Neue Therapien zur Behandlung von Lungenkrebs · Kolon/Rektum Magen Leber Prostata Gebärmutterhals...
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Neue Therapien zur Behandlung von Lungenkrebs
Standards undFortschritte der letzten 5 Jahre
Dr.med. Urs Breitenstein
OnkozentrumKlinik im Park
Weltweite Inzidenz und Mortalitätder 15 häufigsten Krebstypen
0 200 400 600 800 1000 1200
InzidenzMortalität
Tausend
LungeBrustKolon/RektumMagenLeberProstataGebärmutterhalsOesophagusHarnblaseNon-Hodgkin LymphomHals/Nase/OhrenLeukämiePankreasOvarNiere
Männer Frauen
1200 1000 800 600 400 200
Parkin et al 2001
Jahr 2000
LUNGENKREBSVorkommen weltweit *
*Inzidenz pro 100‘000 Personen
Männer 54.8Frauen 8.1
Männer 75.9Frauen 10.3
Männer 39.3Frauen 11.2
Männer 47.6Frauen 16.1
Männer 34.7Frauen 13.4
Männer 12.9Frauen 2.6
Männer 29.1Frauen 7.7
Männer 69.6Frauen 32.9
Männer 19.3Frauen 7.9
Männer 55.1Frauen 7.6
Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.
Ost-Europa
Japan
AustralienNeuseeland
China
Nord-Afrika
Süd-Afrika
Zentral-Amerika
West-Europa
Nord-Amerika
Südamerika
7%
12%
21%
13%
8%
8%
10%
20%
14%
Ost-Europa
Japan
AustralienNeuseeland
China
Mittlerer Osten/Nord-Afrika
SubsaharaAfrika
Lateinamerika/Karibik
Nordwest-Europa
Nord-Amerika
LUNGENKREBS5-Jahres - Überlebensraten
Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.
Lungenkrebs - Todesfallrate(USA 1930-1998)
80
60
40
20
0
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990
Rate pro 100,000 Männer/Frauen
Lungenkrebs (Männer)Lungenkrebs (Frauen)
NSCLC - Epidemiologie
� Häufigste Krebserkrankung des Mannes
� rasche Zunahme der Häufigkeit bei Frauen
USA 1987 Bronchuskarzinom > Mammakarzinom
� hohe Sterblichkeit (Inzidenz = Mortalität)
� Anstieg der Häufigkeit ca 20 - 25 Jahre nach zunehmender Ausbreitung des Zigarettenkonsums
NSCLC - Epidemiologie
Schweiz 1994
Frauen
„ Grossstadt - Muster “
Männer
„ Grossstadt- und Tabak-industrie - Muster “
Cancer Facts & Figures–1999. Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.
L U N G E N K R E B SRisikofaktor Rauchen
Rauchen ist die Ursache für :
� 80% der Lungenkrebstoten bei Männern
� 75% der Lungenkrebstoten bei Frauen
� 17% der Lungenkrebsfälle bei Nichtrauchern
� 28% aller Krebstoten
35-jähriger Mann, ≥≥≥≥25 gerauchte Zigaretten pro Tag:
13% Risiko, vor dem 75. Lebensjahr an Lungenkrebs zu sterben10% Risiko, an einer Herzkrankheit zu sterben28% Risiko, an einer mit dem Rauchen assoziierten Krankheit zu sterben
Humphrey EW, et al. The American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology. 1995;220-235.
LUNGENKREBS
Einfluss des Rauchens auf das Krebsrisiko
Gerauchte Zigaretten
/Tag
Risiko, Lungenkrebs zu entwickeln*
Risiko, ≥≥≥≥16 Jahre nach Aufgabe des Rauchens*
*Daten von Frauen; Risiko im Vergleich zu Nichtrauchern.
1-20 10.3-fach 1.6-fach
≥ 20 21.2-fach 4.0-fach
Bal DG, et al. The American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology. 1995;40-63.Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.
LUNGENKREBS
Lungenkrebskontrolle
Gesundheitspolitik� Rauchfreie Umgebung
� Einschränkung der Werbung
� Aufklärungsarbeit / Prävention
Wirtschaftliche Anreize� Zigarettensteuer
� Krankenversicherungs-Rabatte für Nichtraucher
Thematisierung in den Medien
Figlin RA, et al. Cancer Treatment. 1995;385-413.Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.
LUNGENKREBS
Andere, vom Rauchen unabhängige Risikofaktoren
� Asbeststaub
� Radon (im Bergbau oder Belastung in geschlossenen Räumen)
� Andere karzinogene Arbeitsstoffe
� Chlormethylether
� Chrom-VI-Verbindungen
� Nickel
� Arsenverbindungen
� Nährstoffmangel (Vitamine A, C, E oder ββββ-Karotin)
� Erbliche Vorbelastung
Lungenkrebsformen
Kleinzelliges
Bronchuskarzinom
Nicht-kleinzelliges
Bronchuskarzinom
Seltene Krebsformen(Karzinoid, Lymphom, Sarkom)
15%
85 %
selten
Bronchuskarzinom
KLEINZELLIGER LUNGENKREBS(SCLC = small cell lung cancer)
� Ca. 20% der Lungenkrebsfälle
� Neuroendokrines Karzinom der Lunge (APUD)
� Zelluläre Klassifikation
� Kleinzelliges Karzinom
� Gemischt kleinzelliges-/nicht-kleinzelliges Karzinom
� Kommt fast ausschliesslich bei Raucher vor, mit hoherPrävalenz von Frauen
� Häufig zentrale Lage des Primärtumors
� Frühe Metastasierungstendenz (häufig Hirn)
� Initial hohe Chemosensitivität, meist rascheResistenzentwicklung
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBSNSCLC = non small cell lung cancer
Vorkommen der häufigsten histologischen Subtypen*
* Die Anteile erg* Die Anteile ergäänzen sich nicht auf nzen sich nicht auf 100% aufgrund unterschiedlicher100% aufgrund unterschiedlicherdiagnostischer Kriteriendiagnostischer Kriterien..
Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.
15%
40%
Plattenepithel-Karzinom
KleinzelligesLungenkarzinom
(SCLC)30%
Adenokarzinom15%
GrosszelligesKarzinom
85%85%
NichtNicht--kleinzelligeskleinzelligesLungenkarzinom (NSCLC)Lungenkarzinom (NSCLC)
LUNGENKREBS Histologische Typen
Raucher vs. Nichtraucher
Übernommen von Rosenow and Carr.
Raucher (%) Nichtraucher (%) Raucher (%) Nichtraucher (%)
Männer Frauen
38
2117
23
Plattenepithel-Karzinom
Adenokarzinom
Grosszelliges Karzinom
Kleinzelliges Karzinom
Bronchoalveolär-Karzinom
1
10
56
23
6 5
22
35
13
27
3
9
68
10
2
11
Plattenepithelkarzinom
(~30%)
• am häufigsten beim Mann
• Direkter Zusammenhang mit dem Rauchen(dosisabhängig)
• häufig lokale Ausbreitung
• Sputumzytologie häufig positiv
Typen des nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom (NSCLC)
Adenokarzinom(30-50%)
• Häufigster Typ bei Frauen und Nichtrauchern
• Periphere Lage des Primärtumors
• Inzidenz steigt weltweit
• K-ras Mutation häufig
• Bronchoalveoläres Karzinom ist einSubtyp
Grosszelliges Karzinom
(10-25%)
• Undifferenzierter Tumortyp
• Periphere Primärtumorlokalisation
• Hohe Metastasierungstendenz
LUNGENKREBS
Lungenanatomie
MediastinalerLymphknoten
Rechter Haupt-Bronchus
Linker Haupt-Bronchus
Linke Lunge
Mittellappen(Lobus medius)
Lappengrenze
Unterlappen(Lobus inferior)
Hilus
Rechte Lunge
Carina
Trachea
Bronchialäste
Lobulärer Bronchus(Bronchus lobaris)
Oberlappen
Unterlappen
Oberlappen(Lobus superior)
Alveolen
Kapillar-Netz
Respiratorischer Bronchiolus
Im Querschnitt gezeigt
Ductusalveolaris
TerminalerBronchiolus
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Symptome bei Diagnosestellung
7575
4040
4040
3535
2525
5050
4040
3030
2525
1515
1515
4040
3535
3535
1515
1515
Husten
Dyspnoe
Thoraxschmerzen
Hämoptysis
Pneumonie
Gewichtsverlust
Abgeschlagenheit
Anorexie
Fieber
AnämieHäufigkeit (%)
ExaktesLymphknoten-Staging
LUNGENKREBS
Mediastinoskopie
Mediastinoskop
Inzision
RechteLunge
Trachea
LinkeLunge
Lymphknoten
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
AJCC Lung Cancer StagingChest 1997; 11: 1710 - 1717)
T1 < 2 cm
T2 > 2 cm
T3 Infiltration der Rippe, Diaphragma, mediastinalePleura, Perikard, N.phrenicus
T4 Infiltration Trachea, Carina, Oesophagus, Herz, VCS, Aorta, Wirbelkörper, N.recurrens, maligner Pleura-erguss
N1 hilär (innerhalb der Lunge)
N2 ipsilateral mediastinal
N3 kontralateral mediastinalsupraclaviculär
M1 Fernmetastase
T = Tumor
N = Node (Lymphknoten)
M = Metastase
Okkultes Karzinom Tx N0 M0
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium Ia T1 N0 M0
Stadium Ib T2 N0 M0
Stadium IIa T1 N1 M0
Stadium IIb T2 N1 M0T3 N0 M0
Stadium IIIaT1 N2 M0T2 N2 M0T3 N1 M0T3 N2 M0
Stadium IIIb jedes T N3 M0T4 jedes N M0
Stadium IV jedes T jedes N M1
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
TNM-Klassifikation der Krankheitsstadien
Mit Erlaubnis von: American Joint Committee on Cancer (AJCC®), Chicago, Illinois. Originalquelle: AJCC® Cancer Staging Manual, 5th edition (1997) Publiziert von: Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pennsylvania.
T (Tumor)= Grösse des Primärtumors
N (Nodalstatus)= Zahl u. Lokalisation der befallenen Lymphknoten
M (Metastasen) = Fernmetastasen
Inoperables Krankheitsstadium
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Stadieneinteilung
Stadium IIIB
Stadium 0
Stadium I
Stadium II
Stadium IIIA0
I
II
III B
III A
Jedes T, Jedes N, M1
Mountain CF. Chest. 1997;111:1710-1717.
M1: Fernmetastasen
GehirnLymphknoten(ausserhalb des Thorax)
PerikardLungeThoraxLeberNebenniereHautKnochen
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Stadium IV
Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.
7%Stad. II
31%Stadium III
24%Stadium I
38%Stadium IV
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Lungenkrebsstadien bei Diagnosestellung
NCSLC - Prognosefaktoren
� TNM- Stadium
� Performance Status (Allgemeinzustand)
� Gewichtsverlust ( < 5 kg in 6 Mte)
Alter LDH EGF Typ IV Kollagenose
Geschlecht Neutrophilie Angiogenese S-Phase
Histologie Kalzium NSE DNA-Ploidie
Albumin K-ras Ki-67
BSR p53
NICHT-KELINZELLIGER LUNGENKREBS
Stadium III A - Prognose
pN2 mediastinoskopischeLymphknotenmetastase
pN2 > 1 Lymphknoten oder
Lymphknotenkapseldurchbruch
cN2 radiologische Lymphknotenmetastase
cN2 „ bulky “ N2
35 - 40%
5 - 10%
IpsilateraleLymphknotenmetastasen
42
100
80
60
40
20
0
Stadium I A
Stadium I B
Stadium II A
Stadium II B
Stadium III A
Stadium III B
Stadium IV
0 12 24 36 48 60
Monate nach der Behandlung
P < 0.001
Kumulative Überlebensrate
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Überleben nach Tumorstadium
OperierbareStadien
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Prognose und genetisches Profil
A Five-Gene Signature and Clinical Outcome in Non–Small-Cell Lung Cancer
Chen H.-Y.et al: N Engl J Med 2007; 356:11-20
Stadium I + II
NEW
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Genetik und Chemotherapieresistenz
DNA Repair by ERCC1 in Non–Small-Cell Lung Cancer and Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy
ERCC1 positiv
ERCC1 negativ
The excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) enzymeplays a rate-limiting role in the nucleotide excision repair pathwaythat recognizes and removes cisplatin-induced DNA adducts Olaussen K et.: N Engl J Med 2006; 355:983-991
IALT-Studie
NEW
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Lymphknotenstaging durch PET/CT (mit FDG)
NEW
Pieterman R. M. et al.: Preoperative Staging of Non–Small-Cell Lung Cancer with Positron-Emission Tomography. N Engl J Med 2000; 343:254-261
Operation� Stadien I und II +
� Stadium III A (nach präopertiverChemotherapie)
Radiotherapie� postoperativ
� bei lokal fortgeschrittener Krankheit
Chemotherapie� adjuvant: Stadium II
� präoperativ: Stadium IIIA
� RT-/Chemotherapie: Stadium IIIB
� palliativ: Stadium IV
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Behandlungen
48
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Behandlungsstrategie
ChemotherapieRadiotherapie +
(Operation))Palliativbehandlung
Tumorausdehnung (Staging)
MetastasierendeKrankheit
Ausmass
OperablerPatient
InoperablerPatient
Operation+ Radiotherapie
+ Chemotherapie
RadiotherapieChemotherapieund/oder
Lokale Krankheit= begrenztes Stadium
ResektablerTumor
Nicht-resektablerTumor
49
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Behandlungsmöglichkeiten
NSCLC Stadium Behandlungsmöglichkeiten
I Operation
II Operation (+/- Chemotherapie)
IIIA (minimal) Operation +/- Bestrahlung +/- Chemotherapie
IIIA (bulky disease)Bestrahlung +/- Operation
Bestrahlung + Chemotherapie (falls PS gut)
IIIB Bestrahlung + Chemotherapie (falls PS gut)
IV und IIIB (mit Pleuraerguss) Chemotherapie (falls PS gut)
PS = Performance Status; Allgemeinzustand bulky disease = grosse Tumormasse
51
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Operabilität� Stadien-abhängige Operabilität
nicht-operabel:
Fernmetastasen ( Stadium IV)
kontralaterale mediastinale LK-Metastasen(Stadium IIIB)
� Lungenfunktionelle Operabilität
präoperatives FEV1 (Einsekundenkapazität)
Pneumonektomie > 2 Liter
Lobektomie 1.0 bis 1.5 Liter
� Allgemeinzustands-abhängige Operabilität
Alter
Komorbidität (Herz, Stoffwechsel, Niere, Leber)
52
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Operationsmöglichkeiten
Pneumonektomie
Lobektomie
Segmentektomie
LungenerhaltendeMassnahmen
Wedgeresektion = kein adäquate Tumorchirurgie
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Sleave-Resektion
Lymphknoten
Lungen- undHauptbronchus-Resektat
Hauptbronchus
Hauptbronchusnaht
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Kombinierte Therapien
adjuvante Chemotherapiepräoperative Chemotherapie
kombinierte Radio-/Chemotherapie
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Adjuvante Chemotherapie
� Tumorbedingte Mortalität > 50 % nach Operation im Stad I, II, IIIA
� 70 % extrathorakale Rezidive
� Thorakale Radiotherapie nach Operation hat minimen Einfluss auf das Überleben
NEW
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Adjuvante Chemotherapie / Radiotherapie
IALT-Studie
Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy in Patients withCompletely Resected Non–Small-Cell Lung Cancer
The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. N Engl J Med 2004; 350:351-360
A Randomized Trial of Postoperative Adjuvant Therapy in Patientswith Completely Resected Stage II or IIIa Non–Small-Cell Lung Cancer
Keller S. M. et al: N Engl J Med 2000; 343:1217-1222
NEW
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGEKREBS
Adjuvante Chemotherapie
Winton T. et al. : N Engl J Med 2005; 352:2589-2597
NEW
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Empfehlung zur adjuvante Chemotherapie
� Adjuvante Chemotherapie bei Tumorstadium II
pT1-2 N1
� Cisplatin-haltige Kombination
Cisplatin 50 mg/m2 Tag 1 + 8
alle 4 Wochen
Navelbine 25 mg/m2 Tag 1 + 8
� evtl. adjuvante Cisplatin-haltige Chemotherapie bei Stadium IB ( pT2 N0)
(bei high risk: G3-4, vaskuläre Infiltration, Wedge Resektion, Tumor > 4 cm)
NEW
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
präoperative Chemotherapie im Stadium III A(Metaanalyse)
Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung Cancer: A metaanalysis from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311: 899-909
Präoperative Chemotherapie im Stadium III A ist Standard
Dillman RO et al: Improved survival in stage III non-small cell lung cancer. 7 year follow up of CALGB. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1210 - 1215
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
kombinierte Radio-/Chemotherapie im Stadium III B
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
kombinierte Radio- / Chemotherapie im Stad III B (Metaanalyse)
Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung Cancer: A metaanalysis from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311: 899-909
Die kombinierte Radio-/Chemotherapie im Stadium III B ist Standard
� bei einer Krankheit im Stadium III
� Normalerweise palliativ
� Allein oder in Kombination mit Chemotherapie
(für ausgewählte IIIB)� Sequenziell (hintereinander)
� Konkommitierend (gleichzeitig)
� symptomatisch bei Hämoptysis, Bronchial-verschluss (Atelektase)
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Bestrahlung
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Medikamentöse Therapie
ChemotherapieBiologische TherapieAntikörper-Therapie
� Linderung der Symptome
� Verbesserung der Lebensqualität
� Verlängerung der Überlebenszeit
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Wirkung der Chemotherapie im Stadium IV
Symptom % der Patienten mit Benefit
Hustenlinderung 44 – 71
Hämoptyse 63 – 92
Schmerzen 32 – 78
Dyspnoe 26 – 78
Anorexie 29 – 67
Performance Status 24 - 52
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Linderung der Symptome durch Chemotherapie
� Platin-basierende Kombinationen sind der
Standard für eine Erstlinien-Chemotherapie
� Ansprechrate im Stadium III/IV = 20% - > 50%. Häufig Verbesserung der Symptome.
� Phase III-Studien und Metaanalysen* bestätigen verbesserte Überlebenschancen mit Chemo-
therapie im Vergleich zu „best supportive care“:
– 1-Jahres-Überlebensrate : 25% vs. 15%
* NSCLC Collaborative Group: Chemotherapy in NSCLC: A Meta-Analysis. British Medical Journal, 1995
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Wirkung der Chemotherapie
Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung Cancer: A metaanalysis from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311: 899-909
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Chemotherapie vs. Best supportive careim Stadium IV
Eine Chemotherapie im Stadium IV ist aus palliativer Indikation zu evaluieren(Performance-Status < 2
Medikament Gesamtansprechrate %
Vinorelbin 30
Ifosfamid 25
Vinblastin 27
Cisplatin 15
Mitomycin C 17
Vindesin 17
Etoposid 15-20
Methotrexat 11
Doxorubicin 12
Cyclophosphamid 12
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Monotherapien mit «ALTEN» Medikamenten
� Taxane
– Docetaxel (Taxotere)
– Paclitaxel (Taxol)
� Antimetaboliten
– Gemcitabin (Gemzar)
� Multi-Enzym-Hemmer
– Pemetrexed (Alimta)
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
« NEUE » Zytostatika
NEW
Medikament Ansprechrate (CR +PR)
Docetaxel 31 - 38 %
9% (Zweitline)
Paclitaxel 21 - 24 %
Gemcitabin 20 - 26 %
Alimta 24 % (+Carbo als Erstlinien)
9% (Zweitlinie)
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Monotherapien mit «NEUEN» Medikamenten
NEW
Kombination Ansprechrate (CR +PR)
Docetaxel + Cisplatin 45 - 50 %
Paclitaxel + Cisplatin
45 - 50 %
Paclitaxel + Carboplatin
Gemcitabin + Cisplatin 45 %
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Kombinationstherapien mit «NEUEN» Medikamenten
NEW
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Erstlinen-Kombinationschemotherapien I
Monate Monate
Platin und ein „neues“ Zytostatikum gelten als Standard-Erstlinenbehandlung
Schiller J. H. et al. : N Engl J Med 2002; 346:92-98
NEW
im Stadium IIIB / IV
• Docetaxel + Cisplatin
• Cisplatin + Paclitaxel
• Cisplatin + Vinorelbin
• Cisplatin + Gemcitabin
• Cisplatin + Vinblastin + Mitomycin
• Carboplatin + Paclitaxel
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Aktuelle Therapieempfehlung (NCI)zur Erstlinen-Behandlung
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/non-small-cell-lung/healthprofessional
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Zweitlinienbehandlung
«ALTE» Medikamente
RR (%) «NEUE» Medikamente
RR (%)
Vindesine 10 Docetaxel 16 - 22
Epirubicin 2 Paclitaxel 3 - 30
Etoposide 4 Gemcitabine 0 - 25
Cisplatin 7 Vinorelbine 0 - 20
CPT-11 0 -14
NEW
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Zweitlinientherapie mit Docetaxel (Taxotere)
Shepherd et al 2000
Medianes Überleben (Monate)
1-Jahresüberleben (%)
Log rank: p=0.01
Docetaxel 75 mg/m2 (n=55)Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Ku
mu
lati
veW
ahrs
chei
nlic
hke
itÜ
ber
leb
en
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Docetaxel75 mg/m2
7.5
37
Bestsupportive care
4.6
12
Months
NEW
Gemcitabine (Gemzar®)
1000 mg/m2 Tag 1, 8, 15 alle 4 Wochen
Studie RR
Crino, 1998 19 %
Docetaxel (Taxotere®)
100 mg/m2 alle 3 Wochen
Studie RR
Fossella, 1995 22 %
Burris, 1993 17 %
Gandara, 1997 16 %
Kawahara, 1994 21 %
Robinet, 1997 22 %
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Zweitlinienbehandlung
NEW
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Second- und Third-Line Behandlung (NCI Empfehlungen)
� 2nd-Line Behandlung im Stadium IIIB / IV
� Docetaxel (Taxotere)
� Pemetrexed (Alimta)
� 3rd-Line Behandlung im Stadium IIIB / IV
� Erlotinib (nach Misserfolg mit auf Platin-
basierender und Docetaxel-Chemotherapie)
1) http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/non-small-cell-lung/healthprofessional
NEW
Zellregulationkomplexe molekulare Interaktionen
WNT
Cell
ECM
Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFαααα)
Nuclear receptors(e.g. oestrogen)
Survival factors(e.g. IGF1)
Cytokine(e.g. ILs, IFNs)
Deathfactors
(e.g. FasL)
Anti-growth factors(e.g. TGFββββ)
GPCR ligands
Frizzled Disheveled
GSK-3ββββ
APC
Tubulin
TCF
Integrins
ββββ-Cutenin ββββ-Cutenin:TCFE-Cadherin
CdC42 PI3K Rac
FakCas Crk
Src
FynShc
NF1
RasRTK Grb2SOS
Ral MEK MAPK MAPK
MEKK
PLC
PKC Mos MKKs JNKs
ELK
Myc:Max
Max:MaxFos
JUN
Abl
7-TMR
CdC42 Rac Rho
G-Prol Ad Cycl PKA CREB
PKC NF-κκκκB
NHR (e.g. ER)
NF-κκκκB
P13K Akt Akka IKB
PTEN?
Stat 3.5
Stat 3.5
Stat 3.5
Bcl XL
Caspase 9
Cytochrome C
Jaks
Bad BidMitochondria
Bim, etc.Abnormalitysensor
Bcl 2
Cell Death(Apoptosis) Caspase 8
Fap
FADD
Bcl 2
Bax
ARF
p53
Mitochondria
MDM2
DNA damagesensorCell
Proliferation(cell cycle)
Changesin Gene
Expression
Cycl E:CDK2 p21
p27
E2Fs
Rb
p16
Cycl D:CDK+ p15 Smads
RTK
Cytokine R
Decoy R
Fas
SurfaceAg
TGFββββR
HPVE7
EGFREGFREpidermal Growth Factor ReceptorEpidermal Growth Factor Receptor
ZELLMEMBRAN
Liganden Bindungstellen
TyrosinekinaseAktivität
ExtrazellulExtrazelluläärereDomaineDomaine
IntrazellulIntrazelluläärereDomaineDomaine
K
EGFR Expression bei soliden Tumoren
Lungenkrebs
Dickdarmkrebs
HNO-Krebs
40-91%Lungenkrebs (NSCLC)
90-100%HNO-Krebs
35-70%Eierstockkrebs
33-74%Magenkrebs
75-82%Dickdarmkrebs (metastasierend)
EGFR wird bei verschiedensten
soliden Tumoren exprimiert
HNO-Krebs
Lungenkrebs
Dickdarmkrebs
Tumore, welche eine hoheEGFR Expression aufweisen
Eine hohe EGFR Expression ist gewöhnlich assoziert mit:
EGFR Expression in menschlichen Tumoren
� Lungenkrebs 40-80%
� Prostatakrebs 40-80%
� Magenkrebs 33-74%
� Brustkrebs 14-91%
� Dickdarmkrebs 25-77%
� Pankreaskrebs 30-50%
� Eierstockkrebs 35-70%
� Invasion
� Metastasen
� Fortgeschrittene Krankheit
� Chemotherapieresistenz
� Hormontherapieresistenz
� Schlechte Prognose
EGFR – Signalpfad
Zell-membran
Ligand-bindung
Aktivierter Receptor
Y Y
YYP
P
P
P
Proliferation Migration
Tumorwachstumund Metastasen
Überleben
Signal-Transduction
EGFRTyrosinkinase Rezeptor
Tyrosine kinase
domaine
EGF
Inhibition des EGFR an der
intrazellulären Domaine des
Rezeptors (Tyrosinkinase)
Durch Blockierung der
Tyrosinkinase des EGFR
wird der EGFR-Signalpfad
blockiert
Wachstumsfaktor
Zellkern
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
EGFR- Inhibitoren
TyrosinkinaseInhibitoren
Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR)
Iressa TarcevaGefitinib Erlotinib
Gifitinib
Kleinmolekulare Tyrosinkinaseinhibitioren des
EGFR beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs
Gefitinib Iressa
Ansprechen (10%) und Stabilisation beim
chemotherapieresistenten Lungenkrebs
Erlotinib Tarceva
Überlebensverlängerung beim
chemotherapieresistenten Lungenkrebs
Erlotinib
NEW
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
anti-EGFR Medikamente
� Gefitinib
– Phase II Studie of 1x-täglich, orales Gefitinib(Kris et al 2002; Fukuoka et al 2003)
� Antitumor Aktivität, Symptomlinderung, gutes Sicherheitsprofil
– Phase III first-line combination Studien beimStadium III/IV NSCLC(Giaccone et al 2002; Johnson et al 2002)
� Kein zusätzlicher Benefit im Vergleich zur alleinigen Kombinations-
chemotherapie
� Erlotinib
– Phase II Studie in EGFR-positive, vorbehandeltenStadium IIIB/IV NSCLC(Perez-Soler et al 2001)
� Antitumor Aktivität, gutes Sicherheitsprofil
NEW
IDEAL 11 oder 2 vorangegangene Chemotherapien
Fukuoka et al 2003
IDEAL 2>2 vorangegangene Chemotherapien
Kris et al 2003
18.4Pat
ien
ten
(%)
0
10
20
30
40
50
60 54.4
CR+PRCR+PR
+SD
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Tumoransprechen und Erkrankungskontrollraten durch Gefitinib (Iressa 250 mg /Tag)
42.2
PR+SD
11.8
PR
CR: Complete ResponsePR: Partial ResponseSD: Stable Disease N = 209
N = 216
NEW
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Erlotinib
Der EGFR-Inhibitor Erlotinib verlängert das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben
Erlotinib in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer
Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. N Engl J Med 2005;353:123-132
NEW
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Gefitinib in Kombinations mit Chemotherapie
Gefitinib in Combination With Paclitaxel and Carboplatin in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: A Phase III Trial—INTACT 2
Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. J Clin Oncol 2004;22:785-794
Kein Vorteil der Kombination einer Chemotherapie mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitorsgegenüber einer alleinigen Kombinationschemotherapie
NEW
Ansprechen auf EGFR-Inhibitoren
Prädiktive Faktoren
• Weibliches Geschlecht• Nichtraucher• Adenokarzinom (BAC)
Prädiktive Mutationen
NEW
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Prädiktive Faktoren für EGFR-Inhibitoren
Positiv prädiktiv
Spezifische EGFR-
Mutationen (Iressa)
EGFR-Expression(Tarceva)
Negativ prädiktiv
K-ras Mutation
NEW
Erlotinib in Lung Cancer - Molecular and Clinical Predictors of OutcomeTsao M.-S.et al. : N Engl J Med 2005; 353:133-144,
Angiogenese / Angiogener Switch
Adapted from Bergers G, et al.: Nature 2002; 3: 401–10
Kleiner Tumor (1-2 mm)
• Keine Gefässe• Ruhend
Grosser Tumor
• Vaskularisiert• Potenz zu Metastasierung
Angiogener Switch
Tumorzellen
Gefäß-versorgung
Die Gefäßneubildung fördert das Wachstum und erhöht das Risiko einer Metastasierung
Wirkungsmechanismus von Avastin
Avastin
– P
– PP–
P–
VEGF
X
Keine Weiterleitung des Signals
X
• Neuralisierung der zirkulierenden Gefäss-wachstumsfaktoren
• Verhinderung der Stimulation des Endothelrezeptors VEGFR
• Unterbrechung der Signaltransduktion
Rückbildung bestehender unreifer Tumorgefäße
Rasche Gefässrückbildung anhand eines Mausmodels
Gefäßrückbildung
Schrumpfender Tumor
Zusammenfassung der Avastin - Wirkung
1. Rückbildung bestehender unreifer Tumorgefäße
2. Normalisierung der reifen Tumorgefässe
3. Blockierung der Gefäßneubildung (Angiogenese)
Früheffekte im Verlauf
Normalisierung der reifenGefässe
1
2
Rüchbildung bestehenderTumorgefässe
Blockierung derGefässneubildung
3
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Bevacizumab (Avastin) im Stadium IV
NEW
Paclitaxel–Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non–Small-Cell Lung Cancer
Sandler A. et al.: N Engl J Med 2006; 355:2542-2550
Fortschritte durch:
� Neue lungenerhaltende und wenig invasive operative Techniken
� Besserung des perioperativen Managements (Anästhesie)
� Kombinationstherapien (Radiotherapie, Chemotherapie)
� wirksamere Zytostatika
� Neue Medikamente (EGFR-Inhibitoren, Antiangiogenese)
NICHT-KLEINZELLIGER LUNGENKREBS
Zusammenfassung