O Papel da Suscetibilidade Genética na Etiologia das ... · Regulação celular ARID5B, IKZF1 - -...
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O Papel da Suscetibilidade Genética na Etiologia das Leucemias Agudas Pediátricas e sua Relação com
Exposições Ambientais
GISELE DALLAPICOLA BRISSONPROGRAMA DE HEMATOLOGIA-ONCOLOGIA PEDIÁTRICO (PHOP), INCA
ORIENTADORAS: DRA. MARIA DO SOCORRO POMBO-DE-OLIVEIRA DRA. LILIANE ROSA ALVES MANAÇAS
RIO DE JANEIRO, 2016
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As Leucemias Pediátricas
25-35% dos casos de câncer em crianças (INCA, 2011)
Transformação maligna e proliferação desregulada de células precursoras » blastos
75% 15-17%
WIEMELS, 2012
INTRODUÇÃO
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A Biologia das Leucemias Pediátricas
INTRODUÇÃO
LLA LMA
CREUTZIG et al, 2012PUI, et al, 2012WIEMELS, 2012
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A Etiologia das Leucemias Pediátricas:As Exposições Ambientais e a Suscetibilidade Genética
Etiologia multifatorial• 10% dos casos: radiação ionizante e síndromes
genéticas congênitas• Maioria dos casos: ??
GENETIC SUSCEPTIBILITY
INTRODUÇÃO
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O que é o Polimorfismo Genético?
• É a existência de diferentes sequências de DNA (alelos) em um mesmo locus cromossômico.
• Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
• “Mutação comum”, ocorre em pelo menos 1% da população.
• Variabilidade entre indivíduos.
• Resposta a fármacos, suscetibilidade a fatores ambientais e risco de desenvolvimento de doenças.
https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/https://ghr.nlm.nih.gov/primer/genomicresearch/snp
INTRODUÇÃO
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Polimorfismos Genéticos x Leucemia Pediátrica
Considerando que...• Epidemiologia molecular: considera diferenças genéticas e bioquímicas interindividuais que interferem no
processo saúde-doença (SHULTE, 1993);• Importância de que sejam esclarecidos possíveis fatores de suscetibilidade associados ao
desenvolvimento da leucemia pediátrica;• Melhor conhecimento da etiologia da leucemia, possibilitando a tomada de ações preventivas;• Síntese das informações: facilita a transmissão de informações e auxilia na elaboração de condutas e
práticas assistenciais (KHOURY et al, 2013).
INTRODUÇÃO
OBJETIVO DO ESTUDO:Realizar uma revisão sistemática dos dados publicados na literatura científica sobre
polimorfismos genéticos em leucemias agudas pediátricas para compreender o papel da suscetibilidade genética na etiologia da doença e a sua interação com
exposições ambientais.
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Revisão Sistemática
Databases: PubMed, SciELO e LILACS*.Período: março a junho de 2013.Palavras-chave:
“acute lymphoblastic leukemia”“acute myeloid leukemia”“genetic polymorphism(s)”“genetic susceptibility”“xenobiotic(s)”“molecular epidemiology”“risk factor(s)”“child* or infant or pediatric”
Critérios de exclusãoCritérios de exclusão
• idioma diferente de inglês, português ou espanhol;
• leucemia relacionada à Síndrome de Down ou secundária a tratamento;
• inclusão de outras neoplasias além de leucemia na mesma coorte de casos;
• comentários e editoriais.
• idioma diferente de inglês, português ou espanhol;
• leucemia relacionada à Síndrome de Down ou secundária a tratamento;
• inclusão de outras neoplasias além de leucemia na mesma coorte de casos;
• comentários e editoriais.
Critérios de inclusãoCritérios de inclusão
• estudos que investigassem a influência de variações genéticas no risco para leucemia pediátrica (LLA/LMA <21 anos);
• estudos publicados entre 1995 e 2012;
• tipo caso-controle;• medidas de associação de risco
(OR/RR/IOR).
• estudos que investigassem a influência de variações genéticas no risco para leucemia pediátrica (LLA/LMA <21 anos);
• estudos publicados entre 1995 e 2012;
• tipo caso-controle;• medidas de associação de risco
(OR/RR/IOR).
Qual é o papel da suscetibilidade genética na etiologia das leucemias pediátricas?
MÉTODOS
*Referências bibliográficas dos estudos pré-selecionados também foram verificadas.
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Fluxograma de coleta dos estudos.
RESULTADOS
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RESULTADOS
Principais Genes Investigados
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Figura 3. Metabolismo de xenobitóticos (Adaptado de Universidade do Porto.Disponível em: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g61_organofosforados/biotrn.htm).
CYPs GSTsNAT
ATIVIDADE ENZIMÁTICA
POLIMORFISMO
ATIVIDADE ENZIMÁTICA
METABÓLITO REATIVO
Metabolismo de Xenobióticos
RESULTADOS
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FASE I
CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, NQO1, EPHX1, MPO, PON1 e AKR1C3.
Gene PolimorfismosNº total de
estudos
Nº de estudos com resultados
significativosEvidências
Interações gene-gene/ambiente
NQO1 C609TC465T
18 10 Há controvérsias com relação ao alelo 609T; alelo 465T foi associado com aumento do risco.
GSTM1, CYP1A1.
CYP1A1 alelo *2A (T6235C)alelo *2B (T6235C e A4889G)alelo *2C (A4889G)alelo *4 (C4887A)
14 6 Alelos variantes *2A/*2B/*2C foram associados com aumento do risco para LLA.
NQO1, GSTM1, GSTP1, CYP2E1.Fumo e pesticidas.
CYP2E1 alelo *5B (G-1293C e C-1053T)alelo *6 (T7632A)alelo *7B (G-71T)
6 4 Alelos variantes (principalmente *5B) foram associados com aumento do risco para LLA.
GSTM1, GSTP1, CYP1A1.Trialometanos e bebidas alcoólicas.
Metabolismo de Xenobióticos
RESULTADOS
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FASE II
GSTM1, GSTM3, GSTO1, GSTO2, GSTP1, GSTT1, NAT1 e NAT2.
Gene PolimorfismosNº total de
estudos
Nº de estudos com resultados
significativosEvidências
Interações gene-gene/ambiente
GSTM1/T1 deleção 17 12 GSTM1-nulo e combinação GSTM1/T1-nulo foram associados com aumento do risco para LLA.
NQO1, GSTP1, CYP1A1, CYP2E1.Trialometanos e bebidas alcoólicas.
NAT2 alelos rápidos (*4)alelos lentos (*5, *6, *7, *14)
7 5 Alelos lentos foram associados com aumento do risco, enquanto alelos rápidos foram associados com proteção (LLA e LMA).
Fenótipo lento na mãe e na criança.
Metabolismo de Xenobióticos
RESULTADOS
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TRANSPORTADORES
MDR1 e BCRP.
Fonte: http://oregonstate.edu/instruct/bb451/spring13/lectures/membtransportoutline.html
Gene PolimorfismosNº total de
estudos
Nº de estudos com resultados
significativosEvidências
Interação gene-ambiente
MDR1 (ABCB1)
C1236TG2677T/AC3435TT-129C
6 5 Alelo 3435T foi associado com aumento do risco para LLA.
Inseticidas.
Metabolismo de Xenobióticos
RESULTADOS
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Figura 4. Via metabólica do folato. (Adaptado de Petra et al, 2007).
MTHFR, MTR (MS), MTRR, TYMS (TS), MTHFD1, SHMT1, DHFR, FOLH1, NNMT, CBS e SLC19A1.
Via do Folato
RESULTADOS
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Gene PolimorfismosNº total de
estudosNº de estudos com
resultados significativosEvidências
Interações gene-gene/ambiente
MTHFR C677TA1298C
33 20 Alelo 677T foi associado com proteção para LLA.
MTR, MTRR.Suplementação de folato.
TYMS 2R ou 3R (repetição 28bp)1494del6
10 4 Variantes 2R/3R foram associadas com proteção (LLA), enquanto del-6bp foi associada com aumento do risco (LLA-B e LMA).
Suplementação de folato.
MTRR A66GC524TA1049GC1783T
7 3 Alelo 66G foi associado com proteção.
MTHFR, MTR.Suplementação de folato.
Via do Folato
RESULTADOS
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Demais Genes
RESULTADOS
SubtemasGenes cujas variantes foram associadas com aumento do risco
Genes cujas variantes foram associadas com proteção
Interações gene-ambiente
Sistema imune HLA-DPB1, HLA-DRB1, HLA-DRB4 HLA-DPB1, HLA-DRB3 HLA-DPB1 - Crianças sem irmãos mais velhos e não amamentadas.
Reparo do DNA XRCC1 - APEX1, MLH1 - raios-X (pós-natal).
Regulação celular ARID5B, IKZF1 - -
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• Esta revisão: número expressivo de dados considerados bastante representativos da produção científica internacional acerca do tema.– número relativamente pequeno de casos;– diferenças étnicas e raciais, nas frequências alélicas polimórficas e nos padrões de exposição a agentes ambientais
entre as populações estudadas;– pouca consideração a respeito das interações gene-ambiente.
• A grande maioria dos estudos se concentrou em avaliar o efeito de polimorfismos genéticos no risco para LLA. (LMA?)
Considerações Finais
A suscetibilidade genética contribui para o risco de desenvolvimento da leucemia na criança, principalmente através da interação gene-ambiente.
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Projeto de Mestrado:Suscetibilidade Genética na LMA Pediátrica
Desenho do Estudo
Principais Resultados
EPHX1 rs1051740 foi associado com um risco aumentado de 1,5 vezes para LMA em geral (P=0,049) e de 6,5 vezes
para LMA com CBFβ/MYH11 (P=0,004)
EPHX1 rs1051740 e GSTM1-nulo foram associados com risco aumentado de 1,6 e 2,4 vezes para LMA com
mutação em FLT3 (P=0,029, P=0,018)
NQO1 rs1800566 e GSTT1-nulo foram associados com risco aumentado de 2,7 e 2,3 vezes, respectivamente,
para LPA (P=0,028, P=0,019)