutique
Réponsethérapeutique
BactériesInsectesParasites
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Relation Dose-Response dans une population
Faible Forte
Elevé
Faible
No
mb
re d
e su
jets
Réponse à la MÊME DOSE
Individus
Sensibles
Effet
Maximal
Individus
Résistants
Effet
Minimal
Majorité des
Individus
Effet Moyen
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Pharmacocinétique / Pharmacodynamie
Aspects mécanistiques
Mécanismes d’action des médicaments Disciplines connexes : Biochimie, Physiologie, Pharmacologies spéciales Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables …
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closed open
Ions flow = signal transduction
A: Ionotropic receptor(Ligand gated ion channel)
ligandBinding site
Catonic channels(K+, Na+, ca²+): excitatory Acetylcholine (nicotinic);
Excitatory amino-acids (glycine, aspartate, glutamate)
Anionic channel(Cl-): Inhibitory
(e.g. GabaA)
Very fast (m sec) (e.g. transmission between neurons)
C1:INACTIVE
C2:ACTIVE
C: Enzyme (tyrosine-kinase) receptor
Inactive protein
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
Tyr
TK region of protein(catalytic site)
TKR proteins (inactive monomers)
Activated TKR(phosphorylated dimer)
Binding site
Ligand (growth hormones, cytokines, insulin)
ATP ADP
PPP
PPP
Activated protein Cellular response
DNARegulation of transcription
Cytosolic receptor (“nuclear receptor”)
Transport to nucleus
D: Nuclear (gene) linked receptor
Lipophilc ligand (estradiol, vit.A, vit.D, progesterone, T3, NO)
Transcription-activating domain
DNA binding domain“response element”
Slow response (hours)
B1:INACTIVE
B2:ACTIVE
GPCR unliganted(inactive form)
Inactive GPGDP
enzyme
B: Metabotrope receptor(G protein-coupled receptor)
1-Ligand bound to GPCR2-GPCR changes shape
and activates GP
GDP
2-Activation of GP
3-Activated GPG-GTP
3-G-GTP
GPGDP
4-Generation of second messenger(Ca²+, IP3, cAMP)
5-G-GTP
Slow and more sustained action1, 2 ,H2 ,Opiate (µ )…receptors
Ion channel
effectors
or
or
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Pharmacocinétique / Pharmacodynamie
Aspects mécanistiques
Mécanismes d’action des médicaments Disciplines connexes : Biochimie, Physiologie, Pharmacologies spéciales Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables …
Mécanismes du devenir des médicaments dans l’organisme Disciplines connexes : Physiologie, Biopharmacie ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de passage des
membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ...
Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …, et des particularités d’espèces
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Pharmacocinétique / Pharmacodynamie
Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition)
associée à un effet
Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux
concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une
exposition donnée
Aspects quantitatifs
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Réponsethérapeutique
Principe actifadministré
Détermination d’une dose: essai de titration
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PHARMACODYNAMIE
Réponsethérapeutique
PHARMACOCINETIQUE
ABSORPTION
ELIMINATION DISTRIBUTION
ConcentrationsPlasma
Principe actifadministré
ConcentrationsBiophase?
Détermination d’une dose: approche PK/PD
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Relations dose-exposition-effet
Dose RéponseBoite noire
Profil deconcentration
DoseRéponse
Pharmacocinétique Pharmacodynamie
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Relations dose-exposition-effet
Dose RéponseBoite noire
DoseRéponse
Pharmacocinétique Pharmacodynamie
Profil deconcentration
Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique
A mesurer et à prendre en compte : adaptations de posologies
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variabilité pharmacodynamique
Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme
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Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez l’Homme
variabilité pharmacocinétique
Concentrations moyennes après unedose identique de 300 mg
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Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris
0
2
4
6
8
10
12
14
0-0.1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4 0
2
4
6
8
10
12
14
0-0.1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4
Rapport des Doses externes Dose interne
Rapport des AUC
Fre
qu
ency
variabilité pharmacocinétique
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Pentobarbital, 25 mg/kg, IV Chèvre Chien
Réflexe Temps (min)Palpébral Concentration (mg/L)
5035
12035
Réveil Temps (min) Concentration (mg/L)
11010
75010
Différences interspécifiques d’originepharmacocinétique
variabilité pharmacocinétique
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Relations entre concentrations et effetsLes paramètres pharmacodynamiques
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concentration
Effet /réponse
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concentration
Effet /réponse
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concentration
Effet /réponse
Emax
Emax / 2
EC50
PUISSANCE
EFFICACITE
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Notions
1 - Efficacité 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum
Paramètres PD
Paramètres pharmacodynamiques
2 - Puissance
3 - Sensibilité
2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum
3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques
Sélectivité / sécurité
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http://www.icp.org.nz/icp_t7.html
Paramètres pharmacodynamiques
click
click
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Sensibilité de la relation concentration-effet
Impact sur la sélectivité et la sécurité
Index thérapeutiques :DE50
DT50
DE99
DT1
vs
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20
40
60
80
100
120Fréquenceapparition effet indésirable
20 %
40 %
60 %
80 %
100 %
% cumulé
Concentrations de digoxineC10% C50%
Relation entre sensibilité et variabilité interindividuelle
Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique
Sensibilité de la relation concentration-effet
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Sensibilité de la relation concentration-effet
Impact sur la sélectivité et la sécurité
Sensibilité de la relation=
variabilité de la réponse dans la population
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Log[conc.]
Effet% de répondeurs
80%
20%
Une gamme de concentrations cibles
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Relations entre dose et concentrationsLes paramètres pharmacocinétiques
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Log[conc.]
Effet
Temps
Conc.
FenêtreThérapeutique
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Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
300 10 20 14.4 14.4
0
5
10
15
20
25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
Exposition
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Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
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300 10 20 14.4 14.4
0
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0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
PHARMACODYNAMIE
Exposition Effets
![Page 33: Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062223/551d9db7497959293b8dbdf1/html5/thumbnails/33.jpg)
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
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0
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0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
SeuilMinimal
PHARMACODYNAMIE
Exposition Effets
![Page 34: Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062223/551d9db7497959293b8dbdf1/html5/thumbnails/34.jpg)
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
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0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
SeuilMinimal
SeuilMaximal
PHARMACODYNAMIE
Exposition Effets
![Page 35: Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062223/551d9db7497959293b8dbdf1/html5/thumbnails/35.jpg)
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
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Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
FENETRED’INTERET
PHARMACODYNAMIE
Exposition EffetsPosologie
PHARMACOCINETIQUE
![Page 36: Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062223/551d9db7497959293b8dbdf1/html5/thumbnails/36.jpg)
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
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0
5
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0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
PHARMACODYNAMIEPHARMACOCINETIQUE
Posologie 1
Posologie Exposition Effets
FENETRED’INTERET
![Page 37: Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062223/551d9db7497959293b8dbdf1/html5/thumbnails/37.jpg)
Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées
0 10 20 14.4 14.4
300 10 20 14.4 14.4
0
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25
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336
Temps (h)
Co
nc
en
tra
tio
n (
mg
/L)
PARAMETRES D’EXPOSITION
Concentrationmoyenne
Aire sous la courbe des concentrations = AUC
![Page 38: Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062223/551d9db7497959293b8dbdf1/html5/thumbnails/38.jpg)
Etapes
1 - Absorption 1 - Biodisponibilité
Paramètres PK
Paramètres pharmacocinétiques
2 - Distribution
3 - Métabolisme
4 - Excrétion/Elimination
2 - Volume de distribution,
% de liaison aux protéines plasmatiques
3,4 - Clairance
4 – Temps de demi-vie
![Page 39: Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062223/551d9db7497959293b8dbdf1/html5/thumbnails/39.jpg)
Quels sont les objectifs des études PK
Outil scientifique pour la R & D
Masse critique des firmes pharmaceutiques
Etudes complexes
Exigences réglementaires
Lignes directrices
Etudes simples
Monitorageplasmatique
Médecine
Obtention AMMDécouverte de
substance et leur développement
Prescription
![Page 40: Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062223/551d9db7497959293b8dbdf1/html5/thumbnails/40.jpg)
Quels sont les objectifs des études PK
Outil scientifique pour la R & D
Masse critique des firmes pharmaceutiques
Exigences réglementaires
Lignes directrices
simple
Monitorageplasmatique
Médecine
Obtention AMMDécouverte de
substance et leur développement
Prescription
Etudes complexes
![Page 41: Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062223/551d9db7497959293b8dbdf1/html5/thumbnails/41.jpg)
Outil scientifique pour la R & D
Masse critique des firmes pharmaceutiques
Exigences réglementaires
Lignes directrices
simple
Monitorageplasmatique
Médecine
Obtention AMMDécouverte de
substance et leur développement
Prescription
Quels sont les objectifs des études PK
Etudes complexes
![Page 42: Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062223/551d9db7497959293b8dbdf1/html5/thumbnails/42.jpg)
Séquence hiérarchique des criblages (screening) in vitro
New compound(s)
In vitro binding against target receptor
In vitro binding against selectivity receptors
Functional activity against target receptor
In vitro intrinsic clearance in hepatocytes
In vitro permeability in Caco-2 cells
In vitro protein binding
In vivo pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation
Physiochemical analysis; measured or computed
Roberts S.A. Current opinion, Drug Disc. Dev. 2003,6: 66-80
![Page 43: Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062223/551d9db7497959293b8dbdf1/html5/thumbnails/43.jpg)
Le schéma posologique
Les constituants du schéma posologique :DoseIntervalle d'administrationDurée du traitementVoie et site d'administrationModalité d'administration (à jeun...)Techniques d'administration (rapide, perfusion...)
![Page 44: Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062223/551d9db7497959293b8dbdf1/html5/thumbnails/44.jpg)
Le schéma posologique
Quels objectifs ? Action thérapeutique maximale Minimiser les effets indésirables Absence d’effets négatifs sur santé humaine et environnement
Quels moyens ? Contrôler les concentrations sanguines qui elles-mêmes contrôlent
les concentrations au niveau du site d’action
Responsabilités du prescripteur, à partir des informations fournies par le fabriquant : Choix du principe actif et de sa formulation Choix du schéma posologique
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La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie
Capacités d’épuration
Entrée dans l’organismeDose = X Exposition cible
Clairance
BiodisponibilitéDose = X AUC cible
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La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie
Clairance
BiodisponibilitéDose par unité de temps = X Concentration cible
Propriétéspharmacodynamiques
Propriétéspharmacocinétiques