Lección 23. Patología tóxica, iatrogénica y carencial del sistema nervioso

Apuntes

Universitat Autónoma de Barcelona

Unitat Docent Hospital Germans Trias

Prof. Jaume Coll i Cantí

Setembre 2013

1. ENFERMEDADES CARENCIALES

a. DEFICIENCIA DE VITAMINA B1

i. Enfermedad de Wernike Korsakoff (EWK)

ii. Beri Beri

b. DEFICIENCIA DE VITAMINA B12

c. DEFICIENCIA DE VITAMINA B6, NIACINA

d. DEFICIENCIA DE VITAMINA E

e. DEFICIENCIA DE COBRE

2. ENFERMEDADES TÓXICAS

a. IATROGÉNICAS

i. Anticiagulantes

ii. Antibióticos

iii. Antineoplásicos

1. Polineuropatías

2. Encefalopatías agudas

3. Mielopatía

4. Cerebelo

5. Leucoencefalopatia difusa

6. Leucoencefalopatía posterior reversible

7. Complicaciones cerebrovasculares

iv. Antiepilépticos

v. Antiparkinsonianos

vi. Antireumáticos

vii. Antidepresivos y litio

1. Síndrome serotoninérgico

viii. Vacunaciones

b. Principales cuadros clínicos, a parte de los mencionados en iii, asociados a

patología tóxica y/o iatrogénica

i. Miopatía

ii. Neuropatías

iii. Crisis convulsivas

iv. Meningitis aséptica

v. Trastornos extrapiramidales

vi. Atrofia òptica

vii. Sordera

viii.

3. ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS PROVOCADAS POR AGENTES TÓXICOS EXTERNOS

a. Alcohol

i. Intoxicación aguda

1. Borrachera y coma etílico

2. Miopatía hipopotasémica aguda

ii. Síndrome de deprivación alcoholica

1. Vómitos matutinos y temblores

2. Convulsiones

iii. Carencias nutricionales asociadas

1. Wernike Korsakoff / encefalopatía pelagroide

2. Atrofia óptica

3. Polineuropatia

4. Mielínolisis central pontina

5. Atrofia cerebelosa

6. Deterioro mental y psicosis alcohólica

7. Síndrome alcoholico fetal

8. Miopatía crónica

b. Alcohol metílico

c. Intoxicación por CO

d. Metales pesados

i. Plomo

ii. Mercurio

iii. Talio

iv. Arsénico

v. Manganeso

vi. Organofosforados

e. Picaduras por animales (artículo recomendado)

ENFERMEDADES CARENCIALES

Ante cualquier trastorno del sistema nervioso adquirido, siempre debe tenerse en

consideración una carencia vitamínica ya que el tratamiento sustitutivo administrado al inicio

del cuadro puede hacer remitir la sintomatología, mientras que la administración tardía,

cuando las lesiones anatomopatológicas ya están establecidas, no evitará que el paciente

quede con secuelas.

Los síndromes más importantes y frecuentes son debidos a la carencia de las vitaminas de

grupo B y en general son secundarias a estados carenciales por malnutrición, alcoholismo o

patología del sistema digestivo que causen malabsorción.

DEFICIENCIA DE VITAMINA B1

La vitamina B1 (pirofosfato de tiamina) intervine como cofactor enzimático en diferentes vías

metabólicas. Es necesaria su presencia ara el funcionamiento de la piruvato deshidrogenasa y

la alfacetoglutarato deshidrogenasa en el ciclo de Krebs y de la transcetolasa en la vía de las

pentosas.

La vitamina B1 se absorbe en el intestino proximal mediante un trasportador denominado

transportador de tiamina tipo 1 codificado en el gen SLC19A2

Las causas deficiencia vitamina B1

Malnutrición

o Alcoholismo

o Anorexia nerviosa

o Inanición

o Estados carenciales secundarios a cáncer, tuberculosis diseminada, insf.

Renal…

Vómitos persistentes

o Neoplasias gástricas o gastritis

o Obstrucción intestinal (estenosis pilórica o de esófago)

o Otras causas (hiperémesis gravídica, intoxicaciones)

Iatrogenia

o Cirugía bariatríca

o Hemodiálisis / diálisis peritoneal

o Alimentación parenteral prolongada

o Administración de glucosa endovenosa en situaciones de deficiencia larvada

Causas genéticas

o Anemia megaloblástica respondedora a la tiamina. Herencia autosómica

recesiva por mutaciones en el gen SLC19A2

En los pacientes occidentales la manifestación clínica más prevalente por una deficiencia de

vitamina B1 es la encefalopatía de Wernike Korsakoff, mientras en las etnias asiáticas el Beri-

Beri es la manifestación predominante

ENCEFALOPATIA DE WERNICKE KORSAKOFF (EWK)

Se trata de una encefalopatía de instauración generalmente aguda provocada por un déficit

de vitamina B1. Descrito por primera vez por Wernicke en 1881 en tres pacientes 2 varones

alcohólicos y una mujer con vómitos persistentes tras la ingestión de ácido sulfúrico. El

cuadroc consistía en la tríada: confusión mental, ataxia y parálisis oculomotora.

Anatomía patológica

Las lesiones clásicamente descritas son microhemorragias que se distribuyen por la sustancia

gris subependimaria del III ventrículo, región periacueductal, cuerpos mamilares, cerebelo,

núcleos vestibulares y de los pares III y VI. Dichas lesiones pueden ser visualizadas en la RMN

craneal. Al inicio de la clínica la RMN craneal es normal y solo aparecen las lesiones con la

clínica avanzada.

Obsérvense la lesiones necróticas en ambos cuerpos mamilares en el cerebro de un paciente

con EWK

En series de autopsias se han hallado lesiones de EWK entre el 0.8 y el 2,2 % y en series de

autopsias en enfermos alcohólicos la incidencia es del 12.5%. Ello implica que hay muchos

casos que pasan desapercibidos a los médicos (1 de cada 20), probablemente porque para

hacer el diagnóstico clínico se espera a la tríada de síntomas descrita anteriormente.

Clínica

El cuadro típico es la aparición de un cuadro de confusión mental con disminución del nivel de

conciencia. Puede haber o no parálisis oculomotora (VI par fundamentalmente) o nistagmus,

pueden haber crisis comiciales y si no se trata al paciente aparecen miosis arreactiva a la luz,

oftalmoplejía, síntomas vegetativos, piramidalismo, coma y muerte (20%). Si los pacientes

sobreviven quedan con secuelas importantes, el 80 % quedan con síndrome de Korsakoff

(déficit de memoria con confabulación para rellenar los defectos mnésicos, confusión cambio

de personalidad). Un 20% de estos pacientes precisan ingreso de por vida en centro

psiquiátrico.

En el 80% de los casos además hay una polineuropatía.

Diagnóstico

El diagnóstico es clínico y no existe una prueba que nos pueda facilitar el diagnóstico. La

neuroimagen y el EEG son normales al inicio del cuadro, el LCR es normal o con pequeñas

alteraciones inespecíficas. La anamnesis es importante, antecedentes de enolismo, vómitos de

repetición, malabsorción intestinal o aparición de confusión mental tras la administración de

suero glucosado.

En fases avanzadas pueden observarse las lesiones en la RMN (flechas en la imagen)

TRATAMIENTO

El tratamiento consiste en reponer de forma urgente vitamina B1. La dosis recomendada en la

actualidad es de 500 mg por via enovenosa en 100 ml de suero fisiológico a pasar en 30

minutos, tres veces al día. En los primeros 3-4 días. Luego continuar con aproximadamente 30

mg cada 8 horas por via oral durante meses.

Debe valorarse si el paciente tiene además una hipomagnesemia, frecuente en pacientes

alcoholicos. El magnesio es imprescindible para la unión de la tiamina a los enzimas

dependientes de ésta. En ausencia de Mg la tiamina no es activa. Por tanto se recomienda

reponer de forma empírica el magnesio al mismo tiempo que se administra la tiamina en las

siguietes situaciones:

Alcoholismo

Hiperemesis gravidorum

Hipocloridia gástrica

Tratamientos prolongados con diuréticos

Enfermedad de Crohn

La administración de tiamina en un paciente con hipomagnesemia no tiene efecto ya que no se

convierta la tiamina en prirosfato de tiamina (la forma biológicamente activa)

NO administrar suero glucosado previamente a la infusión de tiamina, ya que puede agravar la

clínica o desencadenar una EWK en un paciente con déficit larvado

La respuesta al tratamiento es espectacular si se administra precozmente. Lo primero en

desaparecer son las alteraciones oculomotoras (en horas después de la administración). La

ataxia mejora o desaparece en pocos días y la confusión mental regresa en unas semanas. A

destacar que la administración al primer indicio de EWK puede revertír el cuadro clínico al

completo.

BERI BERI

Clásicamente el Beri Beri era endémico n los países orientales con dietas deficitarias de B1

(ingesta de arroz descascarillado como dieta única). Consiste en una polineuropatía mixta

sensitivo motora que se asocia a una miocardiopatía con alto gasto, vasodilatación y edemas

periféricos

DEFICIENCIA DE VITMINA B12

La vitamina B12 se halla ampliamente distribuida en los animales (pescado y carnes) que es de

donde la obtiene el hombre. La cianocobalamina (Vit B12)

Al ingerirse se une al factor intrínseco secretado por la células parietales del estómago y se

absorbe a través de receptores específicos en la mucosa del íleon terminal. LA Vit B12 se

almacena en el hígado y es trasportada en sangre junto a tres proteínas (transcobalaminas). La

que es transportada por la de tipo II es captada por receptores celulares específicos y ya en la

célula se transforma en metilcobalamina o adenosilcobalamina que son las formas activas. (ver

figura)

La metil cobalamina actua como factor indispensable para la enzima metionina sintetasa

(transformación de homocisteína a metionina) , ruta indispensable para el matabolismo del

ácido fólico y síntesis de ADN. La metionina es esencial para la síntesis de colina y fosfolípidos

con colina. En estados carenciales se incrementa la homocisteína y el ácido metilmalónico.

Causas deficiencia de vitamina B12

Dietas deficitarias (vegetarianos estrictos, etc..)

Defectos factor intrínseco

o Genético

o Anemia perniciosa (Ac anti factor intrínseco)

o Gastritis atrófica

o Gastrectomías

o Carcinoma gástrico

Malabsorción intestinal

o Enfermedad de Crohn

o Esprue

o Resección íleon terminal

Hiperconsumo de B12

o Diphyllobotrium latum (parasitosis intestinal)

o Síndrome de el asa ciega

Farmacológico (antagonismos)

o Antiepilépticos (hidantoinas)

o Colchicina

o Talidomida

Otros

o Déficit congénito transcobalamina II

o Alcoholismo crónico y cirrosis hepática

Aspecto de la lengua en una glositis por defecto de B12.

Clínica

La deficiencia de B12 se manifiesta:

Trastornos hematopoyéticos (anemia megaloblástica).

Alteraciones de las mucosas , Glositis, atrofia mucosa intestinal y ocasionalmente

vaginitis

Alteraciones de sistema nervioso central y/o periférico

o Degeneración combinada subaguda de la médula

o Alteraciones cognitivas/demencia

o Polineuropatía

La degeneración combinada consiste en una alteración de los cordones posteriores y laterales

de la médula. Inicialmente se afecta el cordón posterior con lo cual el paciente presenta

inicialmente trastorno sensitivo, parestesias que ascienden desde los pies hasta el tronco a la

que se añade una ataxia por desaferentización sensitiva. Con posterioridad se añade un

síndrome piramidal. Si no se trata el paciente puede quedar parapléjico.

Aspecto de una medula en la que observa desmielinización en cordones posteriores y laterales

de la médula. ( no se tiñen de azul)

El trastorno mental puede asociarse a la mielopatía combinada o presentarse solo. Puede

manifestarse de forma muy inespecífica (irritabilidad, psicosis, depresión, demencia…). En una

revisión sistemática de pacientes psiquiátricos que abarco 5740 casos en 10%, 582 tenían

deficiencia de B12, de estos solo 7 tenían anemia megaloblástica. Ósea la ausencia de

macrocitosis no excluye el diagnóstico de deficiencia de B12.

En los casos de deficiencia de cianocobalamina por anemia perniciosa, pueden asociarse otras

enfermedades autoinmunes habiéndose descrito asociada a vitíligo, tiroiditis y esclerosis

múltiple.

Diagnóstico

El diagnóstico se establece al detectar una deficiencia plasmática de B12 e incremento de

homocisteína y metilmalónico.

Debe investigarse la etiología del déficit, mediante la determinación de Ac anticélula parietal

gátrica, anti factor intriseco. En estos casos la gastroscopia muestra una gastritis atrófica, que

en la anatomía patológica se ve una infiltración linfocitaria.

La neuroimagen, EEG, LCR son normales, salvo en casos avanzados en que puede detectarse

una hiperseñal en la RMN medular que afecta cordones posteriores fundamentalmente en

médula cervical. (ver figura)

En el caso de polineuropatiía el electromiograma demuestra una neuropatía mixta sensitivo

motora.

RMN de medular cervical: Obsérvese la hiperseñal en la parte posterior de la médula entre C2 y

C4

Tratamiento

En los casos por malabsorción o anemia perniciosa: 1000 mg por vía intramuscular diaria

durante dos semanas. Luego seguir con 1000 mg im al mes.

Es típica la sitación en que se administre ácido fólico para tratar una anemia con macrocitosis,

en esos casos suele resolverse la macrocitosis, pero puede desencadenar el cuadro clínico

neurológico poniendo en evidencia un defecto larvado de vit B12, ya que la administración de

folato solo acelera la demanda de B12.

DEFICIENCIA DE ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA), PELAGRA

La niacina es esencial para la síntesis de NAD y NADP. La leucina inhibe la síntesis de NAD. La

carencia de niacina o de su aminoácido precursor, el triptófano provoca la pelagra (piel

áspera).

La pelagra es endémica en países en donde la dieta se basa solo en maíz (pobre en niacina y

triptófano). Sin embargo si el maíz se trata, como ya hacían los aztecas, mediante ebullición en

medio alcalino (Nixtamalización) esto aumenta la biodisponibilidad de los aminoácidos i la

niacina.

En el mundo occidental la pelagra es muy rara y se observa en alcohólicos, en el síndrome

carcinoide (hipercatabolismo del triptófano) y la enfermedad de Harnup (déficit de absorción

de los aminoácidos).

OJO con los alcohólicos con una encefalopatía supuestamente por deficiencia de B1, si solo

los tratamos con B1 podemos agravar la encefalopatía pelagrosa.

CLINICA

La tríada clásica es dermatitis, diarrea y demencia. Sin embargo no es infrecuente la

presentación de cuadro neurológico sin manifestaciones cutáneas. Como siempre el inicio es

una encefalopatía inespecífica, que evoluciona hacia una demencia. En las formas de inicio

agudo las manifestaciones son síndrome confusional, alteración del nivel de conciencia, ataxia

y mioclonías. Así pues la encefalopatía pelagrosa entraría en el diagnóstico diferencial de

demencia rápidamente evolutiva con presencia de mioclonías.

TRATAMIENTO

El tratamiento consiste en administrar entre 100-250 mg v.o. tres veces al día durante 5 días.

La administración de 325 mg de aspirina media hora antes previene el “flushing” facial que

generalmente sobreviene al tomar la medicación. A dosis más altas, como las empleadas para

tratar dislipemias, se han descrito hepatopatía aguda tóxica. En alcohólicos crónicos y

desnutridos recordar, en caso de EWK añadir la niacina al tratamiento con tiamina.

DÉFICIT DE VITAMINA E

Es una entidad muy poco frecuente, en general es debida a un defecto de malabsorción

intestinal, atresia de vías biliares. Hay una forma familiar hereditaria.

Se manifiesta como una degeneración espinocerebelosa (ataxia, síndrome piramidal), más

oftalmoplejía externa, retinitis pigmentaria, polineuropatía.

El diagnóstico se basa en la determinación de los niveles de vitamina E en sangre.

El tratamiento consiste en la administración de Vitamina E hidrosoluble por vía oral o

parenteral.

DÉFICIT DE COBRE

Clínicamente se manifiesta como un cuadro progresivo de ataxia sensitiva (por afectación de

los cordones posteriores de la médula) e síndrome piramidal (diagnóstico diferencial con la

degeneración combinada por déficit e B12, mielopatía vacuolar asociada al HIV). En la RMN se

pueden ver lesiones similares a la mielopatía combinada por déficit de B12. En sangre

periférica suele haber linfocitosis.

La causa es una alteración en la absorción de cobre, frecuentemente ocasionada por el Zn que

compite con el Cu en su absorción intestinal. Se han descrito en pacientes en tratamiento con

productos polivitamínicos (que contienen Zn), uso e ingesta de determinadas pastas adhesivas

dentales.

ENFERMEDADES TÓXICAS DEL SISTEMA NERVIOSO

La neurotoxicidad puede ser debida a:

Enfermedades iatrogénicas

Enfermedades por tóxicos exógenos

ENFERMEDADES IATROGÉNICAS

La gran mayoría de los fámacos son capaces de producir neurotoxicidad ya sea por

idiosincrasia de cada paciente o por sobredosis.

Ante un cuadro neurológico adquirido de cualquier índole hay que hacer una anamnesis

dirigida al paciente o a los familiares para averiguar que fámacos y dosis está tomando o

puede haber tomado. A nivel hospitalario es imprescindible revisar con minuciosidad la hoja

de tratamiento de enfermería. Valgan dos ejemplos:

CASO 1

Paciente de 50 años ingresada por neumonía simple. Tratamiento antibiótico y remisión de la

neumonía persiste con fiebre termometrada de 39-40ºC, confusión mental y algún

movimiento, casi imperceptible, compatible con pequeñas sacudidas mioclónicas. El estudio

de neuroimágen y punción lumbar fueron normales. Tras revisar la hoja de medicación de

enfermería el paciente estaba tomando diferentes marcas comerciales del mismo fármaco

(citalopram). Tras suspender la medicación el paciente retorno al estado normal en 24-48

horas.

Como veremos más adelante se trataba de un síndrome serotoninérgico.

CASO 2

Mujer de 45 años que consultó por dolores lancinantes en ambas piernas de años de

evolución, además de parestesias en manso y pies. Fue estudiada durante años sin que se

llegara a un diagnóstico. Llevaba un neuroestimulador implantado para control del dolor.

Negaba la ingesta de cualquier fármaco salvo analgésicos.

Al examen se apreciaba una disminución de los reflejos aquileos, disestesias en ambos pies. El

EMG constató una ligero enlentecimiento de las velocidades de conducción tanto motoras

como sensitivas.

Se revisaron exhaustivamente todos los informes y analíticas. Nos llamó la atención unos

niveles de K en sangre de 2,5 mM en varias analíticas. Preguntada la paciente al respecto

indicó que eso era normal en ella, que ocasionalmente tenia el K bajo. Entonces se le preguntó

si tomaba unas pastillas llamadas seguril para “adelgazar”. Ante la sorpresa del familiarque la

acompañaba “confesó” que tomaba periódicamente seguril y que con eso mantenía el peso

¡!!!.

Tras la administración de Boi-K® oral y la suspensión de la furosemina desaparecieron los

dolores, las parestesias y el EMG de control fue normal.

COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS POR FÁRMACOS

ANTICOAGULANTES

Como es lógico la complicación es una hemorragia en cualquier localización del sistema

nervioso y los síntomas están relacionados con la localización de la hemorragia. En general se

desencadenan por un mal control de la anticoagulación o por un traumatismo. La hipertensión

arterial no controlada, el alcoholismo son factores y la edad avanzada que se asocian con

relativa frecuencia a las complicaciones hemorrágicas.

Hay que tener en cuenta siempre una complicación hemorrágica, en general hematoma

subdural, cuando un paciente descoagulado sufre un traumatismo craneal, aunque se leve.

El hematoma retroperitoneal puede comprimir el plexo lumbar y debe sospecharse cuando un

paciente inicia dolor lumbar irradiado a una pierna con debilidad de cuádriceps, psoas y

abolición del reflejo rotuliano. Hemos visto en varios pacientes con hemorragia epidural a nivel

de raquis que inicia la clínica con un dolor de características radiculares (a nivel lumbar puede

simular una radiculopatía por hernia discal al inicio). Si no se trata el paciente puede quedar

con un síndrome medular (paraplejía, alteracion esfínterina y nivel sensitivo)

Cuando se piensa en la complicación el diagnóstico es fácil a través de estudios de

neuroimagen.

El tratamiento consiste en revertir la anticoagulación y drenaje quirúrgico en el caso de los

hematomas sub o epidurales o de cerebelo si hay compromiso de espacio que provoque

hidrocefalia.

ANTIBIÓTICOS

Las complicaciones más frecuentes son:

Crisis epilépticas. Quinolonas, ciprofloxacino, imipenem

En pacientes miasténicos los aminoglucósidos empeoran la transmisión neuromuscular

La estreptomicina y la gentamicina es ototóxica

El uso de furantoína se ha asociado a neuropatía periférica

El metronidazol, aciclovir, ganciclovir, cloraamfenicol y ciclosporinas pueden provocar

cuadros de encefalopatía difusa.

ANTINEOPLASICOS

La cantidad de fármacos antineoplásicos y la variedad de complicaciones neurológicas que

pueden provocar son muy amplias, por ello me limitaré a mencionar los cuadros más

frecuentes

Polineuropatía

Una de las complicaciones más frecuentes es la polineuropatía sensitiva. El cis platino y

oxaliplatino son los fármacos que típicamente y en algunos pacientes producen

polineuropatía.

El problema es diferenciar en un paciente con cáncer si la polineuropatía que presenta es

debida a iatrogenia o es una manifestación paraneoplásica. En general, pero no sirve como

norma, la neuropatía por cisplatino se manifiesta con parestesias que se inician en los pies y

manos, a veces son disestesias dolorosas y el paciente tiene alodínia. La historia clínica hecha

con cuidado revela que los síntomas se inician tras una de las últimas dosis del fármaco.

La polineuropatia como manifestación de un síndrome paraneoplásico tiene como claves

diagnósticas: Se puede iniciar en extremidades superiores es asimétrica (puede ser

inicialmente unilateral) suele afectar la sensibilidad propioceptiva y por tanto el equilibrio.

También causan dolor neuropático. Pueden haber anticuerpos antineuronales (como el Hu)

positivos, pero la negatividad de los mismos no descartan el síndrome paraneoplásico. Aún así

en ocasiones es imposible diferenciar la etiología.

La vincristina es otro fármaco fuertemente asociado al desarrollo de una plolineuropatía. El

taxol puede producir polineuropatía de predominio sensitivo.

En la siguiente tabla se muestran un listado de las principales fámacos ascoaidos a

polineuroapatía

Tabla extraída de: Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum

2012;18:355-365

Síndromes del sistema nervioso central agudos

El cuadro clínico consiste en alteración del nivel de conciencia, confusión, convulsiones y

alucinaciones. Aparece unas horas después de la administración del fármaco (isofosfamida y

busulfan).

El methotrexate administrado por vía endovenosa a dosis altas puede ocasionar un cuadro de

encefalopatía y convulsiones dentro de las 14 horas que siguen a la administración. En general

el cuadro remite espontáneamente sin secuelas.

La administración intratecal del mismo fármaco puede provocar en pocas horas tras la

administración una meningitis aséptica, cefalea, vómitos, letargia que se suele resolver

espontáneamente en pocos días.

Mielopatía

Tras la administración de methotrexate intratecal y también con arabinósido de citosina se

puede producir (poco frecuente) una mielopatia. Clínicamente se manifiesta como una mielitis

transversa, paraplejía con nivel sensitivo. No existe tratamiento para esta complicación.

Síndrome cerebeloso

El arabinósido de citosina (Ara C) y el 5 flouracilo, administrados por via e.v. pede provocar una

encefalopatía como la anteriormente descrita, pero en la que rápidamente se observan signos

cerebelosos. El cuadro puede regresar o dejar secuelas permanentes.

Leucoencefalopatía difusa

Una de la complicaciones tardías tras la administración e.v. de methotrexate es la aparición de

la leucoencefalopatía. Clínicamente puede varias mucho, desde la aparición de lesones en la

RMN craneal asintomáticas hasta la leucoencefalopatía necrotizante diseminada.

En ésta RMN craneal se aprecia una difusión restringida que afecta el esplenio del cuerpo

calloso y ambos centros semiovales. El paciente había recibido cisplatino un mes antes.

RMN craneal secuencia T2 en un paciente con leucoencefalopatía por antineoplásicos. Las

lesiones no captan contraste.

Fármacos que pueden provocar leucoencefalopatia difusa

Antineoplasicos

o methotrexate (10% IV, 40% intrathecal) : (C20H22N8O5)

o carmustine

o cisplatin

o cytarabine

o fluorouracil (5-FU)

o thiotepa

o interleukin-2 (IL-2)

o interferon alpha (INF alpha)

immunosupresores

o cyclosporina

o tacrolimus

antimicrobianos:

o amphotericin B

o hexachlorophene

drugas de abuse

o tolueno (C6H5CH3)

o etanol (C2H5OH)

o metanol (CH3OH)

o cocaina (C17H21NO4)

o MDMA, o “éxtasis” (3,4-methylnedioxymethamphetamine)

o Heroína endovenosa

o inhalación de heroina pyrolysate ("Chasing the dragon")

o psilocybin

environmental toxins

o carbon monoxide (CO)

o arsenic (As)

o carbon tetrachloride (CCl4)

Irradiación craneal

Encefalopatía posterior reversible

Es un cuadro clínico radiológico (Conocido como PRES, acrónimo del inglés) que consiste en la

aparición de forma aguda o subaguda de confusión mental, cefalea, convulsiones y

alteraciones visuales (desde visión borrosa hasta ceguera cortical). L resonancia muestra

edema en la sustancia blanca fundamentalmente en ambos lóbulos occipitales, pero también

en parietales, zona temporo occipital y también en cerebelo.

Imagen RMN craneal, de un paciente con PRES, en que se observa hiperseñal en ambos

lóbulos occipitales y parietales correspondiente a edema.

Causas de PRES

Hipertensión arterial mal controlada (la más frecuente)

Eclampsia

Fármacos inmunosupresores (como ciclosporina, tacrolimus)

Fármacos antineoplásicos como la ciclofosmaida

Complicaciones cerebrovasculares

Los pacientes con cáncer son susceptibles de padecer complicaciones hemorrágicas, trombosis

venosa cerebral o isquémicas debido a distintos mecanismos, defectos de coagulación,

infiltración tumoral, endocarditis marántica o por el propio tratamiento.

La L asparaginasa se asocia a trombosis venosa de seno venoso cerebral.

Otros agentes como bevacizumab, sunitinib, y sorafenib se asocian a eventos isquémicos.

Dichos fármacos actúan sobre los receptores del factor de crecimiento endotelial.

ANTIEPILEPTICOS

Los barbitúricos se asocian a alteran el aprendizaje en los niños, por dicho moivo actualmente

se desaconseja su utilización en pediatría. A dosis altas provocan una disminución de la

conciencia hasta llegar al coma (intentos de autolisis).

Las hidantoinas son neurotóxicas si sobrepasamos niveles plasmáticos de 20 mg/l. El primer

síntoma de neurotoxicidad por hidantoinas es la aparición de un nistagmus: Si no se corrige la

dosis le sigue vértigo, inestabilidad y ataxia (por afectación cerebelosa). A dosis más altas

(niveles por encima de 40 mg/l altera la conciencia y apaecen signos de afectación de tronco

cerebral. Las secuelas pueden ser permanentes si no se elimina la administración del fármaco

de inmediato.

El ácido valproico induce temblor con cierta frecuencia.

La carbamezapina produce sensación de mareo y ataxia, sobre todo en ancianos. Unsíntoma

inicial sueles ser la diplopía.

Al vigabitrina produce reducción concéntrica del campo visual por toxicidad sobre os

fotoreceptores retinianos.

El tipiramato puede producir trastornos cognitivos con trastornos de la conducta l igual que la

zonisamida.

ANTIPARKINSONIANOS

La L dopa y los agonistas dopaminergicos pueden provocar movimientos anormales

(hipercinéticos), alucinosis, confusión. Se hablara con un poco de más detalle en la lección de

trastronos extrapiramidales.

De Zarranz 2013. Neurologia

ANTIREUMÁTICOS

La cloroquina y la colchicina inducen polineuropatía que puede aparecer tras el inicio del

tratamiento y transcurridos varios años (sin que se modifique la dosis). Es característica la

asociación de polineuropatia y miopatía en el mismo paciente. Característicamente en el

estudio electromiográfico se detectan descargas miotónicas en los músculos afectos.

ANTIDEPRESIVOS Y LITIO

Los antidepresivos tricíclicos son anticolinérgicos y por tanto producen sequedad de boca,

estreñimiento, hipotensión ortostática, retención urinaria, visión borrosa, glaucoma… A nivel

del SNC produce sedación y somnolencia. Sobredosificados y en ancianos sobre todo pueden

producir alucinaciones, estado confusional agudo, estupor y coma. Facilitan crisis epilépticas y

no se deberían prescribir en pacientes epilépticos.

Los inhibidores de la recaptación de serotonina (paroxetina, fluoxetina, citalopram, y

fluvoxamina) a dosis habituales son poco neurotóxicos (impotencia y temblor). Pueden

producir un síndrome serotoninérgico, como el caso 1 expuesto al inicio.

El litio tiene un margen terapéutico muy estrecho (no debe sobrepasar 1,5 mM en sangre). El

temblor es uno de los primeros síntomas que identifican una sobredosificación. Si la

sobredosificación persiste y a niveles más elevados de litemia aparece ataxia, discinesias,

confusión mental, crisis epilépticas y encefalopatía. Tras la suspensión del tratamiento algunos

pacientes no se recuperan y quedan con una ataxia, signos piramidales y deterioro cognitivo.

VACUNACIONES

Tras una vacunación pueden aparecer diferentes síndromes neurológicos: Encefalitis, mielitis,

neuritis óptica, polirradiculoneuropatía, plexitis (por vacunación DTP ). Su incidencia es muy

baja y no justifica el abandono de vacunaciones.

Durante años ha habido polémica acerca de la vacunación contra el sarampión sobre la

posibilidad de desencadenar una apnencefalitis. En EEUU antes de la vacunación contra el

sarampión ha reducido la enfermedad de 500 casos por 100.000 habitantes a 0.5/100.000 y ya

no hay casos de panencefalitis.

La poliomielitis ha sido prácticamente erradicada en nuestro medio. Se han descrito casos de

poliomielitis tras vacunación con virus atenuado (tipo Sabin). Hoy en día se recomienda utilizar

la vacuna con virus muertos (tipo Salk).

CUADROS CLÍNICOS ASOCIADOS A IATROGENIA

A continuación enumeraremos algunos de los síndromes neurológicos con más repercusión

que se asocian a la administración de fármacos o tóxico

Miopatías

Diferentes fármacos pueden desencadenar una miopatía que se manifestara como debilidad

muscular, aumento de CK en suero, acompañado de calambres y/o dolor muscular.

Actualmente y debido a su uso intensivo las estatinas y los fibratos utilizados en el tratamiento

de dislipemias son la etiología más frecuente y se tratará en las lecciones sobre patología

muscular.

La utilización de corticoides a dosis altas, pueden provocar una debilidad muscular que revierte

al suprimir el fármaco.

La zidovudina puede provocar una miopatía con presencia de fibras ragged red en la anatomía

patológica (miopatía mitocondrial).

La cloroquina y la colchicina, como hemos comentado antes provoca una miopatía con

presencia de descargas miotónicas y polineuropatía.

La peniclilamina y en algun caso de tratamiento con estatinas puede desencadenar una

miopatía inflamatoria

Las estatinas y los fibratos en casos aislados, pero más frecuente si se asocian ambos o a

ciclosporina pueden desencadenar una cuadro muy grave de miopatía necrotizante aguda.

Para los interesados consultar: http://neuromuscular.wustl.edu/mother/myotox.htm

TOXIC MYOPATHIES

Amphiphilic drug myopathies

Biological toxins: Snake & others

Focal fibrosing myopathies

Hypokalemic myopathies

Mitochondrial

Myalgia syndromes

Myosin Deficiency Myopathies

Myotonic syndromes

NMJ disorders

Myasthenic syndromes: Drug-

related

Venoms & Toxins

Overactivity syndromes

Rhabdomyolysis

Toxic myopathies: Classification

-Aminocaproic

acid

Amiodarone

Apamin

Arsenic trioxide

AZT

Barium

Chlorophenoxy

Chloroquine

Ciguatoxin

Clofibrate

Colchicine

Corticosteroids

Crotamine

Crotoxin

Cyclosporine

Daptomycin

20,25-

Diazacholesterol

Emetine

Ethanol

Fibrates

Gemcitabine

Germanium

Gold

Gossypol

Interferon-α

Ipecac

Isotretinoin

Lithium

Minocycline

Mojave toxin

Penicillamine

Pentaborane

Procainamide

Propofol

Selumetinib

Statins

Taipoxin

TNF-α

Toxic oil

L-Tryptophan

Valproate

Vecuronium

bromide

Vinca alkaloids

Zidovudine

Trastornos de la unión neuromuscular

La D penicilamina puede desencadenar una miastenia gravis con presencia de Ac anti receptor

de acetil colina

Neuropatía periféricas

TOXIC NEUROPATHIES: CLINICAL & PATHOLOGICAL

FEATURES

Axonal Demyelinating Mixed

Sensory Sensory & Motor Motor

Almitrine

Benznidazole

Bortezomib

Brentuximab

Chloramphenicol

Dioxin

Doxorubicin

Ethambutol

Ethionamide

Etoposide (VP-16)

Flecanide

Gemcitabine

Glutethimide

Hydralazine

Ifosfamide

Interferon-α

Isoniazid

Lead

Leflunomide

Metronidazole

Misonidazole

Nitrous oxide

Nucleosides

ddC; ddI;

d4T; 3TC

Phenytoin

Platinum analogs

Propafenone

Pyridoxine

Statins

Thalidomide

Acrylamide

Alcohol (Ethanol)

Allyl chloride

Arsenic

Cadmium

Carbon disulfide

Chlorphenoxy

Ciguatoxin

Cobalt

Colchicine

Cyanide

Dapsone

Dichloroacetate

Dinitrophenol

Disulfiram

DMAPN

Ethylene oxide

Heroin

Lithium

Methyl bromide

Nitrofurantoin

Organophosphates

Podophyllin

PCBs

Saxitoxin

Spanish toxic oil

Taxol

Tetrodotoxin

Thallium

Trichloroethylene

TOCP

Vacor (PNU)

Vinca alkaloids

β-bungarotoxin

Botulism

Dimethylamine Borane

Gangliosides

Latrotoxin

Black widow

Lead

Mercury

Misoprostol

Tetanus

Tick paralysis

Buckthorn

Chloroquine

Diphtheria

FK506 (Tacrolimus)

Hexachlorophene

Muzolimine

Perhexiline

Porcine brain

Procainamide

Tellurium

TNF-α antagonists

Zimeldine

Amiodarone

Diethylene glycol

Ethylene glycol

1,1'-Ethylidinebis

[tryptophan]

Gold

Hexacarbons

n-Hexane

Na+ Cyanate

Suramin

En la table anterior extraída de http://neuromuscular.wustl.edu/nother/toxic.htm se oueden

consultar las diferentes etiologías de neuropatía tóxicas tanto iatrogénicas como por factores

externos

Meningitis aséptica

A parte de los provocados por antineoplásicos, antes comentados, los siguientes fármacos

pueden provocar una meningitis aséptica.

Antinflamatoios no esteroideos (Ibuprofeno, naproxenoa

Administración de inmunoglobulinas endovenosas

Otros: Azatioprina, isoniacida, penicilina e.v., ciprofloxacino

Crisis convulsivas

Antidepresivos: tricíclicos, inhibidores de la IMAO, inhibidoresde la recaptación de

sertonina.

Antipsicóticos: fenotizinas (Vgr: clorpromazina), litio, zotepina, clozapina,

butiroferonas (Vgr: haloperidol)

Antimicrobianos: cirpofloxacino, imipenem

Antineoplásicos: ver sección específica

Estimulantes del SNC: Cocaína, anfetamina, metilfenidato, cafeína

Sordera por toxicidad VII par

Antibióticos: Gentamicina, estreptomicina, amikacina, neomicina

Otros: Cloroquina, Quinina

Fármacos que producen retinopatía o atrofía óptica

Cloroquina, quinina

Etambutol

Vigabatrina

Clioquinol

Dideoxisina DDI

Fármacos que pueden desencadenar cuadros extrapiramidales

Coreas

o L dopa, neurolépticos, anfetaminas, litio anticenceptivos, hidantoinas

Temblor

o B adrenérgicos, Cafeína, Flunaricina, cinaricina, litio, valproato, neurolépticos,

tricíclicos

Distonías

o Aguas: metocloprapida, fenotiazinas

o Crónicas: Antipsicóticos, L dopa

Mioclonias

o IMAO

o Inhibidores recaptación serotonina

o Penicilina e.v.

o Antidepresivos tricíclicos (Vg: amitriptilina)

o Bismuto

o Cimetidina

ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS PROVOCADAS POR AGENTES TÓXICOS EXTERNOS

La cantidad de substancias que pueden provocar alteraciones en el sistema nervioso es muy

extensa. Por la intensidad en su uso en nuestra sociedad, la frecuencia y gravedad de los

síndromes hay que hacer mención especial al alcohol.

Cuadros clínicos causados por el abuso de alcohol

Intoxicación aguda

o Borrachera y coma etílico

o Miopatía hipopotasémica aguda

Síndrome de deprivación alcoholica

o Vómitos matutinos y temblores

o Convulsiones

Carencias nutricionales asociadas

o Wernike Korsakoff / encefalopatía pelagroide

o Atrofia óptica

o Polineuropatia

o Mielínolisis central pontina

o Atrofia cerebelosa

o Deterioro mental y psicosis alcohólica

o Síndrome alcoholico fetal

o Miopatía crónica

Intoxicación alcohólica aguda

Cuando la intoxicación es grave (más de 200 mg de alcohol en sangre por 100 ml) disminuye el

niel de conciencia e incluso el paciente puede entrar en coma. A parte de las medidas

generales (mantener vía respiratoria, evitar aspiración de vómitos con una sonda nasogástrica,

control electrolitos y volemia), se debe administrar vitamina B1 y niacina como hemos

comentado antes en el tratamiento de EWK.

Síndrome de privación alcohólica

El típico cuadro son los síntomas que los alcohólicos tiene por la mañana; temblores, naúseas,

vómitos, irratibilidad. En general los síntomas desaparecen al tomar la primera copa de la

mañana.

Si la abstinencia se prolonga por 24 horas o más, por ejemplo provocados por un ingreso

hospitalario, aparecen signos clínicos más importantes como alucinaciones, delirio, crisis

convulsivas y trastornos vegetativos muy intensos.

Si no se trata puede conducir a la muerte (15% de los casos).

El tratamiento en esta situación es:

Administración de Tiamina e.v., niacina y sulfato de magnesio 1-2 gr e.v (como en el

tratamiento de la EWK en alcohólicos)

Mantenimiento hidroelectrolítico (sueroterapia con suero glucosado, nunca antes de

administrar la vit B1).

Sedación:

Casos menos graves: Clometiazol 2 capsulas oral cada 4 o 6 horas

Casos graves (UCI)

Midazolam

Haloperidol (evitar en las primeras 24 horas por riego convulsiones)

Alcohol metílico

El alcohol metílico se transforma a través de la enzima alcohol deshidrogenasa en

formaldehido y ácido fórmico, éste último es muy tóxico para el SNC, interfiriendo en el

metabolismo mitocondrial.

La ingesta accidental o a través de licores adulterados causa un cuadro clínico muy grave que

consiste en:

Disminución del nivel de conciencia, estupor, convulsiones y coma (dependiendo de la

cantidad ingerida, entre 100 y 200 ml de alcohol metílico puede ser mortal)

Atrofia del nervio óptico y en fases iniciales papiledema

Atrofia óptica en un paciente intoxicado por metanol

Si el paciente sobrevive puede quedar con un cuadro extrapiramidal, rígido acinético,

provocado por necrosis de los núcleos de la base. Observad que esta alteración

visualizada a través de una RMN craneal es idéntica a la observada en intoxicados por

CO y en algunas enfermedades mitocondriales como la enfermedad de Leigh.

RMN craneal secuencia flair de un paciente intoxicado por metanol. Obsérvese la hiperseñal

en ambos putámenes y en este caso también en substancia blanca frontal.

El tratamiento consiste en controlar la acidosis láctica, medidas generales de sostén vital,

eliminar el metanol mediante hemodiálisis y la administración de etanol, ya que éste compite

con el metanol a nivel enzimático y reduce así la formación de ácido fórmico y formaldehido.

Intoxicación por CO

El CO desplaza el oxígeno de la hemoglobina (carboxihemoglobina) y por tanto provoca una

hipoxemia tisular y el SNC es especialmente sensible a la falta de O2. La causa más frecuente

en la actualidad es la utilización de braseros en habitaciones no ventiladas.

En casos leves los pacientes se quejan de cefalea y cierto aturdimiento. En casos más graves

ingresan en urgencias en coma. Característicamente los pacientes tienen una rubefacción

facial que también puede observarse en el fondo de ojo que tiene un aspecto rosáceo. Los

pacientes pueden quedar como secuelas con atrofia óptica, síndrome rígido acinético (necrosis

de ambos pálidos), estado vegetativo (necrosis córtex).

El tratamiento consiste en la administración de O2 al 100%. En condiciones normales,

respirando aire, la vida media de la carboxihemoglobina es de 320 minutos, con O2 en mascara

al 100% lo reduce a 80 minutos y si dispone de cámara hiperbárica la vida media de la

carboxihemoglobina se reduce a 23 minutos, pero la mayoría de los centros no disponen de

éstas cámaras.

Intoxicación por metales pesados

PLOMO

La intoxicación aguda por plomo (en general por inhalación de aerosoles con pinturas con Pb o

en fundiciones) se manifiesta por un cuadro agudo de dolor abdominal de tipo cólico que se

sigue de una encefalopatía con alteración de la conducta, crisis convulsivas y estupor.

El diagnóstico se establece por la anamnesis y la detección de un punteado azulado en los

hematíes (ver imagen) y la eliminación urinaria de profirinas y aumento del ácido delta

levulínico en sangre. Como es lógico los niveles de Pb en sangre están elevados.

LA forma crónica se manifiesta como una olineuropatía de predominio motor y afectación

distal predominantemente sobre los extensores de la muñeca.

MERCURIO

Se han descrito intoxicaciones masivas como en la bahía de Minamata en Japón debido al

consumo de pescado contaminado por vertidos al mar de Hg.

En casos agudos se manifiesta con una encefalopatía con ataxia y parestesias. En casos

crónicos o subagudos al cuadro anterior se añade una polineuropatía

TALIO

Las intoxicaciones per talio son en general debidas a intenciones homicidas o la ingesta por

error de algún raticida con talio (prohibido en España).

La intoxicación se manifiesta como una polineuropatía (como si se tratara de un Guillain Barré)

y alopecia.

ARSÉNICO

El arsénico produce una polineuropatía (semejante a la provocada por talio). Como dato

orientativo pueden aparecer una líneas transversales en la uñas (líneas de de Mees),

hiperqueratosis palmar y alopecia.

Lineas de Mees (flechas en la foto). Pueden aparecer en intoxicaciones por arsénico, tras

quimiotrapia y en algún caso de insuficiencia renal en diálisis.

Como datos que ayudan al diagnóstico es la asociación de alteraciones hepáticas, anemia y

leucopenia.

MANGANESO

Se ha descrito en trabajadores de minas de manganeso. Produce un síndrome parkinsoniano

que puede responder a la L-Dopa, quesepuede acompañar de encefalopatía o no. En la RMN

craneal se aprecia una hiperseñal en T1 en los núcleos de la base.

ORGANOFOSFORADOS

Estos compuestos inhiben la acetil colinesterasa y por tanto provocan un síndrome por

hiperactividad colinérgica tanto a nivel de SNC como periférico. Se utilizan como insecticidas y

también, por desgracia, como arma (gas sarín).

En la fase aguda provoca bradicardia, hipotensión, hipersalivación y aumento de secreciones

bronquiales, además de parálisis muscular por la hiperpolarización de la placa motora. En la

fase aguda debe administrarse atropina a demanda y control constantes vitales, además del

lavado de la piel, con jabón alcalino, si la intoxicación se debe a contaminación cutánea.

Varias semanas después de la fase aguda puede aparecer una polineuropatía mixta muy grave

que suele sumarse a un síndrome piramidal.

Existen muchos más tóxicos que afectan al sistema nervioso, entre ellos los provocados por

picaduras de animales. Recomiendo la lectura del artículo: ANIMAL POISONS AND THE

NERVOUS SYSTEM: WHAT THE NEUROLOGIST NEEDS TO KNOW. J Neurol Neurosurg Psychiatry

2004;75(Suppl III):iii40–iii46. doi: 10.1136/jnnp.2004.045724.