Tadsanee PunjanonTadsanee PunjanonPharmacology and Toxicology UnitPharmacology and Toxicology Unit

Faculty of Science,Faculty of Science,Rangsit UniversityRangsit University

ยาที่��ใช้�ในโรคพาร�กิ�นสั�น

วั�ตถุ�ประสังค�กิารเร�ยนร� �วั�ตถุ�ประสังค�กิารเร�ยนร� �• บอกิสัาเหต�และกิล�!มอากิารสั#าค�ญของ PD ได้�• กิารเปล��ยนแปลงสัารเคม�ในสัมองของ PD• หล�กิกิารใช้�ยาร�กิษา PD• บอกิช้*�อกิล�!มยา ยาหล�กิ กิลไกิกิารออกิฤที่ธิ์�- ผลข�างเค�ยง ของยา

ที่��ใช้�ร�กิษา PD

Who is Affected by Parkinson’s Disease?Who is Affected by Parkinson’s Disease?

บที่น#า บที่น#า PDPD

-โรคสัมองเสั*�อมช้น�ด้หน0�ง (neurodegeneration)

-เสั�ย Dopamine (70-80%) ใน substantia nigra

-เสั�ยสัมด้�ลของ DA& GABA กิ�บ Ach & glutamate

-เสั�ยกิารควับค�มกิารเคล*�อนไหวั

Cerebral cortex

Glutamate

• Resting tremor (shaking)• Rigidity

-Mask-like face (hypomimia)• Akinesis (bradykinesia)• Postural instability• อ*�นๆ :เสั�ยกิารเคล*�อนไหวั (เช้!น กิ�น เข�ยนล#าบากิ ต�วัหน�งสั*อเล2กิ ไม!เป3นต�วั)

: ลด้ควัามสัามารถุของสัมอง (dementia 50%, depress 40%,

anxiety)

: อากิารที่าง GI symptoms: constipation

อากิารของ อากิารของ PDPD

: ไม!ที่ราบ: พ�นธิ์�กิรรม (???): เล*อด้ไปเล�4ยงสัมองไม!พอ: ไข�สัมองอ�กิเสับ : สัารกิ#าจั�ด้แมลง: สัารพ�ษจัากิอ�ตสัาหกิรรม: ผลข�างเค�ยง Extrapyramidal symptoms (EPS) ของ

ยาที่��เป3น Antidopaminergicsantipsychotic drugs - phenothiazides, butyrophenones, reserpine

Prokinetics, antiemetics – dompiridon, metoclopramide

สัาเหต�ของ สัาเหต�ของ PDPD

หล�กิกิารใช้�ยาร�กิษา หล�กิกิารใช้�ยาร�กิษา PDPD

AimsAims: : ที่#าให�เกิ�ด้สัมด้�ล ที่#าให�เกิ�ด้สัมด้�ล DA/AChDA/ACh

1 .กิระต��น DA receptors เพ��มกิารสั�งเคราะห� DA กิระต��นกิารหล��ง DA กิระต��น DA receptor ย�บย�4งกิารที่#าลาย DA ย�บย�4งกิาร uptake & กิระต��นกิารหล��ง DA

2. ลด้ ACh โด้ย antimuscarinic drugs: benztropine

ยาที่��ม�ผลต!อ ยาที่��ม�ผลต!อ DopamineDopamineI. เพ��มกิารสั�งเคราะห� DA• DA precursor• Dopa decarboxylase

inhibitor• Catecol-O-methyltransferase

(COMT) inhibitorsII. ย�บย�4งกิารสัลาย DA• MAO-B inhibitorMAO-B inhibitorIII. กิระต��น DA receptor• DA agonistsDA agonists

V. ย�บย�4งกิาร uptake & กิระต��นกิารหล��ง DA

ยา• Levodopa (l-Dopa)• Carbidopa, benserazide• Tolcapone, entagiline

• Selegiline

• Bromocriptine, pergolide

• pramipexole, ropinirole• Amantadine

กิารสั�งเคราะห� กิารสั�งเคราะห� DOPAMINEDOPAMINE??

??

(AAD)AAD)

1.1. ยาที่��ยาที่��เพ��มกิารสั�งเคราะห� เพ��มกิารสั�งเคราะห� DADA• Dopamine & tyrosine ใช้�ร�กิษา PD ไม!ได้�

– Dopamine ไม!ผ!าน BBB– Tyrosine ม� negative feedback ย�บย�4ง tyrosine

hydroxylase ลด้กิารสั�งเคราะห�ลง• ต�องเพ��ม dopamine โด้ยให�ในร�ปของ levodopa (L-dopa)• โด้ยให�ร!วัมกิ�บ carbidopa หร*อ benserazide

– กิลไกิ: ย�บย�4ง dopamine decarboxylase ใน peripheral– ผลที่��ได้�ร�บจัากิกิารใช้�ยาร!วัม

• เพ��มปร�มาณของ L-dopa ที่��เข�าสัมอง • ลด้ขนาด้ L-dopa ลง 75% และเพ��มผลกิารร�กิษามากิข04น• ลด้ผลข�างเค�ยงใน peripheral และ “on/off” phenomena

e.g. N/V, hypotension, cardiac arrhythmias (peripheral SEs)

CNS; 1%CNS; 1%

กิลไกิของ กิลไกิของ levodopa levodopa ร!วัมกิ�บ ร!วัมกิ�บ carbidopacarbidopa

ย�บย�4บ AAD

L-dopa: Dopaminergic L-dopa: Dopaminergic agentagent

ข�อด้�• เป3น first-line drug

สั#าหร�บ PD โด้ย oral route ให�ผลช้�ด้หล�ง 1-2 เด้*อน

• ควับค�ม akinesia & rigidity และ tremor

• ค�ณภาพช้�วั�ตผ��ป8วัยด้�ข04น ในกิรณ�ที่��ไม!ม�อากิารเพ��ม

PK PO, tmax 1-2 hrT1/2 1-3 hr2/3 ข�บออกิที่างไตในร�ป HVA, DOPAC ภายใน 8 hr

วั�นละ 3-4 คร�4ง1/2-1 ช้ม กิ!อนอาหาร

L-dopa: Dopaminergic agent L-dopa: Dopaminergic agent (cont.)(cont.)

ข�อด้�อย• ต�องใช้�ขนาด้สั�งเพราะม� first pass effect • 15% ไม!ตอบสันอง ตอบสันองไม!แน!นอน ลด้ลงเม*�อ

ใช้� 3-5 ป9• ไม!ค!อยม�ผลในกิารลด้ postural instability &

shuffling gait • ระด้�บในเล*อด้ไม!คงที่��ที่#าให�เกิ�ด้ ON/OFF

phenomena• ต�องเพ��มขนาด้ยาเม*�ออากิารเพ��มหร*อให�ยาอ*�นร!วัมด้�วัย

L-dopa: Dopaminergic agent L-dopa: Dopaminergic agent (cont.)(cont.)

• ผลข�างเค�ยงสั�ง• DI กิ�บอาหารและยาอ*�น• Wearing off phenomena/end-of-dose

akinesia: ข04นกิ�บเวัลา• ผลข�างเค�ยงจัากิกิารใช้�ยานาน: dyskinesia

– กิารที่#าลายเซลล�ประสัาที่มากิข04น ลด้กิารเปล��ยน L-dopa เป3น dopamine

– ที่#าให�เกิ�ด้เกิ�ด้ oxidative stress

““On/off“ PhenomenaOn/off“ Phenomena

On: adequately control

Off: tremor, bradykinesia etc

2 yrs on L-Dopa30 min-hours

1-2 hours

ข�อควัรระวั�งและข�อห�ามใช้� ข�อควัรระวั�งและข�อห�ามใช้� L-DopaL-Dopa

• ข�อควัรระวั�ง– ต�อห�นช้น�ด้ม�มป;ด้– โรคห�วัใจั– แผลในที่างเด้�นอาหาร

• ข�อห�ามใช้�– โรคจั�ต– ต�อห�นช้น�ด้ม�มป;ด้– Malignant melanoma

ผลข�างเค�ยงของ ผลข�างเค�ยงของ L-dopaL-dopa ระบบ• พฤต�กิรรม

• CVS

อากิาร• + AADIs เกิ�ด้บ!อย• เศร�า กิระวันกิระวัาย สั�บสัน ประสัาที่หลอน ฝั>น

ร�าย ไม!ควัรใช้�ในโรคจั�ต• บรรเที่าโด้ยใช้� clozapine

• tachycardia & cardiac arrhythmias, orthostatic hypotension (30%) ระวั�งในคนสั�งอาย�

• ห�ามให�ร!วัมกิ�บ MAO-I, sympathomimetics

ผลข�างเค�ยงของ ผลข�างเค�ยงของ L-dopaL-dopa ((ต!อต!อ)) ระบบ• GI

• Endocrine

• Motor activity

อากิาร• N/V (80%), anorexia,

abdominal pain, PU หล�กิเล��ยงโด้ยค!อยๆ เพ��มยา

• ย�บย�4งกิารหล��ง Prolactin

• Dyskinesia พบบ!อยเม*�อ + AADIs (80%) – กิล�ามเน*4อใบหน�า น�4วัม*อ น�4วัเที่�ากิระต�กิ

(choreoathetosis)

กิารร�บประที่าน กิารร�บประที่าน L-dopaL-dopa•กิ!อนอาหาร 45 นาที่�เพราะamino acid กิารด้�ด้ซ0มและกิารผ!าน BBB ของ L-dopa•ไม!ใช้�ร!วัมกิ�บ

• Vitamin B6 (pyridoxine) : เป3น co-factor ของ dopamine decarboxylase ใน peripheral

• MAO inhibitors : เพ��ม sympathetic activity•ไม!ให�กิ�บอาหารที่��ม� tyramine สั�ง เช้!น cheese, coffee, beer, red vine, yogurt, chocolate,

เพราะเพ��ม sympathetic activity• Antidopaminergic drugs

• Anticholinergic drugs ลด้กิารด้�ด้ซ0ม

Metabolism ของ levodopa

MAOI interfere L-dopa breakdownTyramine

อย!าให�ร!วัมกิ�บ MAOIs เพราะ sympathetic activity

Metabolism ของ levodopa

• พฤต�กิรรมแปรปรวัน (20-25%)• รบกิวันกิารค�ด้และควัามจั#า (cognitive effects)• ที่#าให�เกิ�ด้อากิารที่างจั�ต : psychosis, confusion

hallucination, anxiety, delusion• บางรายอาจัเกิ�ด้ hypomania ที่#าให�ม�พฤต�กิรรม

ที่างเพศไม!เหมาะสัม "Dirty old man", “flashers"

• ควัรลด้ขนาด้ยาและให�ม�เวัลาพ�กิยา (drug holiday) ประมาณ 3-21 วั�นและค!อยๆ เพ��มขนาด้ยาให�ใหม!

• เม*�อขนาด้สั�งแล�วัไม!ได้�ผล จั0งพ�จัารณาใช้�ยากิล�!มอ*�นๆ ต!อไป

ข�อเสั�ยจัากิกิารใช้� ข�อเสั�ยจัากิกิารใช้� L-dopa L-dopa เป3นเวัลานานเป3นเวัลานาน

4. Catechol-O-methyltransferase inhibitors4. Catechol-O-methyltransferase inhibitors(COMT Inhibitors)(COMT Inhibitors)

• ยา: Tolcapone & Entacapone• PK: OP, t1/2 = 2 ช้ม. • กิลไกิ: selectively & reversibly COMT inhibitors ที่�4ง periphery & central•ที่��ใช้�: ใช้�ร!วัมกิ�บ levodopa-carbidopa (ลด้ขนาด้, ลด้ SE, ใช้�ต�วัเด้�ยวัไม!ได้�ผล) • SE:

•คล*�นไสั� ควัามด้�นลด้เม*�อเปล��ยนอ�ร�ยาบถุ สั�บสัน ประสัาที่หลอน•Tolcapone: hepatic necrosis (ร�นแรง)

กิลไกิกิารออกิฤที่ธิ์�-ของ กิลไกิกิารออกิฤที่ธิ์�-ของ COMT inhibitorsCOMT inhibitors

COMT = Minor P’way เกิ�ด้ 3-O-methyldopa ลด้กิารสั!ง L-Dopa เข�าสัมอง 3-OMD, DA เข�าสัมอง

(3-o-methyldopa)Peripheral, GIT

(carbidopa)

Minor P’way

ยาอ*�นๆ ที่��ใช้�ร�กิษา ยาอ*�นๆ ที่��ใช้�ร�กิษา PDPDเพ��มกิารสั�งเคราะห� DA• DA precursor• Dopa decarboxylase inhibitor• Catecol-O-methyltransferase

(COMT) inhibitorsย�บย�4งกิารสัลาย DA• MAO-B inhibitorMAO-B inhibitor

กิระต��น DA receptor• DA agonists DA agonists

ย�บย�4งกิาร uptake & กิระต��นกิารหล��ง DA

• Levodopa (l-Dopa) • Carbidopa, benserazide

• Tolcapone, entacapone

• Selegiline

• Bromocriptine, pergolide• pramipexole, ropinirole

• Amantadine

2. 2. ยาที่��กิระต��น ยาที่��กิระต��น DA receptorDA receptor(Dopamine Agonists)(Dopamine Agonists)

• ยา: Bromocriptine (D2R) และ pergolide (D1R, D2R) ฤที่ธิ์�-แรงกิวั!า 10-10000 เที่!า

• กิลไกิ: กิระต��น DR PK: PO, metabolite ที่��ต�บ• ที่��ใช้�:

– ใช้�เด้��ยวัในรายที่��ร�นแรง ผลไม!แน!นอนน�อยกิวั!า– หร*อเป3นยาร!วัมกิ�บ L-dopa (ลด้ขนาด้) ในผ��ป8วัยที่��ผลไม!

แน!นอนหร*อผลลด้ลง– ค!อยๆ เพ��มขนาด้ยาในเวัลา 2-3 เด้*อน

• SE: คล�ายกิ�บ L-dopa (GI, CVS, dyskinesia, psychosis) + พ�ษจัากิ alkaloids

More commonMore common

•ม�กิเกิ�ด้ภายใน 6-24 เด้*อนหล�งเร��มให�กิารร�กิษา

•พบบ!อย: N/V, hallucination, confusion, delirium, orthostatic hypotension

•serious cardiac problem ระวั�งใน MI

•vasospasm ระวั�งในperipheral vascular disease

•Ulcer ระวั�งใน PU

ผลข�างเค�ยงของผลข�างเค�ยงของ Dopamine agonistsDopamine agonists

หย�ด้ DA agonists เม*�อพบภาวัะต!อไปน�4

• ควัามผ�ด้ปกิต�ที่างจั�ต ห�วัใจัเต�นผ�ด้จั�งหวัะ หลอด้เล*อด้ขยาย

• ปวัด้บวัมร�อนที่��ม*อและเที่�า (erythromelalgia)

• Ergotism– ห�วัใจัผ�ด้ปกิต� หลอด้เล*อด้ต�บ และเน*4อเน!าตาย

กิารใช้� กิารใช้� L-Dopa L-Dopa ร!วัมกิ�บร!วัมกิ�บ DA agonistsDA agonists

ประโยช้น� ขนาด้ L-dopa onset & frequency

of dyskinesias• Delay onset of

“wearing off” “on” period• delays onset of first

DAergic complication

โที่ษ• ผลน�อยกิวั!า L-DOPA ใน

กิารลด้ rigidity & bradykinesia

• เพ��มควัามเสั��ยงต!อ SEs เช้!น hallucinations,

sleep disturbances

Dopamine Agonists Dopamine Agonists ร� !นใหม! ร� !นใหม! ยา: Pramipexole (ไต), ropinirole (CYP1A2)กิลไกิ: D2R agonist PK: PO, Tmax = 2 ช้ม.ข�อด้�: • ไม!ม� ergotism & erythromelalgia• ผลต!อ GI น�อยกิวั!า• ปร�บขนาด้ยาได้�เร2วักิวั!าภายใน 1 สั�ปด้าห�• ผลไม!แน!นอนน�อยกิวั!า L-dopa• น�ยมใช้�เป3นยาเด้��ยวัSE: คล�าย L-dopa + หล�บกิระที่�นห�นในเวัลากิลางวั�น

3. 3. ยาที่��ย�บย�4งกิารสัลาย ยาที่��ย�บย�4งกิารสัลาย DopamineDopamine(Monoamine Oxidase (Monoamine Oxidase

Inhibitors)Inhibitors)• ยา: Selegiline (eldepryl) • กิลไกิ.: MAO-B inhibitor ย�บย�4ง

กิารที่#าลาย Dopamine ในสมอง• MAO ที่#าหน�าที่��สัลาย DA, NE, EPI

& 5-HT ม� 2 ช้น�ด้ : MAO-A สัลายที่�กิช้น�ด้ +

tyramine ในอาหาร : MAO-B สัลายเฉพาะ DA

3. Monoamine Oxidase Inhibitors) 3. Monoamine Oxidase Inhibitors) ((ต!อต!อ))

• ที่��ใช้�: ใช้�เด้��ยวัหร*อร!วัมกิ�บ L-dapa/carbidopa• SE:

• นอนไม!หล�บ วั�ตกิกิ�งวัล จัากิ metabolites พวักิ amphetamine & metamp.

• ขนาด้สั�ง: hypertensive crisis• ไม!ใช้�ร!วัมกิ�บ opioids, antidepressants (TCAs,

SSRIs)

V. V. ยาที่��กิระต��นกิารหล��ง ยาที่��กิระต��นกิารหล��ง DopamineDopamine

• ยา: Amantadine• ที่��ใช้�:

– ม�ฤที่ธิ์�-ต�านเช้*4อไวัร�สั ใช้�ร�กิษา influenza– ม�ฤที่ธิ์�-น�อยกิวั!า levodopa) – เกิ�ด้กิารที่นยาเร2วั– ได้�ผลสั#าหร�บลด้อากิาร rigidity & bradykinesia

มากิกิวั!า anticholinergic drugs • SE: behavioral effects, dermatotoxicity

– ขนาด้สั�ง: acute toxic psychosis, orthostatic hypotension, urinary retention, peripheral edema, dry mouth

กิลไกิกิารออกิฤที่ธิ์�-ของ กิลไกิกิารออกิฤที่ธิ์�-ของ AmantadineAmantadine

• กิระต��น DA receptors • เหน��ยวัน#ากิารสัร�างและปล!อย

Dopamine • ย�บย�4ง reuptake of DA

• ถุ�ากิารหล��ง DA สั�งสั�ด้แล�วั , amantadine จัะไม!ม�ผล• จัะได้�ผลด้�ในกิารใช้�ระยะแรกิของโรค ที่��เซลล�ประสัาที่ย�งคงที่#างานอย�!• ได้�ผล ~ 6-12 เด้*อน หล�งจัากิน�4นลองใช้� DAergic agonist ช้น�ด้อ*�น

กิระต��น Dopaminergic functionsย�บย�4ง muscarinic receptor

ยาที่��ออกิฤที่ธิ์�-ย�บย�4งยาที่��ออกิฤที่ธิ์�-ย�บย�4ง AcethylcholineAcethylcholine

• ยา: benztropine, atropine, scopolamine, triheyphenidyl, etc.

• กิลไกิ: antimuscarinic (anticholinergic)• ที่��ใช้�:

– ใช้�เป3นยาร!วัมเที่!าน�4น ผลน�อยกิวั!า levodopa– ลด้ tremor & rigidity, ไม!ลด้อ�ตรากิารตาย

• SE: atropine-like effect– dry mouth (xerostomia),– pupil dilatation, – Urinary retention, – confusion, delusions etc.

Summarized drug action on dopaminergic Summarized drug action on dopaminergic transmission in the treatment of Parkinson’s transmission in the treatment of Parkinson’s

diseasedisease

+

• pramipexole• ropinirole

COMTIs: tolcapone entacapone

สั��งที่��ต�องร� �• บอกิสัาเหต�และกิล�!มอากิารสั#าค�ญของ PD

– Resting tremor (shaking)– Rigidity: Mask-like face (hypomimia)– Akinesis (bradykinesia)– Postural instability

• กิารเปล��ยนแปลงสัารเคม�ในสัมองของ PD– เสั�ยสัมด้�ลของ DA& GABA กิ�บ Ach & glutamate

• หล�กิกิารใช้�ยาร�กิษา PD• บอกิช้*�อกิล�!มยา ยาหล�กิ กิลไกิกิารออกิฤที่ธิ์�-ผลข�าง

เค�ยง ของยาที่��ใช้�ร�กิษา PD

ยาที่��ม�ผลต!อยาที่��ม�ผลต!อ DopamineDopamineI. เพ��มกิารสั�งเคราะห� DA• DA precursor• Dopa decarboxylase inhibitor• Catecol-O-methyltransferase

(COMT) inhibitorsII. ย�บย�4งกิารสัลาย DA•• MAOMAO--B inhibitorB inhibitorIII. กิระต��น DA receptor•• DA agonistsDA agonists

V. ย�บย�4งกิาร uptake & กิระต��นกิารหล��ง DA

ยา• Levodopa (l-Dopa)• Carbidopa, benserazide• Tolcapone, entagiline

• Selegiline

• Bromocriptine, pergolide• pramipexole, ropinirole• Amantadine