Nové možnosti liečby diabetes mellitus 2.typu pomocou ...
Transcript of Nové možnosti liečby diabetes mellitus 2.typu pomocou ...
Nové možnosti liečby diabetes mellitus2.typu pomocou vplyvu na inkretíny
Katarína RašlováMetabolické centrum, s.r.o., Bratislava
KatarKataríínana RaRaššlovlovááMetabolickMetabolickéé centrum, s.r.o., Bratislavacentrum, s.r.o., Bratislava
Inkretíny
♦ Inkretíny sú hormóny secernované intestinálnymiendokrinnými bunkami ako odpoveď na príjemživín
♦ Boli objavené v súvislosti s poznaním, že orálne podaná glukóza viac stimuluje uvoľnenie inzulínu ako glukóza podaná i.v.• Tento fenomén sa nazval “inkretínový efekt”• Inkretínový efekt zodpovedá za ~60% z celkového
vylúčenia inzulínu po jedle
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Glukoregulačná úloha GLP-1 Glukagonu podobný peptid 1 (GLP1) je inkretín
Vyvoláva pocit sýtostia znižuje chuť do jedla
Beta bb.:zvyšuje glukózo-dependentnú
sekréciu insulinu
Pečeň:↓ Glukagónu zníži hepatálnu
produkciu glukózy
Alfa bb:↓ Postprandialnusekréciu glukagonu
Žalúdok:Pomáha regulovaťvyprázdňovanie
žalúdka
GLP-1 sa vylučuje po zjedení potravy
Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Dipeptidyl peptidáza 4 (DPP-4)inhibuje GLP-1
UvoľnenieGLP-1 v čreve
GLP-1 pôsobenie
GLP-1 GLP-1Rýchla degradácia(minuty)
JedloDPP-4enzým
DPP-4 inhibítor
Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
Súčasné stratégie na zlepšenieterapeutického potenciálu GLP-1
Inkretínové mimetiká♦ GLP-1 analógy : napodobujú pôsobenie GLP-1 ( DPP-4–
resistentné GLP-1 deriváty)Liraglutid ( fáza 3 klin. štúdií)
♦ Peptidy, ktoré napodobujú niektoré glukoregulačné pôsobeniaGLP-1
ExenatidInhibítory Dipeptidyl Peptidázy IV (DPP- IV )Lieky, ktoré predlžujú aktivitu endogénneho GLP-1
SitagliptinVildagliptin
Drucker DJ, et al Baggio LL, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; . Diabetes. 2004;53:2492-2500.
• Syntetická verzia proteinu nájdeného v slinách Gila monster
• Približne z 50% identický s ľudskýmGLP-1– Viaže sa na známe ľudské receptory na
GLP-1 na β bunkách in vitro– Je rezistentný na inaktiváciu DPP-IV
Exenatide (Exendin-4): Inkretínové mimetikum
Miesto inaktivácie DPP-IV
H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Exenatide
GLP-1ľudský
Adaptované z Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier.
Exenatid znižuje glykémiu nalačno
PlaceboExenatid 0.05 µg/kgExenatid 0.10 µg/kg
N = 12; P <.0001 glukóza; P <.001 inzulín.Kolterman OG, et al.. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089.
čas (h)0 2 4 6 8
5
7
10
12
6
89
11
Glu
kóza
s.c. injekcia
Exenatid znižuje postprandiálnuhyperglykémiu
Placebo
Exenatid6
8
10
12
14
16
18
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Jedlo
Post
pran
diál
na g
lyké
mia
čas (min)
priemer (SE); N = 109; P ≤.004.Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.
Exenatid znižuje HbA1C a hmotnosť
Placebo BID Exenatid 5 µg BID Exenatid 10 µg BID
-0.5
-1.5
-1
0
+0.1
-0.7
-1.4*
-1.9*
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0
Hm
otno
sť(k
g)
HbA
1C(%
)
-0.6*
-0.9*
ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *P <0.005; Weight was a secondary endpoint.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Open-Label extenzia: 82 týždňovPokles HbA1c pretrvával počas sledovania
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5 Placebom kontrolovanéštúdie
Open-Label extenzia(všetci 10 µg BID)
Placebo 10 µg ExenatidBID5 µg BID 10 µg Exenatid BID10 µg BID 10 µg Exenatid BID
Mea
n C
hang
e in
HbA
1c(%
)
Time (week)
N = 393; 82-týždňov; Bazálny HbA1c 8.3% vo všetkých 3 skupinách.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Open-Label extenzia: Exenatid progresívneznížoval hmotnosť
týždne
Placebom kontrolovanéštúdie
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90-5
-4
-3
-2
-1
0Placebo 10 µg Exenatid BID5 µg BID 10 µg Exenatid BID10 µg BID 10 µg Exenatid BID
Zmen
a hm
otno
sti o
d zači
atku
liečb
y
N = 393; 82-týždňov; hmotnosť bolasekundárnym endpointom. Bazálna hmotnosť: placebo = 98 kg, 5 µg = 98 kg, 10 µg = 100 kg.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Nežiadúce účinky: Fáza 3 klinické štúdie
Súhrn výsledkov 30-týždňových štúdií fázy 3
10 µg Exenatide (N = 483)
5 µg Exenatide (N = 480)
Placebo(N = 483)
25%15%8%Hypoglykémia48%39%18%Nauzea
7%10%6%Bolesť hlavy
13%13%4%Zvracanie
15%11%6%Diaroe
38% pacientov malo nízky titer protilátok po 30 týždňoch .
Títo pacienti mali porovnateľný HbA1C s pacientami bez protilátok
Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
GLP 1 analóg: Liraglutide ( NN2211)
v 97% homologický s prirodzeným GLP1
Zlepšuje farmakokinetiku GLP1
•Väzba na albumín•Self-asociácia
•Spomalenie absorbcie z podkožia•Stabilný voči DPP-4•Dlhý plazmatický polčas ( t 1/29h)
1.7% pokles HbA1c vs placebo po 14 týždňochmonoterapie
1.7% HbA1c
poklesvs
placebo
p < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001
-2.0
-1.8
-1.6
-1.4
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0.2
-2.2
0.65 mg/deň
1.25 mg/deň
1.90 mg/deňZmena
HbA1c(%) vsplacebo
priemer + 95% CI, Vilsbøll et al. Diabetes 2006;55(Suppl 1):A27.
Liraglutid: Dlhodobý pokles hmotnosti
0.65 mg/day
1.25 mg/day
1.90 mg/day
Placebo
čas (týždne)
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
00 2 4 6 8 10 12 14
hmotnosť(kg)
∆ 1.2 kg
1.90 mg/deň
vs
placebo
Data are mean Vilsbøll et al. Diabetes 2006;55(Suppl 1):A27.
Liraglutid nespôsobuje hypoglykémiu a neindukuje tvorbu protilátok
Nežiadúce účinky Placebo 0.65 1.25 1.9
Nauzea 3% 10% 2% 10%
Diaroe 13% 23% 21% 20%
• Výskyt AE klesal v priebehu času
Vilsbøll et al. Diabetes 2006;55(Suppl 1):A27.
Dipeptidyl peptidáza 4 (DPP-4)inhibuje GLP-1
UvoľnenieGLP-1 v čreve
GLP-1 pôsobenie
GLP-1 GLP-1Rýchla degradácia(minuty)
JedloDPP-4enzým
DPP-4 inhibítor
Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
Inhibítory Dipeptidyl Peptidázy IV (DPP- IV )
Predlžujú aktivitu endogénneho GLP-1
Sitagliptin (Januvia)
Vildagliptin (Galvus)
Drucker DJ, et al Baggio LL, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; . Diabetes. 2004;53:2492-2500.
Sitagliptin signifikantne znížil HbA1c
Sitagliptin Glipizid5–20 5 12.5 25 50
–1.0
–0.8
–0.6
–0.4
–0.2
0
–0.38*
–0.64* –0.66*
––0.77*0.77*
–1.0*
Zm
ena
HbA
1c (%
) v p
orov
naní
s pl
aceb
om
Bazálny HbA1c 7.9% 7.9% 7.9% 7.9% 7.8%
Bazálny HbA1c: 7.9%
*p<0.001 vs. placebo, počet pacientov v skupine po 125; dávky liekov v mgPodľa Scott RS et al. (EASD), Athens, Greece, 2005.
Sitagliptin + Metformin zlepšil 24-h glykemickýprofil vs. Metformin v monoterapií
Metformin ≥1500 mg/d (n=13)Sitagliptin 50 mg BID + metformin ≥1500 mg/d (n=13)
Raňajky Obed Večera240
p<0.001
Glu
kóza
(mg/
dl)
8:00 Deň 1
13:00 19:00
Dávka 17:30
Dávka 218:30
220
200
180
160
140
120
100
0:00Deň 2
7:30
BezpečnosťSitagliptin
% pacientovPlacebo Glipizid
5–205 12.5 25 50AE 54 55 55 62 60 63AE v súvislosti s liečbou
10 9 16 14 12 28
SAE 3 3 2 1 3 5Prerušenie liečby pre AE
0 1 2 1 2 3
Hypoglykemia 2 0 4 4 2 17
♦Sitagliptin BID mal neutrálny efekt na hmotnosť
Podľa Scott RS et al. (EASD), Athens, Greece, September 12–15, 2005.
Vildagliptin pridaný k metforminu : Pokles HbA1c v priebehu 24 týždňov liečby
8.6
Prie
mer
nýH
bA1c
(%)
8.4
8.2
8.0
7.8
7.6
−1.1% vs PBO7.4
*7.2−4 0 4 8 12 16 20 24
Týždne liečby
*P <0.001. Bosi E, et al. Diabetes Care 2007; 30: 890-895.
Vildagliptin pridaný k metforminu : Pokles glykémie nalačno v priebehu 24 týždňov
Týždne liečby
Prie
mer
nágl
ykém
ia
nalačn
o
−4 0 4 88
9
10
11
−1.7 vs PBO
**
Placebo
Vildagliptin + metformin
12 16 20 24
*P=0.003 vs PBO; **P <0.001 vs PBO. Bosi E, et al. Diabetes Care 2007; 30: 890-895.
Vildagliptin 2X50 mg účinný pri všetkých bazálnych HbA1C
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
♦BL HbA1c <8%
Zmen
aH
bA1c
(%)
♦8< HbA1c <9%
♦9< HbA1c <10%
♦HbA1c >10%
*
**
*0,6
1,1
0,9
1,6
00
0,5
1
1,5
2
Vildagliptin pridaný k metforminu:Hypoglykémie
Štúdia 2354Štúdia 2303
Vilda 50 mg
1X+ met N=177 n (%)
Vilda 50 mg
2X+ met N=183 n (%)
Placebo + metN=181 n (%)
Vilda 50 mg
2X+ met N=295 n (%)
Pio 30 mg
1X + met N=280n (%)
>1 hypoglykemických príhod 1 (0.6) 1 (0.5) 1 (0.6) 1 (0.3) 0
Prerušenie prehypoglykemické príhody 0 0 0 0 0
Závažné hypoglykémie 0 0 0 0 0
Pacienti
ZZááververNové antidiabetiká, ktoré ovplyvňujú hladinu GLP 1 majú priaznivý
účinok na kompenzáciu DM a súčasne zlepšujúinzulínovú senzitivitu a prejavy metabolického syndrómu
InzulInzulíínovnováá rezistenciarezistencia
DyslipoproteinDyslipoproteinéémiamia
HyperglykHyperglykéémiamia
HypertenziaHypertenziaObezitaObezita