Perspectivas en oncología
-
Upload
jesus-arriaga-caballero -
Category
Health & Medicine
-
view
2.014 -
download
0
Transcript of Perspectivas en oncología
![Page 1: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/1.jpg)
TERAPIAS DIRIGIDAS EN ONCOLOGIA
![Page 2: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/2.jpg)
RACIONAL
• Desde 1953 se han realizado grandes esfuerzos enfocados en desarrollar drogas de quimioterapia efectivas para el tratamiento del cáncer
• Desde inicios de 1970 se vió que este abordaje era poco probable que curara, ó que controlara a la mayoría de los tumores
• Agentes de quimioterapia asociados a efectos secundarios graves
• La mayoría de los agentes de quimioterapia no han mejorado de manera sustancial el pronóstico de los pacientes con cáncer
![Page 3: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/3.jpg)
RACIONAL
• Está claro que son necesarios nuevos abordajes en el tratamiento del cáncer
• Esta percepción coincidió con el desarrollo de nuevas tecnologías para el estudio de genes y DNA
• Mejor entendimiento de mecanismos fundamentales que controlan función de células normales y los cambios que ocurren en el cáncer
• Aprendizaje sobre oncogenes, genes supresores de tumor, genes para transducción de señales, genes que controlan proliferación celular, invasión, adhesión, apoptosis y angiogénesis
![Page 4: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/4.jpg)
RACIONAL
• Entendimiento de cómo factores extracelulares actúan en la superficie celular generando mensajes que inician cambios genéticos
• Conocimiento sobre receptores y moléculas transductoras de señales involucradas en desarrollo de neoplasias
• Todo esto ha permitido el identificar genes ó proteínas que al ser inactivadas pueden inhibir el crecimiento tumoral
![Page 5: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/5.jpg)
![Page 6: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/6.jpg)
![Page 7: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/7.jpg)
![Page 8: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/10.jpg)
TERAPIAS DIRIGIDAS
• Medicamentos cuyo mecanismo específicamente actúa en un blanco bien definido ó en una vía biológica importante en el desarrollo de la enfermedad, los cuales al ser inactivados causan regresión ó destrucción del proceso maligno.
![Page 11: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/11.jpg)
TERAPIAS DIRIGIDAS EN CANCER
• Drogas que requieren una prueba diagnóstica de elegibilidad– Trastuzumab para Ca mama HER-2/neu – Imatinib en LMC positiva a bcr/abl– Cetuximab en Ca colon con k-ras no mutado
• Drogas que bloquean vías biológicas específicas– Gefitinib dirigido a RFGE en Ca de pulmón– Bevacizumab dirigido a FCEV en Ca de colon– Bortezomib dirigida a proteosoma en M.Múltiple
• Anticuerpos en neoplasias hematológicas guiados por inmunofenotipo– Rituximab, tositumomab en LNH– Gemtuzumab en LMA– Alemtuzumab en LLC
![Page 12: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/12.jpg)
CARACTERISTICAS DEL BLANCO IDEAL
• Vital para el fenotipo maligno• Sin expresión significativa en órganos ó tejidos
normales• Obtención fácil en muestras clínicas y con
medición reproducible• Correlación con el resultado clínico• Respuesta clínica significativa en pacientes cuyo
tumor expresen el blanco, cuando este es bloqueado ó inhibido
• Respuestas mínimas en pacientes cuyo tumor no expresen el blanco
![Page 13: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/13.jpg)
BLANCOS PARA TERAPIA ANTINEOPLASICA
• Kinasas:• Papel importante en transmisión de señales
mitogénicas en respuesta a estímulos extracelulares
• Vías importantes en biología del cáncer– MAPK y oncogenes Ras y Raf ( vía Ras/Raf/MAPK )– Fosfatidil inositol-3-kinasa ( PI3 kinasa)
• Papel en procesos de proliferación, migración y sobrevida
![Page 14: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/14.jpg)
![Page 15: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/15.jpg)
![Page 16: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/16.jpg)
FAMILIA DE RECEPTORES HER
• Cuatro subtipos. Dos son los más estudiados• HER1/EGFR. Participa en desarrollo y progresión
en muchos tipos tumorales. Es un punto de integración de señales provenientes de otros receptores y vías
• HER2 (c-erbB-2). Desde 1987 ligado a progresión en Ca de mama. Su sobre-expresión correlaciona con mal pronóstico
• HER3• HER4
![Page 17: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/17.jpg)
FAMILIA DE RECEPTORES HER
• Tres regiones:• Ligando extracelular• Región que ancla el receptor a la membrana
celular• Región intracelular con actividad de tirosin kinasa• Al ser activados se forman dímeros que ocasionan
señales que disparan a su vez a receptores de tirosin kinasa
![Page 18: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/18.jpg)
![Page 19: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/19.jpg)
PAPEL DEL RECEPTOR PARA EL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO EN
CANCER
• EGFR es crítico en la regulación de sobrevida, reparación y división de la célula tumoral
• Se une a ligandos específicos (EGF, TGFα) activando cascadas de señales para proliferación celular
• La inhibición del EGFR afecta el crecimiento y progresión de tumores que expresan este receptor
![Page 20: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/20.jpg)
EGFR Expression in Selected Human Tumors
Percentage of Tumors
Tumor Type Expressing EGFR References
Colon 25% - 77% Salomon (1995); Goldstein (2001);
Colon, refractory 72% Saltz (2001)
Head and neck 95% - 100% Salomon (1995); Grandis (1996)
Pancreatic 30% - 95% Salomon (1995); Uegaki (1997);
Abbruzzese(2001)
NSCLC 40% - 80% Salomon (1995); Fontanini (1998); Rusch (1997);NSCLC, refractory 88% Kim (2002)
Renal carcinoma 50% - 90% Salomon (1995); Yoshida (1997)
Breast 14% - 91% Klijn (1992); Beckman (1996); Bucci (1997);
Walker (1999)
Ovarian 35% - 70% Salomon (1995); Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)
Glioma 40% - 63% Salomon (1995); Rieske (1998); Watanabe (1996)
Bladder 31% - 48% Salomon (1995); Chow (1997)
![Page 21: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/21.jpg)
Prognostic Significance of EGFR Expression in Selected Human Cancers
Risk of Invasion/Tumor Type Prognosis Survival MetastasesReferences
Colorectal Poor Mayer (1993)Poor Increased Hemming
(1992)
Head and Neck Decreased DFS Grandis (1998)
Poor Decreased OS Maurizi (1996)
Pancreatic Poor Dong (1998)Decreased OS Yamanaka
(1993)
NSCLC Decreased OS Volm (1998)Decreased OS Veale (1993)
Poor Decreased OS Ohsaki (2000)Increased Pavelic 1993)
Abbreviations: DFS, disease-free survival; OS, overall survival; NSCLC, non-small cell lung cancer.
EGFR Expression Correlated With:
![Page 22: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/23.jpg)
Selected Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors
Compound Class Description Manufacturer
Cetuximab IgG1 MAb EGFR-MAb ImClone Systems Incorporated/ Bristol-Myers Squibb Company
EMD 72000 lgG1 MAb EGFR-MAb Merck KGaA Darmstadt, Germany
ABX-EGF IgG2 MAb EGFR-MAb Abgenix/Amgen
MDX447 MAb Bispecific MAb against EGFR and epitopes
Medarex
Erlotinib Quinazoline EGFR-TKI OSI Pharmaceuticals/Genentech
Gefitinib Quinazoline EGFR-TKI AstraZeneca
CI 1033 Quinazoline EGFR-TKI Pfizer
PKI-166 Pyrrolopyrimidine EGFR-TKI Novartis
Abbreviations: MAb, monoclonal antibody; TKI, tyrosine kinase inhibitor.
![Page 24: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/24.jpg)
PROPIEDADES PRECLINICAS DE INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA
• Diseñados para hacer blanco en vías de señalización dependientes de tirosin kinasa intracelular
• Inhiben fosforilación de tirosin kinasa• Inhiben angiogénesis, adhesión celular y
promueven apoptosis de la célula tumoral
![Page 25: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/25.jpg)
INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA DIRIGIDOS A HER
• Compuestos con moléculas pequeñas• Inhiben fosforilación de tirosin kinasa,
compitiendo y/o inhibiendo sitios de unión con ATP
• Su bajo peso molecular incrementa penetración a células tumorales
• Administración oral (tratamientos crónicos)• Gefitinib. HER1/EGFR. Ca pulmón CNP• Erlotinib. HER1/EGFR. Ca pulmón CNP
![Page 26: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/27.jpg)
INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA NO DIRIGIDOS A HER
• Bcr-Abl: Oncogen con actividad de tirosin kinasa presente en el cromosoma Filadelfia implicado en la génesis de LMC
• Activa múltiples vías de transducción de señales ocasionando incremento en proliferación celular y efectos antiapoptóticos
• Imatinib (mesilato de Imatinib). Primer inhibidor de tirosin kinasa aprobado. Uso en LMC
• Bloquea también actividad de tirosin kinasa de un receptor transmembrana expresado en tumores del estroma gastrointestinal conocido como KIT, CD117 ó receptor para factor de células stem.
![Page 28: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/29.jpg)
ANTICUERPOS MONOCLONALES
• Tecnología de hibridoma. 1975 (Kohler y Milstein)
• Producción de Ac monoclonales• Uso: Diagnóstico Terapéutico4 tipos: Murinos, quiméricos, humanizados y
humanos
![Page 30: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/30.jpg)
![Page 31: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/31.jpg)
![Page 32: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/32.jpg)
ANTIGENOS BLANCO
• Especificidad: Presente solo en cél.malignas
• Densidad: Mientras mayor cantidad de Ag, mayor respuesta
• Función: El papel del Ag blanco, importante en proliferación y sobrevida
• Modulación: Que el complejo Ag/Ac sea internalizado
![Page 33: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/33.jpg)
![Page 34: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/35.jpg)
AC CONJUGADOS Y NO CONJUGADOS
• No conjugados: Dependen de la respuesta de células efectoras del sistema inmune
• Conjugados – Radioinmunoconjugados, combina la estructura básica
con emisores de partículas alfa, beta ó gama– Quimioinmunoconjugados– Inmunotoxinas
• Al unirse Ag y Ac el conjugado se libera y destruye la célula
![Page 36: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/36.jpg)
ANTICUERPOS NO CONJUGADOS
• Alemtuzumab. LLC de células B • Rituximab. LNH cél. B CD20+, bajo grado• Trastuzumab. Ca mama HER2/neu positivo• Bevacizumab. (VEGF).Ca colon• Cetuximab. Bloqueo de EGFR.Colon, CyC
![Page 37: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/37.jpg)
PROPIEDADES DE ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-EGFR
• Su blanco es el dominio externo del EGFR• Especificidad absoluta• Diseñados para inhibir fosforilación y
cascada de señales del EGFR, inhibiendo:– Crecimiento tumoral y reparación– Procesos de angiogénesis, invasión y metástasis
• Promoviendo mecanismos de apoptosis
![Page 38: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/40.jpg)
ANTICUERPOS CONJUGADOS
• Gemtuzumab. LMA CD33+, caliqueamicín, antibiótico antitumoral
• Ibritumomab. LNH cel.B refractario, tiuxetán, agente quelante
• Tositumomab. LNH CD20+, grado intermedio/alto. Yodo 131
![Page 41: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/42.jpg)
![Page 43: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/43.jpg)
MUTACION DE ONCOGEN RAS
• Se ve en 30% de pacientes con Ca (páncreas, pulmón, colo-recto, neoplasias mieloides)
• Su mutación codifica proteínas que envían señales no controladas de proliferación celular
![Page 44: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/44.jpg)
MUTACION DE ONCOGEN RAS
• Un paso crucial en esta vía es la farnesilación catalizada por la enzima farnesil transferasa
• Inhibidores de farnesil transferasa. Blanco para terapias dirigidas
• Tipifarnib. Estudios en pulmón, LMA, páncreas, próstata.
• Lonafarnib. Estudios fase I
![Page 45: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/45.jpg)
![Page 46: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/46.jpg)
![Page 47: Perspectivas en oncología](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042521/5594b9511a28abc57e8b4658/html5/thumbnails/47.jpg)