OSNOVE EKOTOKSIKOLOŠKE HEMIJE - nasport.pmf.ni.ac.rsnasport.pmf.ni.ac.rs/materijali/2709/2. Osnove...

OSNOVE EKOTOKSIKOLOŠKEHEMIJE

Drugo predavanje

1

KLJUČNI TERMINI PREDAVANJA

• Uvod u toksikologiju i toksikološku hemiju

• Odnos doza-efekat

• Relativne toksičnosti

• Reverzibilnost i senzitivnost

• Ksenobiotici i endogene supstance

• Toksikološka hemija

• Kinetička i dinamička faza

• Teratogeni, mutageni, kancerogeni i efekti imunog i reproduktivnog sistema

• ATSDR toksikološki profili

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 2

• Životna sredina je sačinjena od prirodnih hemijskih supstanci.

• U njoj se takođe nalaze i sintetičke – veštačke hemijske

supstance.

• Mnoge prirodne supstance mogu biti štetne kao i sintetičke.

• Priroda takođe, često može da stvara štetne zagađujuće

susptance (ZS).


ZS pokazuju štetno dejstvo na ekološke sisteme koji postoje u

rekama, jezerima, okeanima, morima, šumama, zemljištu,

vazduhu.

ZS posredno ili neposredno utiču na žive organizme – ljude,

životinje i biljke. Ovim problemom se bavi ekotoksikologija.

EKOTOKSIKOLOGIJA – nauka koja proučava efekte

delovanja hem. agenasa na žive organizme, populacije i

zajednice u uslovima zagađene sredine.

TOKSIKOLOGIJA – nauka koja proučava toksične efekte hem.

agenasa na žive organizme.


TOKSIKOLOŠKA HEMIJA

• Toksikološka hemija je nauka koja se bavi proučavanjem hemijske prirode toksičnih supstanci, njihovim poreklom, primenom, hemijskim aspektima izlaganja, sudbine i odlaganja.

• Toksikološka hemija ukazuje na odnos između hemijskih osobina, molekulske strukture toksina i toksičnih efekata.


Toksikologija je nauka o otrovima.

Toksikološka hemija povezuje toksikologiju i hemijsku prirodu toksina.

Otrov ili toksin je supstanca koja je opasna za živi organizam usled štetnog efekta koji pokazuje na tkivima, organima i u biohemijskim procesima.

Dejstvo hemijskih ZS zavisi od:

• fizičko-hemijskih osobina ZS,

• dimenzija čestica ZS,

• matriksa,

• doze,

• koncentracije ZS,

• ekspozicije (trajanja i učestanosti dejstva),

• načina prodiranja u organizam.


Fizičko-hemijske osobine ZS

Toksičnost supstanci zavisi od njihove hemijske strukture, tj. fizičko-hemijskih osobina.

Toksičnost supstanci zavisi od prisustva toksofornih grupa –atoma koji uvećavaju toksičnost supstanci (halogeni, teški metali, nitro grupe, itd.).

Dimenzija čestica ZS

Krupne čestice (> 5 μm) talože se u gornjim disajnim putevima.

Sitne čestice (< 5 μm) talože se dublje u plućima i plućnim alveolama.

Vrlo često se na česticama nalaze sorbovani toksični gasovi (ugalj i sumpor dioksid).


Matriks

je supstanca sa kojom toksikant može biti asociran (rastvarač

u kome je rastvoren ili čvrsta supstanca u kojoj je

dispergovan). Matriks može uticati na toksičnost toksikanta.

Doza

je masa toksina, obično po telesnoj masi organizma.

Koncentracija toksina

Što se veća količina ZS nalazi u kontaktu sa živim organizmom,

to je veća mogućnost pojave štetnih efekata. Kreće se od

čiste supstance (100%) do jako razblaženih rastvora.


Ekspozicija - trajanje i učestanost dejstva

Trajanje i učestanost izlaganja dejstvu toksikanta su takođe važni.

Što su organizmi duže u kontaktu sa ZS to je njihovo dejstvo izraženije.

Način prodiranja otrova u organizam

elementalna živa je tečna, lako isparava na sobnoj temperaturi –inhalacijom se apsorbuje 80% žive; rastvorna je u lipidima pa lako prolazi kroz alveole u krvotok i eritrocite, kada prelazi iz Hg u Hg2+;

ne apsorbuje se GIT-om tako da je srednje toksična ukoliko se proguta.

Indirektno toksične supstance - metanol


Metanol je relativno netoksičan, ali on lako metaboliše u jako toksična jedinjenja koja uzrokuju acidozu i slepilo – karakteristični simptomi trovanja metanolom.


DOSPEVANJE OTROVA U ORGANIZAM

Uslov za nastanak trovanja je interakcija otrova i organizma.

Otrovi u organizam dospevaju:

• prodiranjem preko kože - dermalna adsorpcija (perkutano)

• adsorpcijom plućima – respiratornim putem (inhalacija)

• digestivnim putem


DERMALNI PUT

• Ukoliko hemikalija može da prodre kroz kožu, onda njena toksičnost zavisi od stepena adsorpcije. Hemikalije se adsorbuju mnogo brže kroz oštećenu kožu.

• U kojoj meri će se hemikalija adsorbovati kroz kožu zavisi od njene rastvorljivosti u mastima (lipofilne supstance). Hemikalije koje mogu da se rastvore u mastima mnogo brže prolaze kroz kožu od onih rastvornih u vodi.


RESPIRATORNI PUT

• Hemikalije koje se nalaze u vazduhu mogu respiratornim putem da prodru u organizam i obično su u formi sitnih čestica (prašina) ili kao gasovi i pare.

• Većina uobičajenih aerozagađivača (sumpor-dioksid, oksidi azota, ugljen-monoksid, ozon, suspendovana čestična materija i olovo) direktno utiču na respiratorni i kardiovaskularni sistem.

• Smanjena funkcija pluća i povećan mortalitet dovode se u vezu sa povećanim nivoom sumpor-dioksida i supsendovane čestične materije.


DIGESTIVNI PUT

Digestivnim putem prodiru ZS koje su prisutne u hrani i piću.

Supstance koje ingestijom prodru u organizam adsorbuju se

preko gastrointestinalnog trakta.


Sudbina otrova dospelih u organizam zavisi od načina njegovog

prodiranja:

• organofosfatni pesticid paration se lako adsorbuje preko kože,

pluća ili digestivnog trakta i jednako je toksičan;

• vitamin D, je jako toksičan ukoliko se unese u povećanoj količini

oralno, ali dermalnim putem je praktično ne toksičan.

U praksi se čovek retko nalazi izložen ZS koje mogu da prodru u

organizam samo oralno, inhalacijom ili dermalnim putem.

ZS često istovremeno prodiru u organizam preko sva tri puta.


Dva razloga zašto toksičnost supstance zavisi od načina njenog prodiranja u organizam:

• Put kojim prodiru veće količine ZS je sigurno opasniji. Upravo inhalacija dopušta da najveća količina hemijske supstance bude adsorbovana, zatim sledi digestivni put i na kraju dermalna adsorpcija.

• Drugi razlog je sam način tj. mehanizam delovanja kad prodre u krvotok. Hemikalije koje se adsorbuju kroz kožu ili pluća se šalju direktno ostalim organima, pre nego što stignu do jetre. Hemikalije koje prodiru u organizam digestivnim putem, prolaze prvo kroz jetru, a tek zatim se transportuju u ostale delove tela.

• BIOTRANSFORMACIJA u jetri


U KOJOJ MERI ĆE ZS BITI TOKSIČNA ZAVISI OD INTENZITETA SLEDEĆIH PROCESA:

• Apsorpcija ZS – dospevanje ZS iz spoljašnje sredine u organizam

• Resorpcija ZS – ZS dospeva u krv

• Biotransformacija – metabolizam ZS u jetri (detoksikacija)

• Deponovanje – resorbovane materije se deponuju u manje osetljivim tkivima

• Eliminacija – izlučivanje ZS iz organizma



8

Digestivno unošenje Želudačno crevni trakt

Feces

Kosti

Krv i limfa

Koža

Urin

Bešika

Bubreg

Žuč

Jetra

Dermalno unošenje

Vezivanj

e za

proteine

Distribucija slobodnih,

vezanih ili

metabolizovanih oblika

Metabolizam

Masti

Skladištenje

toksina

Receptorske ćelije

Membrane ćelija

Izdahnut

vazduh

Respiratorno

unošenje

Pluća i alveole

KOMBINOVANO DEJSTVO ZS

U životnoj sredini su istovremeno prisutne ZS.

Kombinovanje dejstva ZS i kombinovanje sa činiocima

životne sredine.

Nije dovoljno samo poznavanje vrste i količine ZS, već je

potrebno poznavanje njihovog dejstva pri zajedničkom

prisustvu.


NEZAVISNO DEJSTVO

Izvestan broj ZS mogu da

imaju različite efekte ili

različite načine delovanja,

tako da ne utiču

međusobno jedna na

drugu.


del

ova

nje

Koncentracija ZS

a

b

POTENCIRANJE – SINERGIZAM

je dejstvo dve ili više ZS

kada je njihov zajednički

(ukupan) efekat veći od

zbira pojedinačnih

efekata ZS.

(A+B) > (A) + (B)

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T.

Anđelković) 21

del

ova

nje

Koncentracija ZS

a

b

a+b

ADITIVNOST DEJSTVA


kada je je njihov

zajednički (ukupan)

efekat jednak zbiru

pojedinačnih efekata ZS.

(A+B) = (A) + (B)


Anđelković) 22

del

ova

nje

Koncentracija ZS

a

b

a+b

ANTAGONIZAM


kada je njihov zajednički

(ukupan) efekat manji od

zbira pojedinačnih

efekata ZS.

(A+B) < (A) + (B)


Anđelković) 23

del

ova

nje

Koncentracija ZS

a

b

a+b

ODNOS DOZE I EFEKTA – KLJUČNI KONCEPTTOKSIKOLOGIJE

• Doza predstavlja masu toksikanta, po jedinici telesne mase

organizma koji je izložen dejstvu toksikanta.

• Odgovor je efekat koji se javlja u organizmu koji je izložen

toksinu.

• Da bi se definisao odnos doza-efekat, neophodno je ustanoviti:

❑ određeni odgovor, kao što je smrt organizma,

❑uslove pod kojima se taj odgovor dobija, kao što je dužina

vremena izlaganja dozi.


Svaka supstanca je otrov. Jedino doza čini da supstanca nije otrov.Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković) 25

koncentracija

optimalno

letalno

letalno

po

voljn

on

epo

voljn

o

De

lova

nje

+

-

0

UOPŠTENA KRIVA DOZA-EFEKAT

Posmatrajmo specifičan odgovor populacije iste vrste organizama. Pri

relativno niskim dozama, nijedan organizam ne pokazuje efekat (svi su

živi), dok pri višim dozama svi organizmi pokazuju odgovor (svi su mrtvi).

Između se nalazi čitav niz doza pri kojima neki organizmi odgovaraju na

specifičan način dok se na drugim organizmima taj efekat ne manifestuje.

Na taj način se definiše kriva doza-efekat.


Većina doza ne izaziva primetne efekte sve dok ne dostigne prag ili graničnu dozu. Dalje povećavaje doze dovodi do postupnog pojačavanja efekta sve dok se ne dostigne maksimalni efekat.

GRANIČNA DOZA

• Granična doza je najveća doza koja ne izaziva štetne efekte.

• Naziva se maksimalnom netoksičnom dozom (MNTD) – no

observable effect level (NOEL)


• Ispod granične doze, nema efekta po organizam. Glavni zadatak toksikologije je utvrditi graničnu dozu.

• Potrebno ju je utvrditi za svaku novu supstancu.

• Odnos doze i efekta se objašnjava interakcijom toksikanta i specifičnih receptora – jačina dejstva je srazmerna količini receptora koji su zaposeli molekuli toksikanta.

• Mala doza – reaguje mali broj receptora, velika doza – reaguje veliki broj receptora.


POKAZATELJI TOKSIČNOSTI

LD50 – (letalna doza, srednja doza smrtnosti, dosis letalis) je ona

količina hemijske supstance izražena u odnosu na kilogram

telesne težine, koja pri jednokratnom unošenju u roku od 14

dana uzrokuje uginuće polovine eksponiranih eksperimentalnih

životinja.

LC50 – (letalna koncentracija) je koncentracija para ili gasovitih

supstanci u vazduhu izražena u mg/m3 koja u toku

jednokratnog udisanja u toku 3 sata izazove uginuće polovine

eksponiranih eksperimentalnih životinja.


NAJZNAČAJNIJI NEDOSTACI LD50

❖ veliki broj eksperimentalnih životinja

(Etički komitet)

❖ velike inter i intraindividualne razlike

❖ kao odgovor organizma prati se samo letalitet i to samo pri

unošenju pojedinačne doze

❖ problem ekstrapolacije na čoveka!

30

Doza – efekat (NOEL, NOAEL, LOEL, LOAEL)

31

FEL - Frenk Effect – doza ili nivo ekspozicije koji izaziva

štetne efekte dovodeći do funkcionalnih poremećaja ili

povećane osetljivosti bolesti

LOAEL - Lowest Observable Adverse Effect Level – najniža doza ili

nivo ekpozicije koji izaziva štetne efekte po zdravlje = Doza sa štetnim efektom

LOEL - Lowest Observable Effect Level – najniža doza ili nivo

ekspozicije koji izaziva efekat ali bez značajnog oštećenja zdravlja = Doza sa

efektom

NOAEL - No Observable Adverse Effect Level – najveća doza ili nivo

ekspozicije pri kojoj se ne javljaju štetni efekti po zdravlje = Doza bez štetnog

efekta

(NOAEL može biti jednak LOEL)

NOEL - No Observable Effect Level – najveća doza ili nivo ekspozicije -

bez efekta na normalnu biološku funkciju = Doza bez efekta

32

❑ADI – Acceptable Daily Intake – prihvatljiv dnevni unos

NOAEL

ADI =

SF

33

NOAEL – vrednost dobijena u stidijama hronične toksičnosti na određenoj vrsti

SF – safety factor; najčešće 100 (10x10); 10 – razlike među vrstama, 10 – razlike

unutar vrste

MPI – Maximum Permissible Intake - maksimalni dozvoljeni unos

MPI = ADI x 70 kg

mg/kg/dan

mg/kg/dan

RELATIVNE TOKSIČNOSTI (6 NIVOA)


Fugu riba

http://sr.wikipedia.org/sr-el/%D0%A1%D0%BB%D0%B8%D0%BA%D0%B0:Tetrodotoxin-2D-skeletal.png

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Puffer_Fish_DSC01257.JPG


Bis(2-ethylhexyl)phthalate Malathion Chlordane

Heptachlor

Parathion

2,3,7,8-

Tetrachlorodibenzodio

xin (TCDD)

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Bis(2-ethylhexyl)phthalate.png

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Malathion.png

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Chlordan.svg

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Heptachlor.svg

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Methyl&Ethylparathion.png

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Dioxin-2D-skeletal.svg

MNOGO ČEŠĆI OD LETALNIH I IREVERZIBILNIH EFEKATA TOKSINA, SU SUBLETALNI I REVERZIBILNI EFEKTI .


Margine sigurnosti se koriste u

primeni lekova da bi se ukazalo na

razliku između doze koja daje

željeni terapeutski efekat i

štetan, potencijalno toksičan

efekat.

Ovaj izraz je prisutan i za druge

supstance, kao što su pesticidi, kod

kojih je poželjno da postoji što

veća razlika između doze koja

uništava ciljnu vrstu i one koja šteti

drugim vrstama.

REVERZIBILNOST I IREVERZIBILNOST DEJSTVA

Subletalne doze većine toksina se eliminišu iz organizma. Ukoliko ne

postoji produženi efekat ekspozicije toksina, efekat toksina je

reverzibilan.

Ukoliko je efekat permanentan, naziva se ireverzibilan.

Ireverzibilan efekat izlaganja toksina ostaje i kad se eliminiše toksin iz

organizma.


HIPERSENZITIVNOST I HIPOSENZITIVNOST

Osetljivost na određeni toksikant – hipersenzitivnost.

Rezistentnost na određeni toksikant – hiposenzitivnost.

Subjekti u srednjem delu krive doza-efekat – normalni odgovor.

Ove varijacije u odgovoru otežavaju toksikološka ispitivanja – ne postoji garantovana doza koja daje garantovani odgovor, čak i u slučaju homogene populacije.

U nekim slučajevima, hipersenzitivnost može biti indukovana. Nakon jedne ili više doza supstance, subjekat može razviti ekstremnu reakciju na nju.

Primer, penicilin – alergijski odgovor na antibiotik.


KSENOBIOTICI I ENDOGENE SUPSTANCE

• Ksenobiotici su supstance koje su strane živom sistemu, a

supstance koje se prirodno javljaju u biološkim sistemima se

zovu endogene supstance.

• Nivo endogenih supstanci mora biti unutar koncentracionog

opsega za normalno odvijanje metaboličkog procesa.

• Nivoi koji su ispod normalnog opsega mogu da rezultuju

odgovorom usled deficita.



0

Biološki efekat endogene supstance u organizmu koji pokazuje optimalni nivo,

deficit i toksičnost.

Primeri endogenih supstanci su različiti hormoni, glukoza (šećer u krvi) i neki

esencijalni joni metala, Ca2+, K+, i Na+.

Optimalni nivo kalcijuma u krvnom serumu čoveka je u okviru granica 9–9.5

mg/100 ml. Ispod ove vrednosti, usled deficita javlja se hipokalcemija (grčevi

u mišićima). Ukoliko je nivo Ca u serumu iznad 10.5 javlja se hiperkalcemija

– promene u funkciji bubrega.

Potencijalno

letalan efekat

Štetan

efekat

Normalan

fiziološki efekat

TOKSINI U ORGANIZMU


Procesi kojima organizmi metabolišu ksenobiotike su enzimski katalizovane reakcije

Faze 1 i Faze 2.

Reakcije Faze 1

Lipofilni ksenobiotici u telu podležu reakcijama Faze 1 usled kojih postaju rastvorni u

vodi i reaktivniji usled vezivanja polarnih grupa, kao što su –OH.

Ove reakcije su katalizovane citohrom P-450 enzimskim sistemom koji se nalazi u

endoplazmatičnom retikulumu jetre kičmenjaka.

Proizvod koji je rastvorljiviji

i reaktivnijiLipofilni, slabo rastvorni,

nemetabolisani

ksenobiotici


2

Reakcije Faze 2

se odvijaju kada se endogena

konjugovana supstanca

enzimskim putem veže za

polarne funkcionalne grupe

ksenobiotika (rezultat Faze 1).

Reakcije Faze 2 u kojima enzimi

vezuju konjugovane agense za

ksenobiotike ili neksenobiotike

se nazivaju konjugacione

reakcije.

Nastali konjugacioni proizvod je manje toksičan od polaznog

ksenobiotika, manje rastvoran u mastima pa se i brže eliminiše iz

organizma.


Konjugovana forma

glukouronida

nastala sa ksenobiotikom, HX-

R.

Glavni konjugacioni agensi i enzimi koji

katalizuju reakcije Faze 2 su glukuronid

(UDP glukuroniltransferaza

enzim), glutation (glutationtransferaza

enzim), sulfat (sulfotransferaza enzim), i

acetil (acetiltransferaza enzim).

Najčešći konjugacioni proizvodi su

glukuronidi.

Na primer, ako je ksenobiotik fenol, HXR

je HOC6H5, X je O atom, R predstavlja

fenil grupu, C6H5.

KINETIČKA I DINAMIČKA FAZA

• Toksikanti se u organizmu metabolišu, transportuju i izlučuju;

pokazuju štetan biohemijski efekat; prouzrokuju

manifestovanje trovanja.

• Obično se ovi procesi dele u dve glavne faze: kinetičku i

dinamičku fazu.


KINETIČKA FAZA

Tokom kinetičke faze, toksin ili njegov

metabolički prekursor (protoksin)

mogu podleći adsorpciji,

metabolizmu, privremenom

skladištenju, distribuciji i ekskreciji.

Toksin koji je adsorbovan može da

prođe kinetičku fazu nepromenjen,

kao aktivno jedinjenje-roditelj,

metabolisan do detoksifikovanog

metabolita koji se onda

ekskrecijom izbacuje ili konvertovan

do toksičnog aktivnog metabolita.

Ovi procesi se javljaju tokom Faze 1 i

Faze 2.


Procesi koji uključuju toksikante ili

protoksikante u kinetičkoj fazi.

DINAMIČKA FAZA

• U Dinamičkoj fazi toksin ili

toksični metabolit interaguje

sa ćelijama, tkivima ili

organima u telu kada

prouzrokuju toksičan

efekat. Tri glavne podele

dinamičke faze su:

• Primarna reakcija sa

receptorom ili ciljnim organom

• Biohemijski odgovor

• Efekti koji su uočljivi


PRIMARNA REAKCIJA U DINAMIČKOJ FAZI

Toksikant ili aktivni metabolit reaguje sa receptorom. Proces koji vodi do toksičnog odgovora je iniciran kada se ovakve reakcije odvijaju.


Konverzija benzena do

fenola u jetri

Reverzibilna reakcija koja može da rezultuje u toksičnom odgovoru se vidi na primeru

vezivanja ugljen-monoksida i hemoglobina (Hb) u krvi kada se stvara

karboksihemoglobin (COHb), proces koji smanjuje kapacitet transporta kiseonika,

pri čemu prouzrokuje asfiksiju:

O2Hb + CO →COHb + O2


BIOHEMIJSKI EFEKTI U DINAMIČKOJ FAZI

Vezivanje toksikanta za receptor može da prouzrokuje biohemijski efekat. Glavni efekti su:

• Poremećaj funkcije enzima, vezivanjem enzima, koenzima, metalnih aktivatora enzima ili enzimskih supstrata.

• Alteracija membrane ćelije ili nosača u ćelijama membrane

• Interferenca sa metabolizmom ugljenih hidrata

• Interferenca sa metabolizmom lipida koja rezultuje u višku lipidne akumulacije

• Interferenca sa respiracijom, sveukupni proces kojim se elektroni prenose na molekulski kiseonik u toku biološke oksidacije energetskih supstrata.

• Zaustavljanje ili interferiranje sa proteinskom biosintezom uticajem na DNK

• Interferiranje sa regulatorskim procesima koji se odvijaju preko hormona ili enzima.


ODGOVORI NA TOKSINE

• temperatura, puls, brzina disanja i krvni pritisak

• Neuobičajena boja kože, vlažna ili suva koža.

• Neobičan miris kože (HCN).

• Trovanje CNS se manifestuje konvulzijama, paralizom, halucinacijama, ...


ŠTETNO DEJSTVO ZS NA ORGANIZAM ČOVEKA MOŽE BITI:

• Nadražujuće

• Fibrogeno

• Alergijsko

• Delovanje na kožu

• Toksično

• Mutageno

• Kancerogeno

• Embriotropno


NADRAŽUJUĆE DEJSTVO

ZS mogu da nadražuju oči, nos, gornje disajne puteve, pluća ili kožu.

NH3 (amonijak) i HCHO (formaldehid) imaju snažno nadražajno dejstvo, ali ne nanose trajne posledice.

Azotovi oksidi neposredno posle prodiranja u organizam ispoljavaju neznatno dejstvo, ali za relativno kratko vreme prouzrokuju čak fatalna oštećenja pluća.


FIBROGENO DEJSTVO

Mnogi oblici prašine prisutni u vazduhu (ugljena, azbestna) mogu

da izazovu fibrozu (rane na plućima).


ALERGIJSKO DEJSTVO

U životnoj sredini nalazi se veliki broj alergena.

Oni u organizam prodiru udisanjem (pneumoalergeni),

namirnicama (alimentarni alergeni) ili kontaktom

(dermatoalergeni).


DELOVANJE NA KOŽU

• Oboljenja kože izazivaju kiseline, baze, rastvarači, deterdženti.

• Industrijski dermatitis


TOKSIČNO DEJSTVO

Prodiranjem otrova u organizam dolazi do trovanja (intoksikacije).

Oblik trovanja zavisi od ekspozicije i apsorbovane količine otrova.

• Akutno trovanje nastaje pri jednokratnom unošenju velike doze

toksične supstance i karakteriše se razvojem trovanja od nekoliko

minuta do maksimalno jednog dana.

• Subakutno trovanje nastaje pri višestrukom unošenju doza manjih

od onih koja prouzrokuju akutno trovanje. Kontinualno dospele

manje doze organizam nije u stanju da eliminiše i dolazi do razvoja

trovanja.

• Hronično trovanje simptomi ovog trovanja razlikuju se od

simptoma akutnih i subakutnih trovanja. Do hroničnog trovanja dolazi

u slučaju unošenja otrova koji poseduju sposobnost akumulacije.


Stepen opasnosti ZS karakteriše se:

- Pragovnom dozom ili koncentracijom,

- Toksično nesmrtonosnom dozom ili koncentracijom –

subletalna,

- Toksično smrtonosnom dozom ili koncentracijom.


TERATOGENI, MUTAGENI, CANCEROGENI,

I EFEKTI IMUNOG I REPRODUKTIVNOG SISTEMA


8

EMBRIOTROPNO DEJSTVO

Teratogeno dejstvo podrazumeva anomalije u razvoju ploda, prouzrokovane strukturnim, funkcionalnim i biohemijskim promenama u organizmu majke i ploda.

Teratogeno dejstvo se pripisuje velikom broju pesticida, nekim lekovima i antibioticima.

Embriotoksično dejstvo ZS podrazumeva sniženje težine i dimenzije embriona ili njegov smrtni ishod.

Embriotoksično dejstvo se pripisuje supstancama: hloropren, benzen, živa i dr.


TERATOGENEZA

• Teratogeni prouzrokuju anomalije u razvoju ploda,

prouzrokovane strukturnim, funkcionalnim i biohemijskim

promenama u organizmu majke i ploda.

• Obično dolazi do oštećenja ćelija embriona ili fetusa.

• Biohemijski mehanizmi delovanja teratogena se obično

zasnivaju na:

• inhibiciji enzima ksenobioticima,

• deficit esencijalnih supstanci za razvoj fetusa – npr. vitamina,

• alteracija permeabilnosti membrane placente.


MUTAGENO DEJSTVO

Modifikacije su promene izazvane činiocima životne sredine koje se ne javljaju u sledećoj generaciji. Kada se neka vrsta podvrgne novim uslovima životne sredine, dolazi do njihovog adaptiranja usled modifikacionih promena (evolucija).

Mutacije su hemijske promene gena, njihovog broja i redosleda u hromozomima i one se prenose na sledeće generacije. Činioci životne sredine koji izazivaju mutacije se zovu mutageni.


MUTAGENEZA

• Mutageni vrše promenu DNA koje se prenose na sledeće

generacije.

• Mutacije su prirodan proces koji se odvija i u odsustvu

ksenobiotika.

• DNA sadrži azotne baze adenin, guanin, citozin i timin.

• Redosled kojim se baze pojavljuju u DNA određuje prirodu i

strukturu nagrađene RNA, koja se generiše na početku sinteze

novih proteina i enzima u ćelijama.

Hemodinamika zagađujućih supstanci (T. Anđelković)

62

BIOHEMIJA MUTAGENEZE

• Supstitucija, adicija ili delecija baze u DNA menja prirodu nastale

RNA i može da izmeni vitalne životne procese, kao što je sinteza

važnih enzima.

• Ovaj fenomen, koji može biti prouzrokovan ksenobioticima

predstavlja mutaciju.

• Azotasta kiselina, HNO2, je primer hemijskog mutagena koji se često

koristi za izazivanje mutacija kod bakterija. Azotasta kiselina menja

amino grupe baza DNA sa hidroksilnim grupama. Kao rezultat

modifikovana DNA ne vrši funkciju koju bi trebala da vrši, tj.

mutirala je.


BIOHEMIJA MUTAGENEZE


Alkilovanjem sa –CH3 ili –C2H5, koje se vrši na N atomu neke baze u DNA

predstavlja jedan od najčešćih mehanizama koji dovode do mutacije.

Veliki broj mutagenih supstanci mogu da deluju kao alkilujuća sredstva.

Najvažnija od njih su:

dimetilnitrozamin 3,3-dimetil-1-feniltriazin1,2-dimetilhidrazin metilmetansulfonat

• Alkilovanje se odvija tako što se stvaraju pozitivno naelektrisane elektrofilne vrste koje se vezuju za elektronima bogat azot ili kiseonik azotnih baza u DNA. Nastanak ovih vrsta se obično odvija biohemijskim ili hemijskim procesima. Na primer, dimetilnitrozamin se aktivira oksidacijom kroz ćelijski NADPH kada se stvara visoko reaktivni intermedijer:


• Ovaj proizvod podleže neenzimskim tranzicijama, uz gubitak

formaldehida i stvaranje metil karbokatjona, +CH3, koji može

da metiluje azotnu bazu na DNA.


KANCEROGENO DEJSTVO

Kancer je stanje koje se karakteriše nekontrolisanom replikacijom i rastom somatskih ćelija organizma.

Agensi životne sredine koji izazivaju nastanak malignog oboljenja su kancerogeni agensi.

Prema podacima Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC - The International Agency for Research on Cancer ) evidentirano je 783 kancerogena.


• Kancerogeni agensi se mogu kategorisati na sledeći način:

• Hemijski agensi, kao što su

• Neorganski kancerogeni: neki teški metali i njihova

jedinjenja, radionuklidi.

Organski kancerogeni: PAU, aromatična azo jedinjenja, nitrozamini, hlorni derivati ugljovodonika.

• Biološki agensi, kao što su retrovirusi

• Jonizujuća radijacija, kao što su X-zraci

• Genetski faktori.


BIOHEMIJA KANCEROGENEZE

Postoje dve glavne

faze u

kancerogenezi:

faza

inicijacije,

faza

prolongacije.


Prikaz procesa kojim kancerogen ili prokancerogen može da

prouzrokuje kancer.


0

Vinil hloridBenzo(a)piren

4-dimetilaminoazobenzen

Prirodni kancerogeni koji zahtevaju bioaktivaciju

Veštački kancerogeni koji zahtevaju bioaktivaciju

Primarni kancerogeni - ne zahtevaju bioaktivaciju

Bis(hlorometil)etar dimetilsulfat etilenimin Β-propioaceton

Griseofulvin (produced by

Penicillium griseofulvum)

Saffrole (from sassafras)N-methyl-N-formylhydrazine (from

edible false morel mushroom)

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Methyl_yellow.png


Alkilovane (metilovane) forme azotnih baza

guanina

ESTROGENE SUPSTANCE

• Egzogeni estrogeni (egzoestrogeni) su ksenobiotici koji

pokazuju štetan efekat na reproduktivni sistem čoveka i

životinja tako što interferiraju sa estrogenima – ženskim

seksualnim horonima ili prouzrokuju hormonski zavistan

kancer.

• Ftalati, alkilfenoli, organohlorna jedinjenja i PAH su

egzoestrogeni.


ATSDR TOKSIKOLOŠKI PROFILI

Koristan izvor informacija o toksikološkoj hemiji različitih

toksičnih supstanci je dokument koji je izdao

US Departman za javno zdravlje – Agencija za toksične

supstance i registrovanje bolesti

U. S. Department of Health and Human Services,

Public Health Servic –Agency for Toxic Substances and

Disease Registry

ATSDR’s Toxicological Profiles.

http://www.atsdr.cdc.gov/



4

OSNOVE EKOTOKSIKOLOŠKE HEMIJE - nasport.pmf.ni.ac.rsnasport.pmf.ni.ac.rs/materijali/2709/2. Osnove...

Documents

Transcript of OSNOVE EKOTOKSIKOLOŠKE HEMIJE - nasport.pmf.ni.ac.rsnasport.pmf.ni.ac.rs/materijali/2709/2. Osnove...