NEOPLASMA.pptx
166
NEOPLASMA Dr. Maria Selvester Thadeus, M.Biomed DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI FK UPN “VETERAN” JAKARTA 12 Desember 2012 NEOPLASMA-PA'12 05/16/2022 1
-
Upload
olivia-fabita-wijaya -
Category
Documents
-
view
216 -
download
3
Transcript of NEOPLASMA.pptx
1
NEOPLASMA
Dr. Maria Selvester Thadeus, M.Biomed
DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI
FK UPN “VETERAN” JAKARTA12 Desember 2012
NEOPLASMA-PA'12 04/21/2023
PendahuluanMahluk hidup Homeostasis
keseimbangan proliferasi/perkembang biakan sel dan kematian sel terganggu akumulasi sel atau kehilangan selAkumulasi sel laju kematian << proliferasi
sel / laju proliferasi >> kematian.Kehilangan sel laju kematian sel >>
proliferasi / laju proliferasi << kematian sel
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 2
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 3
Pendahuluan• Pengaturan Perbanyakan Sel secara
langsung stimulasi siklus pembelahan sel (cell division cycle)
secara tidak langsung penghambatan proses apoptosissel-sel yang seharusnya sudah ”mati” tetap
mampu bertahan mengganggu keseimbangan jumlah sel-sel
yang ada
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 4
PERTUMBUHAN DAN PERKEMBANGAN SEL
uniseluler maupun multiselulerPembelahan uniseluler reproduksiPembelahan multiseluler dari muda sampai
dewasaSemakin besar ukuran jaringan tubuh makin
banyak jumlah sel penyusunnyaSetelah satu sel mbelah menjadi dua masing-
masing masuk stadium interfase kemudian akan mengalami pertumbuhn sel dewasa dan siap membelah kembali secara berulang sel muda tumbuh menjadi dewasa Membelah lagi siklus sel
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 5
Siklus sel
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 6
TAHAP PERUBAHAN SEL Tahap G1 (first gap phase) dari sel muda baru
membelah umumnya membutuhkan waktu 3-4 jam tahap ini akan terjadi sintesa RNA diikuti sintesa
protein sitoplasma bertambah dan sel berkembang Tahap S (Synthetic phase)proses sintesis DNA
berlangsung 7-8 jam molekul2 DNA terbentuk melalui proses replikasi terjadi pembentukan molekul histon protein dasar
dari kromosom
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 7
TAHAP PERUBAHAN SEL
Tahap G2 (second gap phase)tahap akhir pertumbuhan sel disusul pembelahan umumnya 2-5 jam proses sintesis RNA masih terjadi
namun perlahan sintesa akan berhenti saat pembelahan sel dimulai
Sintesa DNA waktu singkat (tahap S) Sintesa RNA terus terjadi sampai saat sel akan
membelah lagi Siklus sel ini berjalan terus pada jaringan tubuh
yang masih muda melalui tahapan G1, S dan G2
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 8
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 9
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 10
TERMINOLOGY
Tumor biasanya dipakai untuk proses inflamasi (peradangan)
Neoplasma pembengkakan yang tidak disebabkan karena proses radang
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 11
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 12
TERMINOLOGY• = TUMOR Ilmu tumor = ONKOLOGI• Jinak (Benigna)• Ganas (Maligna)
BENIGNA terlokalisasi, tidak menyebar, dapat dikeluarkan dengan tindakan bedah, pasien selamat.
MALIGNA KANKER (Kepiting) tumor melekat erat pada permukaan pijakan, lesi menyerbu dan merusak struktur didekatnya dan metastasis, menyebabkan kematian
PERILAKU KLINIS NEOPLASMA
KANKERkelompok penyakit selular dan
genetik dari 1 sel yang mengalami mutasiotidak peka lagi terhadap mekanisme
regulasi siklus sel normal proliferasi sel tanpa kontrolKarsinogenesis
oMutasi yang terjadi pada gen yang meregulasi siklus sel pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 13
Benign vs. Malignant Tumors
Benign MalignantGrow slowly Grow rapidly
Well-defined capsule Not encapsulated
Not invasive InvasiveWell differentiated Poorly differentiatedLow mitotic index High mitotic indexDo not metastasize Can spread distantly
(metastasis)
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 14
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 15
NEOPLASMA = pertumbuhan baru
• Neoplasma masa jaringan yang tidak normal, bertumbuh tak terkendali dan tidak terkontrol(Willis)
• Hilangnya responsivitas terhadap faktor pengendali pertumbuhan yang normal.
• Pada kanker perubahan genetik yang diturunkan kepada sel-sel kanker turunannya
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 16
SEL NEOPLASTIK
• TRANSFORMASI terus membelah diri tidak peduli terhadap pengaruh regulatorik pengendalian pertumbuhan sel normal
• Perilaku parasit bersaing dengan sel dan jaringan normal kebutuhan metabolik
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 17
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 18
TAHAPAN ONKOGENESIS
PROTO ONKOGEN
PROTEIN NORMAL SEL NORMAL
INISIASI INITIATED CELL
PROMOSI SEL DISPLASIA
PROGRESI onkogen ONKOPROTEIN SEL KANKER
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 19
TAHAPAN KARSINOGENESIS• TAHAP INISIASI:
Dipicu insiator (bahan yang mampu menyebabkan mutasi gen) initiated cells Sel-sel masih mirip sel normal
• TAHAP PROMOSIInitiated cells dipicu promotor (terus menerus/berulang) transformed cells Perubahan informasi genetik, sintesis DNA, replikasi meningkat lesi insitu.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 20
TAHAPAN KARSINOGENESIS• TAHAP PROGRESI
–Perubahan Protoonkogen menjadi onkogen onkoprotein
– Perubahan fenotip: klinik ditemukan benjolan (tumor)
– Perubahan karyotip kromosom• TAHAP INVASI & METASTASIS
Sel tumor infiltrasi & menyebar hematogen dan limfogen
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 21
ONKOGENESIS
• Keseimbangan Proto-Onkogen vs Tumor Suppressor gen
• Onkogen (c-myc, c-ras,erb-B2)• Apoptosis gen• Repair gen
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 22
KARSINOGENESIS
• Kerusakan genetik (Mutasi genetik): herediter, acquisita akibat karsinogen kimia, virus onkogenik, radiasi
• Sasaran kerusakan genetik terletak pada normal regulatory gene growth promoting oncogene & growth inhibiting cancer suppressing gene
• Merupakan proses multistep dengan penyebab multifaktor
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 23
KARSINOGENESIS
• Pengaruh LingkunganKarsinogen pada tempat kerja (asbes, paparan sinar matahari), makanan, rokok, alkohol, mitra seksual
• Herediter: retinoblastoma (gen Rb), tumor Wilms, Poliposis adenomatosis familial kolon, neurofibromatosis tipe 1
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 24
2 JALUR MUTASImengarah perbanyakan sel tidak normal:1. Hiperaktif gen-gen stimulatorMutasi pada salah satu
dari dua kopi gen yang terdapat pada sela. Gen yang mengalami mutasi oncogenb. gen pasangan yang tidak mengalami mutasi
protooncogen2. Inaktivasi gen-gen inhibitor
a. kedua gen yang berpasangan tidak aktif atau mengalami delesi tidak ada hambatan terhadap proliferasi selb. Gen penghambat proliferasi sel ini tumor supressor gen
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 25
Path
ogen
esis
Acquired environmental factorschemicals ,radiation ,viruses
Changes in genome of somatic cells
Activation of growth promoting oncogenes
Inactivation of cancer supressor genes
Expression all altered gene products and loss of regular gene products
MALIGNANT NEOPLSM
Genetic factors
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 26
TATA NAMA
• JINAK akhiran “OMA” : fibroma, kondroma, adenoma, papiloma, kistadenoma
• GANAS mengikuti “jinak” : – sarkoma jaringan mesenkim
(fibrosarkoma, kondrosarkoma.) – karsinoma Epitel (adenokarsinoma,
karsinoma sel skuamosa)
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 27
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 28
leiomyomas
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 29
adenoma
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 30
meningioma
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 31
basal cell carcinoma
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 32
melanoma
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 33
adenocarcinoma
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 34
carcinoma
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 35
CHANGES IN UTERINE CERVIX
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 36
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 37
Grading and staging
• Grading is based on the microscopic features of the cells which compose a tumor and is specific for the tumor type.
• Staging is based on clinical, radiological, and surgical criteria, such as, tumor size, involvement of regional lymph nodes, and presence of metastases. Staging usually has more prognostic value.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 38
Types of Mutated Genes
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 39
KARAKTERISTIK NEOPLASMA JINAK DAN GANAS
• Diferensiasi dan anaplasia• Laju Pertumbuhan• Invasi Lokal• Metastasis
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 40
DIFERENSIASI & ANAPLASIA
• Mengacu pada sel parenkim pembentuk elemen neoplasma (pembuluh darah dan jaringan ikat)
• Neoplasma jinak berdiferensiasi baik (morfologik dan fungsional)
• Neoplasma ganas berdiferensiasi baik – tidak berdeferensiasi anaplastia
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 41
normal epithelium
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 42
well-differentiated
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 43
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 44
poorly-differentiated
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 45
anaplasia
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 46
dysplasia
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 47
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 48
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 49
Dysplasia Uterine cervix
Mild Dysplasia
Sever Dysplasia
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 50
Dysplasia (cervical pap smear)
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 51
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 52
Classification and Nomenclature
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 53
Dysplasia Features:
• Increased rate of multiplication.
• Disordered maturation.
• Nuclear abnormality– Increased N/C ratio– Irregular nuclear membrane– Increased chromatin content
• Cytoplasmic abnormalities due to failure of normal
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 54
Carcinoma in situ
• A true neoplasm with all of the features of malignant neoplasm except invasiveness
• Displays the cytological features of malignancy without invasion of the basement membrane.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 55
Squamous cell Carcinoma Uterine Cervix
Dysplasia
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 56
LAJU PERTUMBUHAN
• TUMOR JINAK perlahan• TUMOR GANAS tumbuh jauh lebih
cepat, akhirnya menyebar ke sekitar dan ke tempat jauh serta menyebabkan kematian (umumnya berkaitan dengan tingkat diferensiasinya)
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 57
INVASI LOKAL:
– TUMOR JINAK • Tetap berada di tempat asal• Tidak mampu menginfiltrasi, menginvasi, atau
menyebar jauh• Umumnya berkapsul
– Malignant tumors : • Invasi progresif• Destruksi• Umumnya tidak berkapsul
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 58
FAM tumor berkapsul dan berwarna coklat, berbatas tegas yang memisahkan jaringan mamae yang lebih putih
Kapsul fibrosa (kiri) membatasi secara tegas tumor dari jaringan sekitarnya
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 59
Potongan karsinoma duktus invasif pada payudara, lesi mengalami retraksi, menginfiltrasi jaringan paru di sekitarnya dan teraba keras
Tampak invasi stroma payudara dan lemak oleh sarang-sarang dan genjel-genjel sel tumor.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 60
Hati dipenuhi oleh kanker metastatik
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 61
NeoplasiaCancer Invasion
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 62
METASTASIS
–Implan sekunder terpisah dari tumor primer
–Secara klinis 30% pasien tumor padat yang baru terdiagnosis
–Secara umum, semakin anaplastik dan besar neoplasma primernya semakin besar kemungkinan metastasis
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 63
METASTASIS
3 jalur:–Penyebaran Lymphatik –Penyebaran Hematogen–Penyemaian dalam rongga tubuh
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 64
Penyebaran Lymphatik
• lebih khas untuk karsinoma–Breast carcinoma axillary lymph
nodes–Lung carcinomas bronchial lymph
nodes
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 65
Penyebaran Hematogen:
• Lebih khas untuk sarkoma• Kadang-kadang digunakan karsinoma• Vena lebih mudah ditembus
dibandingkan arteri• Hati dan paru tempat sekunder
tersering
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 66
Robbins and Kumar textbook of Pathology description of the process of malignant progression and metastasis
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 67
NeoplasiaCancer metastasis
Adhesion to endothelial cellsTumour cells express E-Selectins Molecules that bind to Sialyl-Lewis X on endothelial cells
Figure 4
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 68
metastatic adenocarcinoma
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 69
EPIDEMIOLOGI
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 70
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 71
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 72
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 73
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 74
ETIOLOGI
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 75
Penyebab kanker & faktor risiko
• Penyebab kanker multifaktor dgn tahapan terjadinya: multistep (inisiasi, promosi, progresi)
• Faktor risiko: Keturunan, lingkungan, gaya hidup
• Faktor lingkungan hidup: Penyinaran, bahan kimia, makanan, virus-parasit.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 76
PENYINARAN• RADIASI PENGION (alfa, proton, neutron,
elektron) mampu menyebabkan molekul air intrasel & ekstrasel menjadi ion radikal bebas mutasi DNA
• NONIONIZING RADIATION misalnya sinar UV tdk cukup energi utk memecah mol menjadi ion, akan tetapi menyebabkan dimer pirimidin.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 77
SINAR UV KANKER ??
• Kanker kulit daerah tubuh terbuka• Ras kulit berwarna lebih sedikit
terkena kanker kulit dibanding kulit putih
• Kanker kulit banyak terjadi di daerah khatulistiwa
• Pajanan sinar UV binatang coba dosis tertentu kanker kulit
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 78
BAHAN KIMIA KANKER ?
• Beberapa bahan kimia tertentu merupakan faktor risiko terjadinya kanker
• Contoh jelaga (ter), hasil pembakaran batu arang, asbes, naftilin, aminodifenil, vinilklorid, kromium, arsen
• Tindakan pencegahan / keselamatan kerja sangat penting pencegahan
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 79
MAKANAN KANKER??
Beberapa jenis makanan diwaspadai:• Aflatoksin (jamur Aspergillus flavus
pada jenis kacang-kacangan yg disimpan lama)
• Nitrosamin (bahan pengawet dan pewarna)
• Makanan berlemak
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 80
DIET & KANKER
• 3 ASPEK DIET yg diduga menimbulkan kanker: mengandung karsinogen eksogen, komponen diet sintesis endogen, kurangnya faktor protektif.
• Karsinogen endogen: aflatoksin (jelas), pemanis buatan (msh diperdebatkan), pestisida (binatang coba)
• Komponen yg menyebbkan sintesis endogen: nitrit + amin/amid nitrosamin, nitrosamid Kanker gaster pada hewan coba
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 81
DIET & KANKER KOLON• High animal fat intake + low fibre intake
kanker kolon. High fat kadar asam empedu dalam gaster meningkatmengubah / modifikasi flora usus bakteri mikroaerofilik tumbuh berlebihan. Metabolit produksi bakteri Promotor/karsinogen.
• Efek protektif dari makanan berserat menurunkan transit btime (meningkatkan stool bulk) mampu mengikat karsinogen.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 82
KOMPONEN DIET ANTIKARSINOGEN
• Vit. C dan E, betakaroten, selenium mrpk. Antioksidans. Oksidan menybbkan mutasi gen.
• Vit A regulasi pertumbuhan sel.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 83
VIRUS/PARASIT KANKER?
• Virus hepatitis B, virus human papiloma (HPV), Epstein Barr virus (EBV), HIV
• Schistosoma hematobium (Mesir), Clonorchis (Cina)
• Helicobacter pylori (gaster)
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 84
GAYA HIDUP KANKER?
• Kehidupan seksual• Merokok• Alkohol• Khitan
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 85
FAKTOR RISIKO KANKER PARU
• Merokok• Polusi udara• Asbestos, uranium, berrylium
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 86
FAKTOR RISIKO kanker mamma• Menarche Dini• Menopause terlambat• Tidak menikah• Melahirkan anak pertama pada usia lanjut• Tidak menyusui• Riwayat Keluarga kanker mamma• Riwayat Penyakit kanker mamma (displasia)• Makanan tinggi lemak
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 87
FAKTOR RISIKO KANKER SERVIKS UTERUS
• Menikah Dini• Banyak Melahirkan• Berganti-ganti mitra seksual• Higiene kelamin jelek• Infeksi HPV
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 88
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 89
Hallmarks of CancerMENGHASILKAN SENDIRI SINYAL PERTUMBUHAN
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 90
Oncogen
• Oncogen – gen-gen yang sebenarnya berperan dalam
proliferasi sel yang mengalami mutasi• Protooncogen
– Pasangan oncogen yang tidak mengalami mutasi
– berperan dalam proses proliferasi sel yang normal
Oncogen• Pada penelitian
– Oncogen kopi dari gen selular yang normal yang dikenal sebagai protooncogen • terintegrasi dengan partikel virus• saat teraktivasi oncogen ini dapat diinfeksikan ke
dalam sel yang infeksinya – kanker pada manusia
• tidak tergantung kepada virus • protooncogen sel itu sendiri yang teraktivasi
sehingga berubah menjadi onkogen sel normal menjadi kanker dengan mempengaruhi fungsi-fungsi normal04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 91
Oncogen
• Fungsi sel yang dipengaruhi oncogen– Sekresi faktor-faktor pertumbuhanOnkogen sis– Reseptor pada permukaan selOnkogen erb-B,
fms– Komponen sistem transduksi signal intraselular
onkogen yang termasuk keluarga RAS, abl– DNA-binding nuclear proteins, termasuk
transcription factorsOnkogen MYC, Jun – Komponen jaringan cyclins, cyclin dependent
kinase dan kinase inhibitor yang memerintahkan kemajuan perkembangan kanker melalui siklus sel (cell cycle)Onkogen MDM2
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 92
Oncogen• Perubahan protooncogen menjadi oncogen
(aktivasi protooncogen) dapat terjadi melalui beberapa cara yaitu–aktivasi dengan cara amplifikasi–aktivasi dengan cara point mutation–aktivasi melalui translokasi gen–aktivasi melalui translokasi kedalam
daerah kromatin yang aktif bertranskripsi 04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 93
Oncogen• Aktivasi Protooncogen dengan cara amplifikasi
– kopi oncogen >>• kanker payudara
–mengamplifikasi oncogen erb-B2 dan kadang-kadang MYC
–kopi oncogen ini hadir dalam bentuk pasangan kromatin yang kecil yang terpisah dari kromosom atau terintegrasi di dalam kromosom normal
• dapat dipelajari dengan cara comparative genomic hybridization (CGH)
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 94
Oncogen
• Aktivasi Protooncogen dengan cara point mutation– 3 gen yang tergolong keluarga RAS, HRAS,KRAS, dan NRAS
1. teraktivasi pada berbagai tumor yang besar.2. mediasi pensignalan oleh protein G yang berikatan
dengan reseptora. Pengikatan ligand pada reseptor memicu pengikatan
GTP ke protein RAS kompleks GTP-RASb. Kompleks GTP-RAS akan mentransmisikan signal di
dalam selc. Ikatan GTP-RAS ini akan segera diinaktifkan GDP-
RASd. Protein RAS mempunyai aktivitas GTPase
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 95
Oncogend. Protein RAS mempunyai aktivitas GTPasee. adanya point mutation pada gen RAS
»menurunkan aktivitas GTPase»ikatan GTP-RAS akan diinaktifkan secara
perlahan-lahan sehingga akan menimbulkan respons selular yang berlebihan terhadap signal dari reseptor
3. Adanya point mutation pada gen RAS banyak ditemukan pada berbagai tumor termasuk kanker usus besar, paru, payudara dan kandung kemih 04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 96
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 97
Oncogen
• Aktivasi Protooncogen melalui translokasi gen– Mekanisme ini jarang ditemukan pada
kanker– banyak didapatkan pada tumor kanker
darah dan sarcoma– Kromosom Philadelphia (Ph)
• kromosom akrosentrik kecil • ditemukan pada 90% pasien dengan
kronis myeloid leukemia.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 98
Oncogen
• Aktivasi Protooncogen melalui translokasi gen– Kromosom Philadelphia (Ph)
• dibentuk dari proses translokasi kromosom 9 dengan kromosom 2
–Pada proses translokasi ini kromosom 9 mengalami patahan pada intron oncogene ABL.
–Ujung 3’ gen ABL akan menyatu dengan ujung 5’ dari gen BCR yang berasal dari patahan kromosom 9 membentuk fusi gen baru. Gen ini
–kemudian akan menghasilkan ensim tyrosin kinase yang serupa dengan produk gen ABL tetapi dengan sifat yang sudah abnormal
Oncogen• Aktivasi Protooncogen melalui translokasi kedalam daerah
kromatin yang aktif bertranskripsi – terjadi translokasi gen tetapi fusi gen tidak terbentuk
• oncogen akan diletakkan pada lingkungan kromatin yang secara aktif ditranskripsikan di dalam sel B yang menghasilkan antibodi
– limfoma Burkitt• terjadi translokasi antara gen 24 yang terletak pada
lengan pendek kromosom 8 dengan gen 32 yang terletak pada lengan pendek kromosom 14 yang disingkat t(8;14) (q24; q32)
• Translokasi ini akan menempatkan oncogen Myc dekat dengan lokus Imunoglobin IGH pada 14q32.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 99
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 100
Tumor Supressor
• Pertumbuhan berbagai kanker dikontrol oleh berbagai signal eksternal – mempertahankan homeostasis– Kegagalan untuk menghambat pertumbuhan sel
akan menyebabkan terjadinya kanker• Protein yang berfungsi menghambat
proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor gen
–Sebetulnya istilah tumor suppressor kurang tepat
»secara fisiologis fungsi gen ini adalah meregulasi pertumbuhan sel
»bukan untuk mencegah pembentukan tumor
Tumor Supressor
• Tumor supressor–ditemukan pertama kali pada kasus
retinoblastoma. – tumor yang jarang ditemukan –Kira-kira 40% kasus ini terjadi secara
diturunkan dan 60% berlangsung secara sporadik• diturunkan secara autosomal
dominant04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 101
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 102
Tumor Supressor• Tumor supressor
– Knudson mengajukan hipotesis ”two hit” untuk menerangkan terjadinya kanker. • Pada kasus yang diturunkan
–perubahan gen ini terjadi pada salah satu orangtua dan gen yang telah mengalami perubahan ini terdapat pada semua sel somatik,
–mutasi kedua terjadi pada sel-sel retina yang telah mengalami mutasi.
• Pada kasus sporadik kedua mutasi ini terjadi secara somatik pada satu sel retina yang kemudian memperbanyak diri membentuk tumor.
Tumor Supressor• Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi
pada gen RB– oncogen yang terletak pada kromosom 13q14. – Kedua alel yang mengandung gen RB ini mengalami
inaktivasi. – Pada kasus yang bersifat herediter satu gen RB
adalah normal sedangkan alelnya mengalami mutasi. • Gen yang normal ini kemudian mengalami
mutasi baik berupa point mutasi, interstisial delesi 13q14 atau delesi lengkap 13q14
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 103
Tumor Supressor• Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada gen
RB– Pada kasus sporadik
• kedua alel RB yang normal mengalami perubahan dan menyebabkan terjadinya kanker
• Pasien dengan retinoblastoma yang bersifat familial – mempunyai resiko tinggi untuk mengalami
osteosarcoma dan beberapa jenis sarkoma• Inaktivasi locus RB juga telah ditemukan pada beberapa
tumor lainnya – termasuk adenokarsinoma payudara, karsinoma sel
kecil paru, dan karsinoma kandung kemih04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 104
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 105
Tumor Supressor
• Kanker berkembang – mutasi pada alel bersifat homozigot – kondisi yang menyebabkan gen RB normal
kehilangan sifat heterozigotnya• Loss of Heterozygosity atau LOH
• Protein yang dihasilkan oleh tumor supressor gen – kontrol siklus sel (cell cycle)– regulasi proses apotosis– berbagai aktivitas selular yang penting lainnya. – berperan sebagai transcription factors, cell cycle
inhibitor, signal tranducer, cell surface receptor dan regulator respons selular terhadap kerusakan.
Stabilitas Genomik• Ketidak stabilan genomik
– gambaran universal yang ditemukan pada kanker– mengakibatkan gen-gen mudah mengalami mutasi– Ada 2 jenis ketidakstabilan genomik yaitu
• instabilitas kromosom (chromosomal instability)–umum ditemukan –Sel-sel tumor mempunyai kariotipe yang tidak
normal»banyaknya tambahan kromosom atau
banyaknya kromosom yang hilang• ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite
instability) 04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 106
Stabilitas Genomik
• Instabilitas Kromosom– Penyebabnya
• Spindle checkpoint –akan mencegah pemisahan kromosom pada saat
mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benang-benang spindle secara benar
–Hilangnya spindle checkpoint» terbentuknya sel-sel yang tidak normal
–Sel-sel tumor telah kehilangan kemampuan spindle checkpoint
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 107
Stabilitas Genomik
• Instabilitas Kromosom– Penyebabnya
• Siklus sel yang terjadi terus menerus setelah terjadi kerusakan DNA
– Pada sel yang DNA nya mengalami kerusakan» secara normal akan terjadi mekanisme perbaikan DNA
(DNA repairing) sebelum memasuki siklus sel berikutnya sehingga sel-sel turunan mempunyai DNA yang normal.
– Pada sel-sel kanker kontrol ini telah hilang– Beberapa tumor supressor gen terlibat dalam mekanisma
kontrol ini » ATM, nibrin, BRCA-1 dan BRCA-2
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 108
Stabilitas Genomik
• Instabilitas Kromosom– Penyebabnya
• Replikasi terjadi pada tempat yang mempunyai telomerese yang telah memendek sehingga proliferasi sel berlangsung terus menerus
– Ujung kromosom manusia diproteksi oleh sekuens berulang (TTAGGG)n
» dipertahankan oleh ensim RNA khusus yaitu telomerase
» Ensim ini terdapat pada sel-sel benih tetapi sudah tidak ada pada kebanyakan sel somatik
– Panjang telomere ini berkurang 50-100 basepair pada setiap generatsi sel berikutnya, sehingga akhirnya sel ini kehilangan kemampuan untuk memperbanyak diri lagi dan mencapai stadium jenuh (senescence)
– Pada sel yang mempunyai gen p53 atau Rb yang tidak berfungsi
» proses perbanyakan sel akan tetap berlangsung walaupun telomer telah menjadi sangat pendek
» akan menghasilkan sel-sel yang tidak stabil yang mudah mengalami mutasi 04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 109
Stabilitas Genomik
• ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability)– Ketidakstabilan yang terlihat ditingkat DNA – ditemukan pada beberapa jenis tumor
khususnya beberapa tumor kolon– Loss of Heterozygosity atau LOH
• dapat ditemukan adanya alel tambahan atau alel baru
– Hal ini ditemukan pada hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC).
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 110
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 111
Kontrol Siklus Sel
• Pada setiap sel akan terdapat 3 pilihan untuk masa depannya – Statis, membelah diri (proliferasi), mati
(apoptosis)– Bila ada sinyal/rangsangan dari luar atau
dalam sel akan memilih salah satu dari 3 pilihan tersebut
– Oncogen dan tumor supressor gen berperan dalam penerusan dan interpretasi sinyal-sinyal ini
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 112
Kontrol Siklus Sel
• Pada siklus sel terdapat beberapa check point–mengevaluasi apakah proses mitosis
akan memasuki tahap selanjutnya–G1-S checkpoint–G2-M checkpoint–Spindle check
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 113
Kontrol Siklus Sel
• G1-S Checkpoint– replikasi DNA akan dihambat bila ada DNA
yang rusak yang belum diperbaiki (unrepair DNA)• Kerusakan yang tidak diperbaiki akan
menyebabkan gen akan mengalami apoptosis
– Pada phase S mungkin ada checkpoint tambahan lain untuk memeriksa ada tidaknya kerusakan DNA.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 114
Kontrol Siklus Sel
• G1-S Checkpoint– Pada sel-sel tumor G1-S checkpoin akan
diinaktifkan – Ada 3 macam tumor supressor gene yang
terlibat dalam G1-S Checkpoin• RB, P53 dan CDKN2A• Pada semua sel tumor tampaknya gen RB
dan p53 mengalami inaktif–akan terjadi mitosis yang
berlebihan dan dihambatnya apoptosis.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 115
Kontrol Siklus Sel
• G2-M Checkpoint–Pada titik ini sel akan dihambat
agar tidak memasuki tahap mitosis•sebelum proses replikasi DNA dan perbaikan DNA dari segala kerusakan selesai
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 116
Kontrol Siklus Sel
• Spindle Checkpoint– mencegah pemisahan kromosom pada saat
mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benang-benang spindle secara benar
– Hilangnya spindle checkpoint akan menyebabkan terbentuknya sel-sel yang tidak normal• Sel-sel tumor
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 117
Telomeres and Immorality
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 118
Respon Imun Terhadap Tumor
Ada 4 jenis sel-sel imun yang berbeda dapat membunuh target tumor in vitro maupun in vivo.
1. Sel pembunuh alami (Natural Killer (NK) Cell),
2. Cytolytic thymus dependent Lymphocytes (CTLs),
3. Lymphokine-activated killer cells (LAK cells),
4. Macrophages
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 119
1. Natural Killer (NK) Cell
Sel-sel NK dapat membunuh sel-sel tumor tanpa
mensintesa sebelumnya Antigen spesifik, aktivitas-
nya tidak memerlukan adanya MHC kelas I pada
sel-sel target.
Diperkirakan sel-sel NK ambil bagian dalam penga-
wasan tumor yang mulai timbul dan juga terhadap
pertumbuhan metastatik tumor.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 120
Natural Killer Cells
NK, Berkembang dalam bone marrow, kemudian
dipe-roleh dalam peripheral blood, sel pit (sinusoid
liver)dan sinusoid limpaDapat mensekresi interferon gamma, dan
secaraspontan membunuh sel yang diinfeksi virus
dansel-sel tumor
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 121
Multistep Tumorigenesis
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 122
NK Cells
Sel NK,
• mungkin salah satu dari sel T Sitotoksik
• Mempunyai reseptor yang berikatan dengan bagian
dari molekul IgG.
• Saat berikatan, sel-sel NK memasukkan suatu protein ke sel
target, menyebabkan sel target membengkak dan pecah.
Markernya CD 16
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 123
Aktivasi Sel NK & ADCC
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 124
2. CYTOLYTIC THYMUS-DEPENDENT LYMPHOCYTES (CTLs) = Cytotoxic T cells
CTLs,
- dapat membunuh tumor setelah dipresentasikan oleh MHC kelas I. - sebagai sel-sel efektor utama dalam penolakan tumor cangkok dan
tumor- tumor yang disebabkan oleh DNA virus.
- CTLs dapat membunuh sel-sel target melalui 2 pathway :
1. Pathway pertama, yang melibatkan sekresi protein dan protease serin alami yang keduanya ada dalam granula unik pada CTLs 2. Pathway kedua, memerlukan cross-linked ligands permukaan
pada CTLs dengan reseptor permukaan spesifik pada sel-sel tumor
untuk merangsang apoptosis sel-sel tumor (program kematian sel).
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 125
Structure of MHC Molecules
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 126
Aktivasi Sel T Sitotoksik
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 127
Aktivasi Sel T spesifik - antigen
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 128
3. Lymphokine-Activated Killer cells (LAK cells)
LAK cells,
Subset null lymphocyte berbeda dari sel-sel NK dan CTLs.Dapat dihasilkan in vitro, caranya
mengkul-tur sel-sel limfosit + interleukin-2,
konsen-trasi IL-2 tinggiMemiliki aktivitas anti tumor
(membunuh sel tumor).
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 129
Sistem Imun Tubuh
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 130
4. Macrophages
Sel fagosit mono nukleus non limfosit
Ada pada jaringan dan dalam darah, derivat dari
stem sel monositic.
Penting sebagai sel pelengkap pada respon imun
Makrofag khusus ada pada beberapa lokasi, sel-sel
Kupffer dan histiosit.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 131
4. Macrophages
Diaktifkan sebagai suatu hasil dari reaksi delayed
Hypersentivity oleh sel-sel T dth atau oleh aktivator
makrofag non spesifik, polynukleotida.Peran: sebagai “scavengers “, “clean up” injured
cellsDapat diaktifkan oleh berbagai “agents”,
termasukmycobacteria (BCG) dan polinukleotida.Mekanisme: membunuh dengan cara
memfagosit, melalui pembentukan oksigen radikal dan
aktivasi enzim proteolitik
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 132
Imunodiagnostik
1.Deteksi Antigen dan Antibodi2.Deteksi ‘immune complex’3.Deteksi Membran4.’Binder-Ligand Assays5.’Metode histokimia’6.’Complement Assays’7.’Methodology for determintion of cellular
immune immune function
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 133
IMUNOTERAPI
Usaha-usaha intensif: membuat vaksin AIDS mela-
wan HIV (human immunodeficiency virus) mungkin
Mempermudah perkembangan vaksin melawan vi-
rus-virus lainnya.Vaksin yang juga sedang dikembangkan
retrovirusHTLV-1 yang berhubungan dengan leukimia/
limfoma sel T.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 134
Formation of Antigen – MHC Molecules Complexes
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 135
Activation of Antigen-Specific T Cell
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 136
Activation of a B Cell
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 137
Signaling Pathways After TCR Stimulation
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 138
Differentiation of CD4 + T Cells
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 139
Coreceptors on B Cells
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 140
Activation of Cytotoxic T Cells
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 141
Activation of NK Cells and ADCC
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 142
Action of Bacterial Lipopolysaccharide
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 143
Action of VascularEndothelial Cells
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 144
Action of VascularEndothelial Cells cont.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 145
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 146
Morbidity and mortality
• metastases• rupture into major vessels• compression of vital organs• organ failure• infection
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 147
Diagnostic procedures
• FNA (fine needle aspiration)• Cytological smears• Biopsy• Frozen sections• Biochemical assays• Molecular diagnosis• Flow cytometry
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 148
cytology smear: adenocarcinoma
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 149
Pap smear with dysplasia
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 150
frozen section
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 151
staining a frozen section
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 152
Ancillary studies
• Immunohistochemistry• Cytogenetics• Flow cytometry• Electron microscopy
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 153
cytokeratin stain on a carcinoma
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 154
AFP stain on a yolk sac tumor
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 155
EM: neurosecretory granules
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 156
EM: microvilli, tight junction in an adenocarcinoma
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 157
Biochemical assays
• Tumor markers: sometimes diagnostic or prognostic
• Can be helpful in monitoring effectiveness of therapy or in detecting relapses/recurrences
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 158
NORMAL CELLGrowth factorGrowth factor receptor
Signal transduction
Activation of transcription
cytoplasm
nucleus
Relationship between gene products of proto oncogene
Growth factors eg IGFGrowth factor receptors Eg erb-2, ret
Signal transducing factorsEg cytoplasmic kinases
DNA binding proteins concerned with transcription
cell cycle proteins eg cyclin D 04/21/2023
NEOPLASMA-PA'12
159
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 160
NEOPLASTIC CELLS
IncreasedIn growth factor
IncreasedIn growth factorreceptors
Increased in signal transduction
Increase in activation of transcription
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 161
KESIMPULAN
Kanker segolongan penyakit pembelahan sel yang tidak terkendali kemampuan sel tersebut menyerang jaringan biologis lainnya pertumbuhan langsung di jaringan yang bersebelahan (invasi) atau dengan migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis).
Pertumbuhan yang tidak terkendali kerusakan DNA, menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa buah mutasi mungkin dibutuhkan untuk mengubah sel normal menjadi sel kanker.
Penyebab mutasi tersebut agen kimia maupun fisik yang disebut karsinogen.
Mutasi dapat terjadi secara spontan (diperoleh) ataupun diwariskan (mutasi germline).
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 162
KESIMPULAN
Kanker dapat menyebabkan banyak gejala yang berbeda bergantung pada lokasinya dan karakter dari keganasan dan apakah ada metastasis.
Sebuah diagnosis yang menentukan biasanya membutuhkan pemeriksaan mikroskopik jaringan yang diperoleh dengan biopsi.
Setelah didiagnosis, kanker biasanya dirawat dengan operasi, kemoterapi dan/atau radiasi.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 163
KESIMPULAN
Bila tak terawat kebanyakan kanker menyebabkan kematian; kanker adalah salah satu penyebab utama kematian di negara berkembang.
Kebanyakan kanker dapat dirawat dan banyak disembuhkan, terutama bila perawatan dimulai sejak awal.
Banyak bentuk kanker berhubungan dengan faktor lingkungan yang sebenarnya bisa dihindari. Merokok tembakau dapat menyebabkan banyak kanker dari faktor lingkungan lainnya.
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 164
KESIMPULAN
Tumor (bahasa Latin; pembengkakan) menunjuk massa jaringan yang tidak normal, tetapi dapat berupa "ganas" (bersifat kanker) atau "jinak" (tidak bersifat kanker). Hanya tumor ganas yang mampu menyerang jaringan lainnya ataupun bermetastasis.
• Ketika sel normal (A) rusak atau tua (2), mereka mengalami apoptosis (1); sel kanker (B) menghindari apoptosis dan terus membelah diri
04/21/2023
NEOPLASMA-PA'12 165
04/21/2023 NEOPLASMA-PA'12 166
TERIMA KASIH
