Barbara Cresci

SOD Endocrinologia

Obesità

2010, Sperimentazione del Sistema di Sorveglianza della popolazione italiana PASSI (Progressi delle Aziende Sanitarie per la Salute in Italia )

Epidemiologia

Percentualesovrappeso/obesi

%

Proiezione USA 2010 vs 2030 della percentuale di sovrappeso/obesità

per fasce di età

Disponibilità di cibo negli USA nel periodo 1910-2006

2030

Proiezioni di prevalenza

2010

1. Semplice determinazione

2. Non invasività3. Riproducibilità nel

tempo4. Affidabilità5. Sensibilità6. Predittività7. Basso costo

REQUISITI DELLE MISURE ANTROPOMETRICHE

BMI (kg/m2)Sottopeso < 18.5

Normopesoda 18.5 a 24.9

Sovrappesoda 25.0 a 29.9

Obesità di classe I (moderata)

da 30.0 a 34.9

Obesità di classe IIda 35.0 a 39.9

Obesità di classe III BMI > 40

Rischio comorbilità (DM2, IMA, stroke, ipertensione, dislipidemia, cancro, osteoartrite):

Aumentato

Moderato

Severo

Molto severo

Negli asiatici:

18.5-22.9 kg/m2 (normopeso),

23-24.9 kg/m2 (sovrappeso),

25-29.9 kg/m2 (obesità I classe),

30 kg/m2 (obesità II classe).

National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006,2 adapted from World Health Organization, 2000

Equazione per ricavare la percentuale di massa grassa dal BMI :

Percentuale di massa grassa  = (1.20 x BMI) + (0.23 x Età) - (10.8 x sesso) - 5.4

maschio= 1, femmina=0.

Limiti:Attività fisicaAllettamentoH<150 cm o >200 cm

Circonferenza vita

• Posizionarsi a fianco del paziente. Localizzare l’ultima costa e l’estremità superiore della cresta iliaca.

• Piedi uniti, braccia rilasciate lungo i fianchi, al termine di una normale espirazione misurare la circonferenza passante per il punto intermedio tra il margine inferiore della gabbia toracica e l’estremità superiore della cresta iliaca.

Training and Practical Guides; Section 3: Guide to Physical Measurements (Step 2) WHO STEPS SurveillanceLast Updated: 12 December 2008

Circonferenza vita

• W> 94 cm nei M e > 80 cm nelle F rischio aumentato di comorbilità

W> 102 cm nei M e > 88 cm nelle F rischio molto alto

National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006International Diabetes Federation, 2005

World Health Organization, 2000

Nei maschi asiatici Waist patologico >90 cmNelle femmine asiatiche Waist patologico >80 cm

• Se BMI≥35 kg/m2 la misura della circonferenza vita aggiunge poco alla stima del rischio di comorbilità ottenuto mediante BMI.

• Se BMI< 35 kg/m2 è fondamentale associare la misura della circonferenza vita

BMI Waist

M 94-102

F 80-88 cm

Waist

M >102

F >88 cm

Sottopeso <18.5 - -Normopeso 18.5-24.9 - aumentatoSovrappeso 25-29.9 aumentato altoObesità >30 alto molto alto

National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006

BMI & Waist nel management del paziente

Waist

normale

Waist

M 94-102

F 80-88 cm

Waist

M >102

F >88 cm

Comorbilità

Sovrappeso Dieta+ attività fisica

Dieta+ attività fisica

+ farmaci

Obesità I Dieta+ attività fisica

Dieta+

attività fisica

Dieta+ attività fisica

+ farmaci

Obesità II + farmaci + farmaci + farmaci + chirurgia

Obesità III + chirurgia + chirurgia + chirurgia + chirurgia

National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006

Circonferenza fianchi

• Posizionarsi a fianco del paziente.

• Il paziente deve stare a piedi uniti, braccia rilasciate lungo i fianchi.

• Posizionare il metro orizzontalmente lungo i fianchi e misurare in corrispondenza della massima circonferenza.

Training and Practical Guides; Section 3: Guide to Physical Measurements (Step 2) WHO STEPS SurveillanceLast Updated: 12 December 2008

Waist/Hip Ratio

• Corrisponde al rapporto tra circonferenza vita/circonferenza fianchi.

• Misura di grasso viscerale.• Non esiste consensus sui valori soglia.• Viene in genere considerato patologico

se nei M ≥ 1.0se nelle F ≥ 0.85

Plicometria cutanea

• Ricava lo spessore (pliche) della cute e del tessuto adiposo sottocutaneo in alcuni punti ben definiti per poi stimare con equazioni empiriche il contenuto di massa grassa.

• Metodica molto economica ma poco accurata e scarsamente riproducibile (operatori diversi misure diverse).

• Da 3 a 9 siti corporei in cui eseguire misurazioni

• La pesatura idrostatica (Hydrostatic weighting) si basa sul principio di Archimede per stimare la densità corporea da cui ricavare mediante equazione di Siri la FM.

E’ attualmente considerato il Gold standard tra le misure indirette della composizione corporea

Come valutare la composizione corporea?

• TC e RMN forniscono misure dirette della FM. Non applicabili su larga scala per costi e per la TC a causa dell’esposizione a radiazioni. Non applicabili per la valutazione in itinere.

• Proposte scansioni di siti corporei specifici (es addominale) per la valutazione del grasso viscerale. In corso di validazione.

Come valutare la composizione corporea?

Come valutare la composizione corporea?

DEXA total body • Metodica per la misura dei solidi

corporei tramite emissione di raggi ad alta energia in grado di fornire mappa di distribuzione e superficie dei diversi distretti corporei in funzione della maggiore o minore attenuazione legata alla densità. Precisa nella valutazione della FM.

• Costosa,rapida (15’), minima esposizione a radiazioni, richiede

personale tecnico.

Come valutare la composizione corporea?

• Pletismografo ad aria

Misura il volume del corpo attraverso tecnica di sottrazione. Associando il volume del corpo al peso, stima la densità ricavando FM e FFM. Pochi studi di validazione. Costoso.

Bioimpedenziometria corporeaLa Bioimpedenziometria corporea misura la resistenza offerta dal corpo al passaggio di una corrente alternata. Nella metodica standard si usa una corrente alternata con frequenza di 50 Hz che attraversa il corpo per via transcutanea mediante due elettrodi di superficie (iniettori). Una seconda coppia di elettrodi (sensori) registra la resistenza del corpo al passaggio della corrente. Tale ostacolo al passaggio della corrente è definito IMPEDENZA. Questa è costituita da resistenza e reattanza.

- Semplice, relativamente non costosa, altamente riproducibile, non invasiva, innocua.- Correla altamente con i dati antropometrici ricavati dalla plicometria cutanea, dal BMI, dalla DXA e dalla pletismografia ad aria

I vantaggi della BIA

Come si esegue ?

OBESITA’

essenziale Secondaria

ridotto consumoenergetico

stile di vitasedentariostile di vita sedentario

fattori genetici COMPORTAMENTO- iperfagia prandiale- grignottage- disturbo da alimentazione incontrollata

aumentato introito

alimentare

abitudinialimentari

fattori genetici

disturbi dell’umoredisturbi d’ansia

forme genetiche

malattie endocrine

obesità da farmaci

disturbi mentali

malattie neurologiche

The physiology of weight gain

Energy input Energy output

Control factors

Genetic make-upDiet

ExerciseBasal metabolismThermogenesis

Vecchi e nuovi punti di vista

• I centri cerebrali e il sistema nervoso sono strettamente correlati con la regolazione del metabolismo, dal punto di vista della generazione della sensazione della fame e del controllo dell’accumulo di energia. Per questo motivo non si può ridurre il controllo del peso e il trattamento dell’obesità a un semplice bilancio tra calorie introdotte ed energia utilizzata.

• Le recenti ricerche hanno evidenziato che se da una parte il metabolismo viene influenzato dai processi neurofisiologici è d’altra parte anche la stessa condizione di obesità ad alterare i processi che interessano le regolazioni neurologiche: infatti emerge dagli studi come il tessuto adiposo abbia a sua volta una attività neuroendocrina, capace quindi di interferire con il normale funzionamento dell’organismo.

• Per questo motivo è bene superare l’atteggiamento attuale ancora molto presente che considera l’obesità come un problema di semplice bilancio calorico

FatFatStoresStores

Meccanismi di regolazione di fame e sazietà

Cosa influenza l’assunzione di cibo e la spesa energetica

1 – l’assunzione di cibo è regolata a livello ipotalamico in modo da rispondere a segnali di fame e di sazietà con una rete di diversi mediatori chimici e nervosi

2 - la spesa energetica si divide in varie voci: - metabolismo basale - attività fisica - attività dinamico specifica degli alimenti 3 – la spesa energetica può subire variazioni dovute a: - cambiamenti di rendimento della catena respiratoria - cambiamenti di rendimento del lavoro fisico

Fattori volontari nella bilancia energetica

Gli unici fattori completamente volontari e quindi modificabili nella bilancia energetica sono:

- l’assunzione di cibo

- l’attività fisica

Fame e sazietà

• Fame e sazietà sono due sensazioni che sono il risultato dell’ integrazione a livello corticale di diversi segnali di varia provenienza e che hanno il compito di regolare l’assunzione di cibo

• Il punto critico è che la pressione evolutiva ha reso più efficiente il meccanismo che fa capo alla sensazione di fame piuttosto che quello che presiede alla sensazione di sazietà

• Il rischio di non avere sufficienti calorie per sopravvivere è stato considerato più pericoloso del rischio di incorrere in handicap o patologie collegate al sovrappeso.

Alcune definizioni

• Fame– bisogno di qualsiasi cibo; non

necessariamente piacevole.• Appetito

– desiderio* di un particolare cibo; piacevole.

• Pienezza - fine del bisogno di cibo• Sazietà

– mancanza di fame. Sensazione prolungata, determina l’intervallo fra un pasto e l’altro.

• Fame– bisogno di qualsiasi cibo; non

necessariamente piacevole.• Appetito

– desiderio* di un particolare cibo; piacevole.

• Pienezza - fine del bisogno di cibo• Sazietà

– mancanza di fame. Sensazione prolungata, determina l’intervallo fra un pasto e l’altro.

* Mediato da fattori non energetici

Regolazione dell’appetito:Regolazione dell’appetito:teoria classicateoria classica

Segnali metabolici

Centro della fame (NA)

Corteccia

Centro della sazietà (5HT)

Ipotalamo

L’ipotalamo ha un ruolo L’ipotalamo ha un ruolo centrale nella centrale nella regolazione regolazione

dell’assunzione di cibodell’assunzione di cibo

Sistema di regolazione Sistema di regolazione complessocomplesso

Coinvolgimento di Coinvolgimento di diverse vie centrali e diverse vie centrali e

periferiche periferiche

• Nucleo paraventricolare (PVN)• Nucleo arcuato • Nucleo ventromediale (VMN): tradizionalmente definita “centro della sazietà”• Area ipotalamica laterale (LHA): tradizionalmente definita “centro della fame”• Area perifornicale (PFA)

Dalla periferia giungono segnali che regolano Dalla periferia giungono segnali che regolano l’attività di queste aree ipotalamichel’attività di queste aree ipotalamiche

Aree ipotalamiche coinvolte nell’assunzione di cibo

BrainBrain

NPYAGRPgalanin

Orexin-Adynorphin

StimulateStimulateα-MSHCRH/UCNGLP-I

CARTNE5-HT

InhibitInhibit

Central SignalsCentral Signals

Glucose

CCK, GLP-1,Apo-A-IVVagal afferents

Insulin

Ghrelin

Leptin

Cortisol

Peripheral signalsPeripheral signals Peripheral organsPeripheral organs

+

+

Gastrointestinaltract

Adiposetissue

FoodIntake

Adrenal glands

External factorsEmotionsFood characteristicsLifestyle behaviorsEnvironmental cues

Regolazione dell’appetitoRegolazione dell’appetito

1. I neurotrasmettitori e neuromodulatori coinvolti 1. I neurotrasmettitori e neuromodulatori coinvolti nella regolazione del comportamento alimentare nella regolazione del comportamento alimentare sono molto numerosisono molto numerosi

2. Nell’ipotalamo non esiste un vero centro della 2. Nell’ipotalamo non esiste un vero centro della fame e della sazietà, ma numerosi nuclei con fame e della sazietà, ma numerosi nuclei con popolazioni neuronali funzionalmente eterogenee, popolazioni neuronali funzionalmente eterogenee, interconnesse in maniera complessainterconnesse in maniera complessa

3. Vari centri sottocorticali extraipotalamici 3. Vari centri sottocorticali extraipotalamici partecipano alla regolazione della fame e della partecipano alla regolazione della fame e della sazietà (amigdala, nucleo del tratto solitario, sazietà (amigdala, nucleo del tratto solitario, necleus accumbens, etc)necleus accumbens, etc)

4. I segnali periferici non sono soltanto metabolici, 4. I segnali periferici non sono soltanto metabolici, ma anche endocrini e nervosima anche endocrini e nervosi

Regolazione dell’appetitoRegolazione dell’appetito

Altre aree corticali Area gustativa secondaria

Ipotalamo

Vieefferenti

TalamoPallido

Area tegmentale ventrale mesencefalica

Nucleo del tratto solitario

Nucleo parabrachiale laterale del ponte

Nucleus accumbens

Amigdala

Control of Energy BalanceControl of Energy Balance

Blood Nutrients

GlucoseFatty AcidsAmino AcidsLactateKetone Bodies

Hormones

GlucocorticoidsAldosteroneEstrogenInsulinCholecystokininGLP-1PYYGhrelinObestatin

Neuropeptides

Neuropeptide YGrelinPeptide YYGalaninOpioidsEndocannabinoidsGHRHCRHMCHOrexinCARTAGRPPOMCNesfatin-1

Tissue signals

LeptinResistinAdiponectinIL-6TNFαVisfatin

Neurotransmitters

NoradrenalineDopamineSerotonineGABANO

network serotoninergico

SerotoninaSerotonina

Potenzia la sazietàPotenzia la sazietà

Riduce il consumo dei carboidratiRiduce il consumo dei carboidrati

Agisce tramite recettori 5HTAgisce tramite recettori 5HT1D1D

SEROTONINA

• Agonisti del sistema serotoninergico inducono un’immediata e rilevante diminuzione dell’assunzione di cibo.

• Antagonisti serotoninergici invece ne causano un aumento.

• La serotonina sopprime l’assunzione di cibo (↓CHO vs proteine) interagendo soprattutto con un particolare tipo di recettori post-sinaptici 5HT1D concentrati nel nucleo ipotalamico mediale.

network simpatico noradrenergico

NoradrenalinaNoradrenalina

Nel nucleo paraventricolare, Nel nucleo paraventricolare, stimola l’assunzione di cibo (via stimola l’assunzione di cibo (via recettori recettori 2)2)

Nell’ipotalamo laterale, inibisce Nell’ipotalamo laterale, inibisce l’assunzione di cibo (via recettori l’assunzione di cibo (via recettori ))

I neuroni noradrenergici del PVN I neuroni noradrenergici del PVN sono stimolati dall’ipoglicemia e sono stimolati dall’ipoglicemia e funzionano quindi come funzionano quindi come gluco-gluco-recettorirecettori

anoressizzanti

-MSH: -melanocyte stimulating hormoneCRH: corticotropin releasing hormoneTRH: tyrothropin-releasing hormoneCART: cocaine and amphetamine regulated transcriptOssitocina

NPY: neuropeptide YAGRP: agouti-related proteinMCH: melanin concentrating hormoneIpocretina 1 e 2GalaninaNA: noradrenalina

oressizzanti

Principali peptidi implicati nel controllo dell’omeostasi energetica

• NPY (Neuropeptide Y)• MCH (Melanin Concentrating Hormone)

• Endocannabinoidi

• Oppioidi endogeni • -Endorfine

• Dinorfine

• Encefaline

• Grelina

Segnali oressigeni

NPY (Neuropeptide Y)

• E’ sintetizzato prevalentemente nel nucleo arcuato dell’ipotalamo

• E’ il più importante attivatore di consumo di cibo; risponde sia al digiuno che alla restrizione calorica

• La somministrazione intracranica di NPY determina uno stato di obesità

NPY: azioni centrali e perifericheNPY: azioni centrali e perifericheRecettore Effetto biologico

Effetti periferici Y1 (Y2, Y5) Vasocostrizione arteriolare Y1 ? Ipertrofia miocardica, effetto cronotropo

negativo Y1 Stimolazione contrazione muscolatura liscia

gastroenterica Y1 Effetto broncodilatatore

Effetti centrali Y1 Riduzione frequenza cardiaca e pressione

arteriosa Y2 Aumento pressione arteriosa Y1 Stimolazione secrezione biliare Y1, Y2, Y4, Y5

Azione antiepilettica

? Mediazione della nocicezione ? Stimolazione secrezione CRH e LHRH,

inibizione secrezione TRH Y5 (Y1) Stimolazione dell’appetito

Regolazione della secrezione di Regolazione della secrezione di NPY nel PVN da parte dei neuroni NPY nel PVN da parte dei neuroni del nucleo arcuatodel nucleo arcuatoStimolatori Inibitori

Oppioidi Serotonina (via 5HT1D)

GABA Ciliary Neurotrophic Factor

Galanina Insulina

Glucocorticoidi Leptina

Noradrenalina CRH

Endocannabinoidi

• Sono prodotti in molte aree del SNC, dove i suoi recettori (specie CB-1) sono ubiquitari

• I CB-1 sono attivati da numerosi neuropeptidi, specie NPY e β-Endorfine

• Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, indipendentemente dal NPY

• La loro azione è potenziata dal NPY e dalle β-Endorfine ed inibita dalla leptina

Gli endocannabinoidi sembrano avere un ruolo nei processi che amplificano la motivazione al consumo di cibi palatabili, aumentando gradualmente nell’intervallo tra i pasti, sino a raggiungere un livello critico quando scatta la necessità di cibo.

Siti di Azione dei CB1 ant

Woods SC. Am J Med. 2007; 120:S19-S25.

Grelina

• La grelina è una proteina prodotta dallo stomaco

• E’ un potente segnalatore di fame

• I suoi effetti sono in parte mediati dal’NPY

• Tende anche a far diminuire il dispendio calorico (riducendo l’attività fisica)

SEGNALI ANORESSIGENISEGNALI ANORESSIGENI

LeptinaInsulinaPeptide YY (PYY)CCK (Colecistochinina)CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)Pro-opiomelacortina (POMC)a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)Corticotropin Releasing Hormone (CRH)

Leptina

• Già più di 40 anni fa un biochimico di fama, Kennedy, aveva formulato l’ipotesi del lipostato, cioè di un sistema di regolazione dell’accumulo di grasso nel tessuto adiposo

• Da qui è iniziata la ricerca di un gene e della relativa proteina che svolgesse questa funzione

• Jeffrey Friedman dell’Università Rockeffeller di New York nel 1991 ha identificato per primo tale proteina e l’ha denominata leptina (dalla radice greca leptos che significa magro).

• Il gene è stato denominato ob e ratti privi di ob diventano obesi.

• Nell’uomo però le relazioni fra obesità e gene ob sono più complesse e il fenomeno più probabile che si instaura è uno stato di RESISTENZA alla leptina, così come avviene per l’insulina nel diabete di tipo II.

Leptina

• E’ considerata una citochina• Espressa a livello del tessuto adiposo e di altri tessuti• I livelli circolanti di leptina sono associati all’entità della

massa adiposa, aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato

• Attraversa la barriera ematoencefalica con un sistema di Attraversa la barriera ematoencefalica con un sistema di trasporto specifico, saturabiletrasporto specifico, saturabile

• Agisce a livello ipotalamico attraverso uno specifico Agisce a livello ipotalamico attraverso uno specifico recettore, determinando riduzione dell’appetitorecettore, determinando riduzione dell’appetito

Genotipo: mutazione nel gene della leptina

Fenotipo: Assenza di leptina circolanteObesitàIperfagiaInfertilità

La somministrazione di leptina corregge eccesso di peso, iperfagia e infertilità

TOPO ob/obTOPO ob/ob

DEFICIT DI LEPTINA E TERAPIA

CON LEPTINA

Leptina ed obesità: Leptino-Leptina ed obesità: Leptino-resistenza?resistenza?

I topi ob/ob (carenti di leptina) sono obesiI topi ob/ob (carenti di leptina) sono obesi

I pazienti obesi hanno generalmente leptinemia elevata; il I pazienti obesi hanno generalmente leptinemia elevata; il trattamento con leptina ha effetti modesti sul pesotrattamento con leptina ha effetti modesti sul peso

I casi di obesità dovuti a deficit di leptina sono rari (Montague et I casi di obesità dovuti a deficit di leptina sono rari (Montague et al, 1997; Strobel et al, 1998; O’Rahilly, 1998)al, 1997; Strobel et al, 1998; O’Rahilly, 1998)

I topi db/db (carenti del recettore per la leptina) sono obesiI topi db/db (carenti del recettore per la leptina) sono obesi

I pazienti obesi hanno generalmente un recettore per la leptina I pazienti obesi hanno generalmente un recettore per la leptina normalenormale

I casi di obesità dovuti a deficit del recettore per la leptina sono I casi di obesità dovuti a deficit del recettore per la leptina sono rari (Clement et al, 1998)rari (Clement et al, 1998)

Non si possono escludere difetti post-recettorialiNon si possono escludere difetti post-recettoriali

Principal sites of synthesis of GI peptides implicated in the regulation of food intake

Colecistochinina (CCK)• Prodotta in risposta al pasto dall’intestino tenue • Attiva i segnali di sazietà (forse inibendo la

produzione di -endorfine/meccanismo periferico?)• Riduce la motilità e rallenta lo svuotamento gastrico• Attiva la contrazione della colecisti• Attiva la secrezione pancreatica• Aumenta la motilità del colon• Favorisce la memoria (del cibo?)

CCK1R agonists: a promising target for the pharmacological treatment of obesity.Szweczyk JR. Curr Top Med Chem. 2003;3(8):837-54.

GLP-1GLP-1

Ormone gastrointestinale prodotto a Ormone gastrointestinale prodotto a partire dal pro-glucagone in risposta al partire dal pro-glucagone in risposta al pastopasto

Stimola la secrezione di insulina indotta Stimola la secrezione di insulina indotta dal glucosiodal glucosio

Inibisce l’appetito per azione diretta Inibisce l’appetito per azione diretta sull’ipotalamo (PVN)sull’ipotalamo (PVN)

Terapia del Diabete Mellito di tipo 2Terapia del Diabete Mellito di tipo 2

GLP-1

Azioni del GLP-1 nell’uomo

il GLP-1 è secreto dalle cellule L dell’intestino e.....

• Stimola la secrezione insulinica

glucosio-dipendente • Sopprime la secrezione di glucagone

• Rallenta lo svuotamento gastrico

Effetti a lungo termine dimostrati nell’animale…

• Aumenta la massa beta-cellulare

e ne mantiene l’efficienza

• Migliora la sensibilità insulinica

• Riduce l’introito di cibo

Dopo assunzione di cibo…

Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

Fattori periferici di regolazione Fattori periferici di regolazione dell’appetitodell’appetito

Fattori metaboliciFattori metabolici

Fattori nervosiFattori nervosi

Fattori endocriniFattori endocrini

Fattori metaboliciFattori metabolici

Agenti direttamente sul SNC:Agenti direttamente sul SNC: glicemia (neuroni noradrenergici del glicemia (neuroni noradrenergici del PVN), corpi chetonici, scorie azotatePVN), corpi chetonici, scorie azotate

Agenti tramite il fegato:Agenti tramite il fegato: livelli livelli intraepatocitari di glucosio, riserve intraepatocitari di glucosio, riserve epatiche di glicogeno, ossidazione epatiche di glicogeno, ossidazione intraepatica di FFAintraepatica di FFA

Segnali nervosiSegnali nervosi

• La distensione delle pareti gastriche rappresenta un potente segnale di sazietà

• Il segnale capace di indurre sazietà a livello gastrico sarebbe la DISTENSIONE della parete*, la quale attiverebbe delle AFFERENZE VAGALI dirette al SNC

*BAROCETTORI e CHEMOCETTORI (sensibili alla composizione degli alimenti ingeriti)

Fattori endocrini: InsulinaFattori endocrini: Insulina

InibizioneInibizioneappetitoappetito

StimolazioneStimolazioneappetitoappetito

InsulinaInsulina

Riduzione glicemiaRiduzione glicemia PeriferiPeriferiaa

SNCSNC

PVNPVNPVNPVNLHLHLHLHAree corticaliAree corticaliAree corticaliAree corticali