penasetin
Click here to load reader
-
Upload
aditya-prasetya-s -
Category
Documents
-
view
34 -
download
0
description
Transcript of penasetin
Non-phenacetin analgesik dan nefropati analgesik
Pengantar
Nefrotoksisitas analgesik pertama berada di bawah perhatian oleh pengamatan dari sejumlah
besar kasus ESRD di pasien dalam penyalahgunaan campuran analgesik mengandung
phenacetin. Penyakit baru ini bernama phenacetin nefropati. Peran eksklusif phenacetin
sebagai penyebab nefropati analgesik (AN) kemudian ditantang, pertama oleh kelompok-
Kincaid Smith, kemudian oleh De Broe dan Elseviers . Hal ini mengakibatkan dalam
redefinisi AN sebagai 'penyakit akibat kebiasaan konsumsi selama beberapa tahun campuran
mengandung setidaknya dua analgesik antipiretik dan biasanya kodein atau kafein. Definisi
baru ini mendapatkan kredibilitas setelah pengesahan pada tahun 1996 oleh National Kidney
Foundation . Meskipun dipertanyakan sifat dari data pendukung definisi baru ini, itu diterima
tanpa pembatasan, yang mengakibatkan sebuah pernyataan resmi dari berbahasa Jerman
asosiasi profesional Nefrologi pada tahun 1996 mereka Kongres di Berlin . Kontroversi
bertahan, bagaimanapun, terutama karena kesulitan dalam termasuk asupan phenacetin
sebelumnya. Ini mengakibatkan sebuah studi skala besar kasus kontrol di Jerman dan Austria
[studi nefropati analgesik (SAN)], tujuan utamanya menjadi kontrol bias seperti dengan
memasukkan hanya pasien yang lebih muda dari 50 tahun. Protokol penelitian ini
dipublikasikan secara rinci, dan dalam baru ini menerbitkan hasil tidak ada bukti yang
meningkat ESRD risiko ditemukan pada pengguna formulasi gabungan atau tunggal dari
analgesik bebas phenacetin. Dalam subkelompok pengguna tinggi, bagaimanapun, tergantung
dosis meningkat secara signifikan risiko ESRD ditemukan (Tabel 1). Penelitian ini adalah
dilakukan atas permintaan dari SAN Ilmiah Komite Penasehat (SAC) untuk memeriksa
signifikansi klinis dari temuan ini, dan lebih khusus untuk menentukan apakah dalam
subkelompok pengguna tinggi ESRD disebabkan AN dan terkait konsumsi berat analgesik
antipiretik campuran sebagaimana didefinisikan dalam.
Metode
Dalam studi SAN, semua analgesik antipiretik, non-steroid agen anti-inflamasi (NSAID) dan
aditif seperti kafein dan kodein termasuk dalam perhitungan, dan konsumsi dihitung pada
interval waktu yang berbeda sebelum ESRD. Dalam rangka meminimalkan risiko pembaur
dengan indikasi, konsumsi seumur hidup kumulatif sampai 5 tahun sebelum masuk untuk
cuci darah (indeks tanggal 3) adalah dipilih untuk analisis akhir. Seperti yang ditunjukkan
pada Tabel 1, konsumsi sehingga didefinisikan melebihi 2500 g dalam 22 kasus. Sebagai
penelitian ini bertujuan untuk menguji bukti AN dalam subkelompok 22 konsumen yang
tinggi, asupan analgesik dihitung kembali untuk membawanya sejalan dengan definisi klasik
AN [5,15]. Kriteria berikut diterapkan:
1. Total asupan seumur hidup analgesik, sampai masuk untuk cuci darah (indeks tanggal 1),
telah diperhitungkan.
2. Hanya antipiretik analgesik (ASA, salisilat, aminophenazone, acetaminophen, dll)
dianggap; NSAID seperti diklofenak, ibuprofen, naproxen, dll tidak dimasukkan.
3. Analgesik Gabungan (Combi) didefinisikan sebagai kombinasi dari setidaknya dua
analgesik antipiretik.
4. Asupan kafein, codeine dan aditif lainnya adalah dikecualikan dari perhitungan asupan
analgesik.
5. Untuk perhitungan total asupan, hanya asupan melebihi 6 bulan dianggap. Sesekali intake
untuk minor ketidaknyamanan sementara tidak dimasukkan.
Kriteria untuk diagnosis AN
Kuesioner yang telah diisi oleh pewawancara dan bertanggung jawab untuk dialisis dari 22
kasus dokter yang ditinjau lebih lanjut untuk bukti AN oleh salah satu
penulis (P.M.). Karena tidak ada data otopsi yang tersedia pada ini 22 kasus, diagnosis AN
dievaluasi pada menyusul data.
1. Penyebab ESRD tersebut, seperti yang diperkirakan oleh dokter di jawab pasien.
2. Pencitraan data yang kompatibel dengan nekrosis papiler [16].
3. Rinci sejarah masa lalu (ab) penggunaan analgesik antipiretik.
Hasil
Asupan Analgesik
Seperti terlihat pada Tabel 2, yang dimasukkan dalam perhitungan 5 tahun terakhir sebelum
ESRD nyata meningkatkan perkiraan konsumsi seumur hidup, tetapi pembatasan ketat untuk
antipiretik analgesik hanya memiliki efek marjinal. Konsumsi seumur hidup analgesik
antipiretik oleh ini rata-rata 22 kasus 7,8 kg (kisaran 30,8-2,7), yang merupakan dalam
kisaran telah dilaporkan sebagai diinduksi AN. Pada Tabel 3, pasien / kasus dipisahkan dalam
tiga kelompok sesuai dengan jenis analgesik antipiretik dikonsumsi: hanya lima pasien telah
digunakan secara eksklusif formulasi kombinasi (Kelompok I) dan asupan rata-rata adalah
12,6 kg (kisaran 30,8-2,7). Lima pasien telah menggunakan secara single dan kombinasi
formulasi (Grup II), dengan rata-rata asupan 5,4 kg (kisaran 7,5-4,1). Persiapan tunggal yang
digunakan oleh 12 kasus (Kelompok III) dan asupan rata-rata mereka adalah 6,8 kg (kisaran
19,2-2,9). NSAID diambil oleh tujuh pasien: asam mefenamat dengan Id pasien, Ie, IIc,
ibuprofen oleh pasien IIb, IIIa, IIID, diklofenak oleh pasien IIIE (data tidak ditunjukkan).
Asupan harian kompulsif dari sejumlah besar tablet selama jangka waktu lama merupakan
karakteristik dari penyalahgunaan phenacetin. Pada pasien kami, terus menerus setiap hari
asupan selama 1 tahun atau lebih hanya ditemukan di tiga pengguna analgesik
dikombinasikan dan delapan pengguna analgesik tunggal dan asupan harian tablet jauh lebih
rendah dibandingkan yang dilaporkan untuk phenacetin yang mengandung combis (Tabel 3).
Diagnosis AN
Untuk penelitian yang bertujuan untuk mengevaluasi sifat penyebab hubungan antara asupan
tinggi analgesik gabungan dan AN, definisi tegas dari kriteria AN dan diagnosis dapat
diandalkan sangat penting. Berdasarkan pengamatan otopsi di pasien menyalahgunakan
phenacetin yang mengandung analgesik campuran, AN didefinisikan sebagai ditandai dengan
nekrosis papiler dan lesi parenkim sekunder. Ini nekrosis papiler adalah
terkait dengan adanya sclerosis kapiler, yang spesifik lesi dari kapiler di papilla dan mukosa
dari pyelon dan ureter. Dalam pengaturan klinis, sebagai pengganti untuk diagnosis patologis,
CT scan temuan bilateral penurunan massa ginjal dikombinasikan dengan kontur
bergelombang dan, khususnya, kalsifikasi papiler menjadi diterima sebagai diagnostik AN
[18,19]. Lesi ginjal tersebut telah mengaku hasil dari penyalahgunaan analgesik gabungan
dengan atau tanpa phenacetin [5,15,16]. Penyakit dianggap bertanggung jawab atas ESRD
disebutkan pada Tabel 3. Pada 17 pasien diagnosis yang jelas ditunjukkan, konsisten dengan
perkembangan untuk ESRD; selama lima kasus diagnosis dilaporkan tidak jelas, namun tidak
satupun dari pasien didiagnosis menyajikan AN. Tambahan untuk nefropati diabetes, yang
dilaporkan sebagai bertanggung jawab untuk ESRD, pasien IIIE telah mengalami
nephrectomy yang tepat untuk nefrolitiasis dan pyonephrosis. Dalam ketiadaan
tomografi komputer, data yang tersedia yang echography Ulasan untuk bukti menunjukkan
nekrosis papiler. tak satupun dari pasien yang disajikan ginjal indentasi kecil dengan papiler
kalsifikasi (Tabel 4).
Data klinis dari kasus dengan diagnosis jelas adalah sebagai berikut: Kasus Ia adalah seorang
wanita 44 tahun yang telah mengambil dikombinasikan analgesik selama lebih dari 30 tahun.
Dia adalah teratur heroin dan pengguna kokain selama 25 tahun. asosiasi
proteinuria> 2 g/24 jam, dengan cepat berkembang gagal ginjal dan biopsi ditemukannya
tabung ekstrim atrofi dengan fibrosis interstisial mungkin sugestif 'Heroin nefropati'.
Echography tidak menyarankan AN. Kasus Ic adalah seorang wanita 46 tahun yang mulai
mengambil gabungan analgesik pada usia 35 untuk pencegahan dari sakit kepala. Ada
inkonsistensi dalam sejarah medis seperti yang dilaporkan dalam kuesioner. Data obyektif
langka. Proteinuria diindikasikan sebagai positif tetapi tanpa menyebutkan gelar. Echography
diungkapkan kecil bergelombang ginjal tanpa kalsifikasi. berikut
Faktor risiko ESRD hadir: hipertensi, obesitas (BMI 33) perokok, berat sejak usia 17. Data
yang tersedia tidak cukup untuk menghilangkan atau Penegasan diagnosis AN. Yaitu Kasus
adalah pasien 42 tahun dengan lama sejarah ginjal berkurang ukurannya, hipertensi
proteinuria, dan toxaemia kehamilan. Tidak ada alasan mencurigai AN. Pasien ini juga
mengkonsumsi 799 g asam mefenamat lebih dari 26 tahun. Kasus IIc adalah seorang wanita
47 tahun dengan sejarah panjang-panjang penggunaan intermiten berbagai analgesik. dia
disajikan hipertensi dan proteinuria> 2 g/24 jam. Sana tidak ada alasan untuk mencurigai AN.
Ini pasien dikonsumsi 1.032 g asam mefenamat selama 24 tahun. IIIb Kasus adalah seorang
pria 44-tahun dengan insulin-dependent diabetes mellitus sejak usia 3 tahun. Dia memiliki
transplantasi jantung dan diduga siklosporin toksisitas.
Diskusi
Data dari kuesioner penelitian yang tegas: Dalam bahwa tidak satupun dari 22 pasien dalam
kelompok pengguna analgesik tinggi adalah AN didiagnosis oleh nephrologists. Apakah
diagnosis AN telah terjawab? tanpa otopsi dan tanpa CT scan ini tidak dapat diabaikan, tetapi
di sebagian besar pasien ada bukti yang jelas tentang diagnosis lain, dan
pada pasien dengan diagnosis jelas tidak ada bukti nekrosis papiler. Diagnosis terjawab AN
tidak mungkin untuk alasan tambahan berikut:
• Memang benar bahwa diagnosis klinis AN bisa sulit, tetapi dalam kebanyakan studi
mengklaim toksisitas gabungan analgesik, diagnosis AN juga diagnosis klinis. Hal ini tidak
mungkin bahwa nephrologists yang bertanggung jawab atas pasien akan kehilangan
kemampuan diagnostik mereka, terutama di Jerman dan Austria, negara-negara dengan
tingkat tinggi kesadaran AN antara kedua profesi medis dan masyarakat.
• asupan Analgesik tidak sesuai dengan pola dianggap bertanggung jawab AN.
• Pada pasien ESRD tanpa diagnosis yang jelas, yang baru-baru ini berskala Studi
epidemiologis menyimpulkan bahwa temuan CT mirip dengan yang dijelaskan oleh De Broe
hadir hanya pada sebagian kecil pengguna analgesik berat [20], khususnya ketika asupan
phenacetin dikeluarkan. Data dari penelitian ini konsisten dengan kesimpulan ini.
• Juga konsisten dengan penelitian kami adalah hasil dari populasi seluruh kasus-kontrol studi
di Swedia [21]. Di studi ini, AN nefropati seperti yang dijelaskan oleh Elseviers dan De Broe
[18] tidak ditemukan pada pasien yang baru didiagnosis gagal ginjal.
• Atas permintaan komite SAN pengawasan ilmiah, Mihatsch dilakukan pada tahun 2006
sebuah replikasi yang tepat studi otopsi itu dilakukan pada 1978-1980 di Basel [22].
Kesimpulan dari studi baru ini adalah bahwa AN telah menghilang [23]. Hal ini tidak
mungkin bahwa akan AN telah menghilang di Basel, tetapi tidak di Jerman dan Austria.
Secara keseluruhan, argumen ini mengarah pada kesimpulan bahwa
diagnosis dari dokter merujuk dapat diasumsikan benar dan bahwa korelasi tergantung dosis
yang ditemukan di SAN studi antara konsumsi analgesik tinggi dan ESRD bukan karena AN.
Hal ini, bagaimanapun, menimbulkan pertanyaan kecukupan desain studi SAN. judul
dari studi SAN [1] menunjukkan bahwa hal itu hanya relevan untuk usia muda, seperti
sebelumnya (ab) menggunakan phenacetin tersingkir dengan menetapkan batas usia 50 tahun.
Apakah ini batas usia menghalangi konsumsi besar diperlukan analgesik dan / atau
merupakan durasi pengamatan yang cukup untuk mengembangkan AN? Dalam kebanyakan
studi titik cut-off, mendefinisikan kumulatif asupan analgesik berkorelasi dengan peningkatan
risiko AN, adalah menggunakan 1 kg atau 5000 pil seumur hidup [19]. Dalam subkelompok
pengguna tinggi diselidiki dalam penelitian ini, yang terendah asupan seumur hidup adalah 3
kg, 30 kg dan maksimum durasi penyalahgunaan bervariasi antara 6 dan 32 tahun. Batas usia
50 tahun jelas lebih dari cukup untuk memungkinkan konsumsi besar analgesik dilaporkan
sebagai memiliki menyebabkan AN. Pertanyaan kedua menyangkut penundaan yang
diperlukan untuk pengembangan AN. Dalam definisi AN sebagai konsekuensinya
penyalahgunaan analgesik antipiretik ditentukan campuran, diasumsikan bahwa phenacetin
sebelumnya diamati toksisitas hanya bagian dari toksisitas yang lebih luas yang melibatkan
semua campuran antipiretik analgesik. Jika hipotesis ini benar, penggunaan besar-besaran
analgesik gabungan bisa diharapkan untuk menginduksi lesi yang sama dalam batas waktu
yang sama seolah-olah analgesik gabungan terkandung phenacetin. Sebagai Selama
phenacetin yang mengandung analgesik masih digunakan, AN adalah penyakit usia
pertengahan. Otopsi data dari Basel [24] menunjukkan bahwa pada tahun 1948-1957,
kenaikan maksimal dalam jumlah kasus nefritis interstisial kronis terjadi pada kelompok usia
31-40 tahun. Data Australia diterbitkan pada tahun 1970 [2] menunjukkan bahwa lebih dari
setengah dari pasien dengan AN berada di bawah 50 tahun. yang jelas penjelasan atas temuan
masa kini AN sebagai penyakit usia tua adalah bahwa kasus-kasus ini, seperti yang terlihat
saat ini, yang hanya terlambat konsekuensi dari penyalahgunaan phenacetin sebelumnya. Ini
konsisten dengan modifikasi paralel otopsi temuan. Seperti dijelaskan oleh Mihatsch, ginjal
berukuran normal menumpahkan papila nekrotik, secara rutin ditemukan pada otopsi di tahun
enam puluhan, berevolusi secara progresif ke temuan masa kini ginjal bertemu kecil dengan
kalsifikasi papiler.
Hal ini dapat disimpulkan bahwa relevansi penelitian SAN tidak terbatas pada usia yang lebih
muda dan itu cukup untuk mendeteksi AN jika itu terjadi. Diambil bersama-sama dengan
hilangnya AN dari studi otopsi di Basel, yang Penelitian ini mengarah pada kesimpulan,
bahwa AN telah menghilang dengan larangan phenacetin dan tidak lagi masalah kesehatan
masyarakat. The AN Istilah diperkenalkan untuk termasuk analgesik antipiretik yang tidak
ditentukan atau kombinasi daripadanya sebagai faktor penyebab. Karena tidak ada bukti
untuk mendukung ekstensi ini, AN harus diganti 'phenacetin nefropati '. Dalam studi SAN,
seperti dalam studi epidemiologi yang paling pada peran nefrotoksik dari analgesik, akhir-
titik tidak AN tapi ESRD. Dengan tidak adanya validasi bukti AN, istilah 'analgesik nefropati
terkait' (AAN) digunakan dalam sebagian besar penelitian ini dan, selain AN, kontribusi
dengan perkembangan penyakit ginjal yang ada memiliki
telah dianggap sebagai mungkin. Kemungkinan yang paling sering ini sering
dipertimbangkan untuk acetaminophen [21,27,28], tetapi tidak dikonfirmasi dalam penelitian
lain [1,29]. Namun, seperti acetaminophen dianjurkan sebagai analgesik pilihan pada pasien
dengan penyakit ginjal [5], ada peningkatan risiko pembaur dengan indikasi. Inkonsistensi
data dan risiko Bias telah menyebabkan untuk mempertimbangkan bukti yang meyakinkan
dalam ulasan beberapa [15,30,31]. Ketidakkonsistenan data ketika analgesik individu
dianggap telah menyebabkan pembesaran lebih lanjut dari definisi dari AAN, termasuk tidak
hanya analgesik tunggal atau gabungan tetapi juga NSAID sebagai kontribusi terhadap
pembangunan atau perkembangan penyakit ginjal kronis apapun etiologi [19]. Semua
analgesik dan NSAIDs adalah inhibitor siklooksigenase (COX), dan secara diam-diam
diasumsikan bahwa Oleh karena itu mereka bisa berbagi toksisitas yang sama untuk ginjal.
Tidaklah diragukan bahwa semua analgesik dapat mempengaruhi fungsi ginjal. Namun,
dengan menggunakan COX penghambatan sebagai umum menghubungkan
mempertimbangkan bersama-sama obat analgesik yang berbeda, mengabaikan bahwa ada
Coxs berbeda dan bahwa selektivitas dan aktivitas inhibisi yang berbeda dari obat untuk obat
(review dalam [32]). Selain itu, penghambatan COX dapat memiliki positif serta aspek
negatif. Untuk evaluasi kemungkinan efek penghambatan COX pada penyakit ginjal yang
ada, pengaruh yang berbeda harus dipertimbangkan.
1. Pengaruh pada homeostasis: lima prostaglandin yang berbeda memainkan peran utama
dalam regulasi berbagai aspek fungsi ginjal [33]. Dalam kehadiran
perfusi ginjal berkurang, terutama pada orang tua, penghambatan COX-2 dapat menyebabkan
gagal ginjal akut. Itu risiko akan tergantung pada rasio penghambatan COX- 2/COX-1 untuk
obat dipertimbangkan. Sebagai asam salisilat dan asam salisilat asetil sangat selektif untuk
COX-1, pengaruh mereka pada homeostasis ginjal akan diabaikan. Demikian pula,
acetaminophen tidak signifikan menghambat baik COX-1 atau COX-2 tetapi terutama COX-
3, yang hanya hadir di otak [32]. Ini berpengaruh pada homeostasis adalah obat spesifik dan
tidak umum untuk semua Inhibitor COX. Hal ini, bagaimanapun, tidak selalu negatif
diilustrasikan oleh kontrol sindrom Bartter oleh indometasin administrasi [34].
2. Pengaruh pada proses patologis: Up-regul-asi dari ekspresi COX-1 dan COX-2 merupakan
respon dari ginjal untuk agresi berbagai dan terutama COX-2 Ekspresi meningkat dalam
densa makula dan dalam beberapa struktur glomerulus [35]. Pengaruh siklooksigenase
inhibitor karena itu dapat diharapkan. Salah satu yang pertama kali dilaporkan contoh seperti
pengaruh adalah penurunan proteinuria bawah pengobatan dengan indometasin [36,37].
Penurunan ini tidak hanya terkait dengan pengurangan filtrasi glomerulus tetapi juga untuk
pemulihan selektifitas ukuran yang terhalang [38]. Ini sebelumnya klinis pengamatan
sekarang didukung oleh data eksperimen yang konsisten [35,39-45]. Berbeda dengan
mayoritas eksperimen menunjukkan peningkatan cedera ginjal, COX-2 penghambatan
peningkatan proteinuria dan campur dengan proses penyembuhan dalam model spontan pulih
glomerulonefritis disebabkan oleh anti-Thy1.1
Analgesik juga dapat menginduksi efek samping obat-spesifik, terkait dengan penghambatan
COX. sesekali hipersensitivitas dan nefritis interstisial juga dapat terjadi pada analgesik
antipiretik sebagai komplikasi obat-spesifik. Beberapa NSAID, terutama fenoprofen, bisa
dalam kasus yang jarang menimbulkan nefrotik sindrom dengan gambar patologis khas
interstisial nefritis [47]. Jika penyakit tertentu terjadi superimposed pada penyakit ginjal yang
ada, mereka dapat mempengaruhi perkembangan untuk ESRD, tanpa kehilangan identitas
mereka. Membawa penyakit spesifik bersama dengan AN di bawah nama non-spesifik umum
AAN hanya bisa mengakibatkan dalam kebingungan. Singkatnya, hipotesis sederhana dari
kontribusi dengan perkembangan penyakit ginjal yang ada, umum untuk semua analgesik
atau NSAID, tidak cocok dengan klinis dan data eksperimen. Pengaruh Cox inhibitor pada
perkembangan penyakit ginjal yang ada adalah kompleks memproses dengan aspek-aspek
positif dan negatif, tanpa umum patologis atau klinis definisi. Dalam ketiadaan dari yang
jelas kriteria, SAN studi serta sebelumnya studi epidemiologi tidak memberikan meyakinkan
Bukti membenarkan overstretching konsep AN untuk mencakup semua kemungkinan
pengaruh negatif analgesik dan NSAID, dan akibatnya konsep AAN harus dipertimbangkan
kembali.
Kesimpulan
Penelitian ini tidak menemukan bukti bahwa AN adalah penyebab ESRD dalam kelompok
pengguna tinggi tunggal atau gabungan analgesik dilaporkan dalam studi SAN. temuan
mendukung kesimpulan [23] bahwa AN harus diganti phenacetin nefropati. Selain itu, ada
suara teoritis atau klinis pembenaran untuk menjaga nama AAN untuk entitas termasuk,
selain nefropati phenacetin, kontribusi oleh analgesik tunggal atau gabungan dan
NSAID untuk pengembangan atau perkembangan etiologi penyakit kronis ginjal apapun.