1

IS-2

085

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for

diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i magesekken (ventrikkelkreft)

2

Heftets tittel: Nasjonalt handlingsprogram med retningslingslinjer for

diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i

magesekken (ventrikkelkreft)

Utgitt: 08/2013

Bestillingsnummer: IS-2085

ISBN-nr. 978-82-8081-292-6

Utgitt av: Helsedirektoratet

Kontakt: Avdeling sykehustjenester

Postadresse: Pb. 7000 St Olavs plass, 0130 Oslo

Besøksadresse: Universitetsgata 2, Oslo

Tlf.: 810 20 050

Faks: 24 16 30 01

www.helsedirektoratet.no

Nettadresse: http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/

Forfattere: Overlege Reidun Fougner, Klinikk for bildediagnostikk, St. Olavs hospital Overlege dr. med Nils Glenjen, Kreftavdelingen, Haukeland universitetssykehus Overlege Ingunn Hatlevoll, Kreftklinikken, St. Olavs hospital Overlege dr. med Truls Hauge, Gastromedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål Overlege dr. med Anne-Birgitte Jacobsen, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet Overlege Gjermund Johnsen, Gastrokirurgisk avdeling, St. Olavs hospital Overlege, professor Egil Johnson, Avdeling for gastroenterologisk kirurgi, Oslo universitetssykehus, Ullevål Overlege, professor Jørn Kjæve, Gastrokirurgisk avdeling, Universitetssykehuset i Nord-Norge Overlege Else Marit Løberg, Avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus, Ullevål Overlege Ola Magne Vagnildhaug, Kreftavdelingen, Universitetssykehuset i Nord-Norge Overlege, professor Asgaut Viste, Avdeling for gastro- og akuttkirurgi, Haukeland universitetssykehus Liv Marit Dørum, Kreftregisteret Siv Elisabeth Frøland, Kreftregisteret

7

Foro rd

Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006-2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helse- tjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerer en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger.

Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledning for allmennpraktikere, sykepleiere og andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet.

Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges.

Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med kreft i magesekken.

Innholdet i de nasjonale retningslinjer for kreft i magesekken vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet. Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med kreft i magesekken er publisert 19. august 2013.

Bjørn Guldvog Helsedirektør

8

I nnho ld

Forord 7

Innledning 10

Sammendrag av retningslinjene 11

1 Epidemiologi 14 1.1 Forekomst 14 1.2 Overlevelse 15

2 Forebygging 17

3 Diagnose og utredning 18

3.1 Symptomer 18 3.2 Utredning 18 3.3 Stadieinndeling 20

4 Behandling av lokalise rt sykdom / Kurativ behandling 22 4.1 Tidligcancer 22 4.2 Kirurgisk behandling 23

4.2.1 Reseksjonstype 23 4.2.2 Lymfeknutedisseksjon 25 4.2.3 Postoperativt regime 25

4.2.4 Komplikasjoner 25 4.3 Onkologisk behandling 25

5 Oppfølging og k ontr oll etter avsl uttet kurativ behandling 30

6 Behandling av metast aserende sykdom / Livsforlengende og pa lliativ behandling 31 6.1 Kirurgi 31 6.2 Strålebehandling 31 6.3 Medikamentell behandling 31 6.4 Supplerende behandling 35

7 Prosess og metode for utarbeiding av retningslinjene 36

7.1 Hva er nasjonale retningslinjer? 36 7.2 Kunnskapsbasert prosess 36

7.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget 37 7.4 Bakgrunn og arbeidsprosess 39

7.4.1 Habilitet 39 7.4.2 Ressursmessige konsekvenser 39

9

7.4.3 Oppdatering av retningslinjene 39

Referanser 40

10

I nn ledn ing

Endringer i denne utgaven av Handlingsprogrammet Diagnostikk og utredning:

Diagnostikk av tidligcancer, kapittel 4.1 Behandling av lokalisert sykdom/kurativ behandling, kirurgisk behandling:

Behandling av tidligcancer, kapittel 4.1 Behandling av lokalisert sykdom/kurativ behandling, onkologisk behandling:

Endring i stadium som indikasjon for neoadjuvant og adjuvant cytostatikabehandling, kapittel 4.3

Behandling av metastaserende sykdom/Livsforlengende og palliativ behandling

Biologisk behandling, kapittel 6.3

11

Sammendrag av re tn ings l i n jene

Retningslinjer Kunnskapsgrunnlagets

evidensgrad

Utredning

Ved mistanke om ventrikkelcancer skal pasienten gis time til gastroskopi innen to uker. For avklaring av tidligcancer skal EUS utføres.

D

Ved påvist ventrikkelcancer skal pasienten utredes bildediagnostisk med tanke på stadieinndeling med CT thorax og øvre abdomen

D

Behandling av lokalisert sykdom / Kurativ behandling

Pasienter med ventrikkelcancer bør evalueres og behandling planlegges av tverrfaglig team med radiolog, kirurg, onkolog, gastroenterolog og helst også patolog.

D

Kirurgisk behandling

Pasienter med tidligcancer bør vurderes for endoskopisk behandling.

D

Endoskopisk behandling av tidligcancer bør sentraliseres til få sykehus.

D

Cardiacancer (Siewert type III) behandles med total gastrectomi

D

Splenektomi vurderes ved proksimal tumor og lokalisasjon mot ventrikkelens majorside

B

Ved cancer i corpus og antrum kan det ved intestinal type utføres distal reseksjon.

A

Ved diffus type må det enten utføres total gastrektomi eller ventrikkelreseksjon forutsatt fri reseksjonskant ved frysesnitt

A

Ved cancer i distale del utføres distal reseksjon uten splenektomi

A

12

Ved total gastrectomi skal det alltid utføres frysesnitt av reseksjonsranden.

D

Ved kurativ kirurgi utføres modifisert D2 lymfeknutedisseksjon.

D

Onkologisk behandling

For pasienter med operabel ventrikkelcancer i stadium Ib (T1N1) – III, som er under 75 år og i god allmenntilstand, WHO/ECOG 0-1, anbefales neoadjuvant og adjuvant cytostatikabehandling med ECX- eller EOX-regimet

A

Postoperativ kombinert stråle og cytostatikabehandling anbefales ikke som rutinebehandling, men kan vurderes ved ufrie reseksjonsrender.

D

Ved primær ikke-resektabel tumor anbefales tre cytostatika kurer før ny evaluering for kirurgi.

For pasienter under 75 år, i god almenntilstand og WHO 0-1 anbefales ECX regimet eller EOX regimet.

B

For pasienter over 75 år eller yngre pasienter med redusert almenntilstand anbefales FLOX-regimet.

D

Oppfølging og kontroll etter avsluttet kurativ behandling

Postoperativ kontroll er viktig for å sikre adekvat ernæringstilstand

D

Postoperativ kontroll er ikke indisert med tanke på å oppdage tilbakefall av sykdommen.

D

Behandling av metastaserende sykdom / Livsforlengende og palliativ behandling

Ved obstruksjon må reseksjon, gastrojejunostomi eller stent vurderes. Gastrektomi kan vurderes i utvalgte tilfeller hos unge personer med forventet levetid over fire - fem måneder. Ved fjernmetastaser uten stenosesymptomer er reseksjon ikke indisert.

C

Ved lokale symptomer fra primærtumor bør

strålebehandling vurderes.

D

13

Pasienter i god almenntilstand og WHO 0-2 bør vurderes for cytostatikabehandling.

A

Førstelinjes behandling

For yngre pasienter i god almenntilstand, WHO 0-1, bør EOX- eller ECX regimet vurderes

B

For eldre pasienter (>70-75 år) eller pasienter i redusert almenntilstand foreslås FLOX-regimet

D

Pasienter med HER2 positiv sykdom (IHC 3+ og

eller FISH +) bør vurderes for behandling med cisplatin og FU/ capecitabine i kombinasjon med

traztuzumab

A

Andrelinjes behandling

Pasienter som er i funksjonsklasse WHO 0-2 kan vurderes for andrelinjes behandling med FLIRI eller irinotecan monoterapi. For pasienter med redusert toleranse for irinotecan anbefales docetaxel. Behandlingen gis etter samme retningslinjer som førstelinjes behandling.

A

14

1 Ep idemio log i

1.1 Forekomst

Det oppdages omtrent 500 nye tilfeller med ventrikkelcancer i Norge årlig, og frekvensen er fortsatt avtagende. For 20 år siden var det 1100 nye tilfelle årlig. Gjennomsnittlig alder er 75 år, og 60 % er menn (1). Det er i hovedsak to ulike typer ventrikkelcancer: intestinal og diffus type (Lauréns klassifikasjon (2)), og det er vesentlig den intestinale formen som avtar i hyppighet. Kjente risikofaktorer er infeksjon med Helicobacter pylori, røyking og tidligere gjennomgått operasjon for ulcus pepticum (3;4) (evidensnivå 2a). Diffus type er muligens relatert til genetisk etiologi samt infeksjon med Epstein-Barr virus. Prognosen ved diffus type er dårligere enn ved intestinal type (5). På diagnosetidspunkt finnes 25 % av svulstene lokalisert til ventrikkelvegg, 35 % har lymfeknutemetastaser og 40 % har fjernmetastaser (6). Insidens, mortalitet og relativ overlevelse av ventrikkelcancer i Norge (7):

15

1.2 Overlevelse

Overlevelse ved ventrikkelcancer har for hele pasientgruppen økt fra 12.5 % i perioden 1971-75 til 23.9 i perioden 2006-10. Overlevelse er sterkt relatert til sykdomsstadium med 55 % fem-års overlevelse for lokalisert sykdom, mens kun 2.7 % av pasienter med fjernspredning er i live etter 5 år (7). Overlevelse relatert til sykdomsstadium (UICC) (8):

Kreftregisteret anvender sin egen stadieinndeling og ut fra rådata (tabell 18 a og b) i «Cancer in Norway 2010», (7) finner man følgende trend i overlevelse:

16

17

2 Forebygg ing

Kostholdets rolle ved ventrikkelcancer er kompleks. Generelt er kost med høyt inntak av planteprodukter relatert til redusert risiko for kreft, mens høyt inntak av animalske produkter er relatert til øket risiko (9). Kosthold med høyt inntak av antioksydanter som f. eks. vitamin C, vitamin E og betakarotener er assosiert med redusert risiko for øsofagus- og ventrikkelcancer (10) (evidensnivå 2a).

18

3 D iagnose og u t redn ing

3.1 Symptomer

Ved ventrikkelcancer mangler spesifikke symptomer tidlig i forløpet av sykdommen. De vanligste symptomene er dyspepsi og vage øvre abdominalsmerter. Dette er en diagnostisk utfordring ettersom en i allmennpraksis vil ha et stort antall pasienter med slike symptomer. Hos pasienter med avansert sykdom foreligger ofte tretthet, appetittløshet, tidlig metthet, oppkast, vekttap og anemi. Det er typisk at smertene ikke lindres ved matinntak. Ved proksimale svulster som omfatter cardia foreligger ofte dysfagi og ved distale svulster i antrum og mot pylorus kan pasienten få ventrikkelretensjon. Henholdsvis 40 og 15 % av pasientene har anemi og hematemese (11). Tegn på langtkommet sykdom er ascites, palpabel tumor, og lymfeknuter i fossa supraclavicularis (Virchows glandel).

3.2 Utredning

Endoskopi

Gastroskopi med biopsier av tumorsuspekte forandringer og ventrikkelsår gir oftest diagnosen. Ved multiple biopsier ligger diagnostisk treffsikkerhet på 98 %. Ved stiv ventrikkelvegg med redusert peristaltikk skal man mistenke diffust infiltrerende cancer. Ved gastroskopi kan stor biopsitang benyttes, evt. kan også biopsi i biopsisår utføres for å få dypere materiale. Endoskopisk ultralyd (EUS) gir informasjon om veggfortykkelse og evt. utvisking av vegglag og muliggjør også submucosale biopsier. EUS gir nyttig informasjon om stadieinndeling av tumor, og er av praktisk betydning for å skille ut tidligcancer (12) (evidensnivå 1a).

Bildediagnostisk utredning

CT thorax og øvre abdomen skal tas på alle pasienter med påvist kreft.

CT ventrikkel (= helical hydro-CT) utført med moderne multidetektor CT (MDCT) og optimal protokoll er en god metode for å definere tumors lokale utbredelse, infiltrasjonsdybde og relasjon til andre organer (13) (evidensnivå 3). Kartlegging av lokal tumorvekst defineres best når ventrikkelen er distendert, spesielt viktig i forhold til øsofagus, cardia og pylorus. Dette oppnås ved bruk av spasmolyticum (buscopan) intravenøst og vann per os (ca 0,5 til 1liter). Tynne snitt og overlappende rekonstruksjoner gir god fremstilling av ventrikkelvegg og nabostrukturer i alle ønskete plan. Multiplanar fremstilling er nyttig for nøyaktig å definere utbredelse i ventrikkelen og

19

særlig for overgangen til øsofagus. Dediserte plan er viktig for vurdering av serosainfiltrasjon (T-staging). Intravenøs kontrast i optimalt volum og flow er nødvendig for godt diagnostisk resultat (ca 150 ml ved 3,5 ml/s, delay ca 80 sek) Prosedyren kombineres enkelt med optimal leverprotokoll for metastasedeteksjon og CT thorax. Undersøkelsen bør ved verifisert malignitet utføres ved avdeling med kompetanse på diagnostikk og behandling av ventrikkelcancer, basert på multidisiplinær tilnærming (14)

(evidensnivå 2b). Ved planlagt endoskopisk behandling kan påviste suspekte lymfeknuter eventuelt undersøkes cytologisk ved målrettet endoscopisk ultralydveiledet finnålsaspirasjon. Metodevalg ved utredning av levermetastaser avhenger av lokal kompetanse. CT lever med optimal protokoll og i riktig kontrastfase kan påvise metastaser ned til under 5 mm, målt mot peroperativ palpasjon og peroperativ ultralyd som gullstandard (15)

(evidensnivå 3). CT lever kan kombineres med CT ventrikkel. Dedikert MR lever med leverspesifikt kontrastmiddel og diffusjonssekvenser har i dag høyest sensitivitet (1) for påvisning av små levermetastaser, men brukes i ulik grad avhengig av tilgjengelighet og kompetanse, i praksis mest som problemløser i enkelttilfelle (evidensnivå 3). Ultralyd lever har svært varierende sensitivitet for deteksjon av metastaser, er bruker-, pasient- og utstyrsavhengig, men kan gi et nyttig supplement for karakterisering av påviste lesjoner. UL lever med kontrast har i erfarne hender sensitivitet og spesifisitet som CT og MR. Ultralydveiledet biopsi kan eventuelt avklare funn påvist ved CT eller MR. Positron emisjonstomografi (PET-CT) har vist større sensitivitet enn CT- og MR-undersøkelse i deteksjon av fjernmetastaser (16) til lymfeknuter og skjelett. Deteksjonsrate for levermetastaser og nøyaktighet av T-staging (13) (evidensnivå 3) er dårligere enn for CT og MR. Studier tyder på at metoden er god for påvisning av residiv av ventrikkelcancer (positiv prediktiv verdi rapportert 89 %). Ut fra foreliggende litteratur har PET-CT foreløpig ingen rutinemessig plass i primærutredningen av ventrikkelcancer. Konvensjonell røntgenundersøkelse (”rtg. ø+v+d”) har i dag ingen plass som primærdiagnostisk metode og kan forsinke utredningen. Undersøkelsen brukes bare i enkelte tilfelle som supplement etter skopi og/eller CT for vurdering av funksjonelle forhold, f eks ved mistanke om linitis plastica, eller som kartlegging før stenting ved høygradig stenose.

Diagnostisk laparoskopi kan eventuelt påvise inoperabilitetskriterier og dermed spare ca. 15 % av pasientene for laparotomi (17) (evidensnivå 2b).

Tumormarkører

Det finnes ingen diagnostiske blodprøver for ventrikkelcancer. Anbefaling: Ved mistanke om ventrikkelcancer skal pasienten gis time til gastroskopi innen to uker (evidensnivå D). Alle pasienter med ventrikkelcancer skal undersøkes med CT thorax og øvre abdomen. Ved påvist ventrikkelcancer som vurderes for kirurgi skal pasienten utredes bildediagnostisk med tanke på stadieinndeling med CT ventrikkel, alternativt EUS.

20

3.3 Stadieinndeling

Histopatologi 95 % av maligne svulster i magesekk er adenokarsinomer, mens resten fordeles mellom lymfomer, GIST (gastro-intestinal-stroma-tumor) og andre sjeldne former. Adenokarsinomene kan histologisk klassifiseres etter vekst- og spredningsmønster i intestinal, diffus og blandet type (2). Intestinal type er hyppig i endemiske områder med ventrikkelcancer. Insidensen er sterkt fallende, i motsetning til diffus type, som i noen studier rapporteres å øke. Ved intestinal type danner tumorcellene kjertellignende eller papillære strukturer, med varierende slimproduksjon. Disse svulstene vokser typisk ekspansivt med varierende intraluminal og infiltrerende komponent. Ved diffus form vokser tumorcellene enkeltvis eller i små cellegrupper med induksjon av rikelig bindevev, og oftest har tumorcellene slim i cytoplasma (signetringceller). Disse svulstene infiltrerer diffust i ventrikkelveggen og fører karakteristisk til ”linitis plastica”, de infiltrerer tidlig i submucosa, transmuralt og lymfogent. Peritoneale metastaser er hyppig forekommende

TNM-klassifikasjon og stadieinndeling for ventrikkelcancer basert på «TNM Classification of Malignant Tumors» 7. utg. (18):

TNM-klassifikasjon

TX Primærtumor kan ikke vurderes T0 ikke påvist primærtumor Tis Carcinoma in situ, intraepitelial tumor uten infiltrasjon i lamina propria, høygradig

dysplasi T1 Tumor infiltrerer lamina propria, muscularis mucosae eller submucosa T1a Tumor infiltrerer lamina propria eller muscularis mucosae T1b Tumor infiltrerer submucosa T2 Tumor infiltrerer muscularis propria T3 Tumor infiltrerer subserosa T4 Tumor vokser gjennom serosa eller infiltrerer nabostrukturer T4a Tumor vokser gjennom serosa T4b Tumor infiltrerer nabostrukturer Noter til definisjon av T4:

1. Magesekkens nabostrukturer er milt, colon transversum, lever, diafragma, pancreas, bukveggen, binyrer, nyrer, tynntarm og retroperitoneum.

2. Intramural ekstensjon til duodenum eller øsofagus skal klassifiseres ved dybden av dypeste infiltrasjon i disse organene, inkludert magesekk.

3. Tumor som strekker seg mot gastrokolisk eller gastrohepatisk ligament, eller store eller lille oment, men uten å perforerere viscerale peritoneum, er T3.

NX Regional lymfeknuter kan ikke vurderes N0 Ingen regional lymfeknutemetastase N1 Metastase i 1-2 regionale lymfeknuter N2 Metastaser i 3-6 regionale lymfeknuter

21

N3 Metastaser i 7 eller flere lymfeknutemetastaser N3a Metastaser i 7-15 regionale lymfeknuter N3b Metastaser i 16 eller flere regionale lymfeknuter

. M0 Ingen fjernmetastaser M1 Fjernmetastaser Note til definisjon av M1: Fjernmetastaser inkluderer peritoneal utsæd, positiv peritoneal cytology, og tumor i oment som ikke er en direkte ekstensjon av primærtumor eller i relasjon til a. gastroepiploica dextra.

Stadieinndeling

Stadium 0/ Tis N0 M0

Stadium IA T1 N0 M0 Stadium IB

T2 T1

N0 N1

M0 M0

Stadium IIA T3 T2 T1

N0 N1 N2

M0 M0 M0

Stadium IIB

T4a T3 T2 T1

N0 N1 N2 N3

M0 M0 M0 M0 Stadium IIIA T4a

T3 T2

N1 N2 N3

M0 M0 M0 Stadium IIIB T4b

T4b T4a T3

N0 N1 N2 N3

M0 M0 M0 M0

Stadium IIIC T4b T4b T4a

N2 N3 N3

M0 M0 Mo Stadium IV Enhver T Enhver N M1

22

4 Behand l i ng av l oka l i se r t sykdom / Kura t i v behand l ing

Pasienter med ventrikkelcancer bør evalueres og behandling planlegges av tverrfaglig team med radiolog, kirurg, onkolog, gastroenterolog og patolog med spesiell kompetanse innenfor dette området. I tråd med dette bør evaluering og behandling av ventrikkelcancer legges til sykehus hvor slik kompetanse finnes. Behandling med kurativ intensjon er oftest multimodal. Se pkt 3.2. for detaljer om medikamentell behandling Anbefaling: Pasienter med ventrikkelcancer bør evalueres og behandling planlegges av tverrfaglig team med radiolog, kirurg, onkolog, gastroenterolog og helst også patolog (evidensnivå D)

4.1 Tidligcancer

Tidligcancer defineres som tilfeller med tumorinfiltrasjonen begrenset til mucosa (T1a) eller submucosa (T1b), uavhengig av lymfeknutestatus. I Øst-Asiatiske høyinsidensland med masseundersøkelsesprogrammer utgjør denne gruppen 40-50 % av ventrikkelcancerpasientene, mens andelen i vestlige land er betydelig lavere, 6-20 % i norske reseksjonsmaterialer (19-21). Sannsynligheten for lymfeknutemetastasering er < 5 % ved T1a, men øker til 11-20 % ved tumorinfiltrasjon i submucosa (T1b) (22). I de japanske retningslinjene anbefales endoskopisk reseksjon når følgende kriterier er oppfylt: ikke infiltrasjon i submucosa, høyt eller middels differensiert tumor, tumor < 2 cm, ikke ulcererende tumor, ikke infiltrasjon i lymfekar (23;24). Det foreligger ingen randomiserte studier som sammenligner endoskopisk og kirurgisk behandling, men i observasjonsstudier har kreftspesifikk 5-års overlevelse etter endoskopisk behandling vært > 95 %, forekomsten av lokalt residiv lav og komplikasjonsraten lavere enn ved kirurgi (25;26). Det er også definert utvidede kriterier for endoskopisk behandling idet det har vist seg at sannsynligheten for lymfeknutemetastasering er svært liten ved infiltrasjon i submucosa når tumor er høyt eller middels differensiert og < 3 cm, eller lite differensiert, begrenset til mucosa og < 2 cm (27). Ved endoskopisk reseksjon fjernes lesjonen i mukosa og eventuelt submukosa i ett stykke. Forekomsten av lokalt residiv er lavere ved submukosal enn ved mukosal reseksjon, men med høyere perforasjonsrate (28). Eradikasjon av Helicobacter pylori etter endoskopisk behandling reduserer risikoen for metakron sykdom signifikant (29). Det anbefales at pasientene følges med regelmessige endoskopiske kontroller i fem år (30;31). Endoskopisk behandling av tidligcancer stiller store krav til utredning (bl.a. endoskopisk ultralyd) og er teknisk krevende. Med den lave forekomsten vi har i Norge bør denne behandlingen samles på få steder. Endoskopisk behandling kan anbefales ved:

- Tumores som er begrenset til mucosa (cT1a) eller øvre del av submucosa (cT1b)

23

- Lesjoner < 2 cm - Høyt eller middels differensiert tumor - Ikke ulcererende tumor - Ikke påvist patologisk forstørrede lymfeknuter

Hos høyrisikopasienter kan endoskopisk behandling også vurderes ved: - Tumores som infiltrerer dypere i submucosa, som er høyt eller middels

differensiert og som er < 3 cm - Tumores som er lite differensiert, begrenset til mucosa (cT1a) og er < 2 cm

Hvis histologisk undersøkelse av reseksjonspreparatet viser at kriteriene ikke er oppfylt, må risikoen ved en formell ventrikkelreseksjon veies opp mot risikoen for residiv. Anbefaling: Pasienter med tidligcancer bør vurderes for endoskopisk behandling. Endoskopisk behandling av tidligcancer bør sentraliseres til få sykehus.

4.2 Kirurgisk behandling

Operatør bør ha gastroskopert pasienten, slik at en kan danne seg et så nøyaktig bilde som mulig av svulstens lokalisasjon og utbredelse.

Innvekst av svulsten til bakre bukvegg, metastaser til lever (32), lunge og peritoneum og/eller påvisning av større mengder ascites er oftest kriterier for inoperabilitet.

4.2.1 Reseksjonstype

I følge UICCs klassifikasjon av 2010 (18) er Siewerts klassifikasjon av cardianære tumores ikke lenger relevant da den ikke er relatert til prognose. I hht. den samme klassifikasjonen klassifiseres nå de fleste svulster i den gastroøsofageale overgang (Siewert type I + II) som øsofaguscancer, mens svulster som i hovedsak sitter på ventrikkelsiden (Siewert type III) klassifiseres som ventrikkelcancer. Siewerts klassifikasjon er imidlertid fortsatt nyttig til planlegging av behandling, selv om den nye inndelingen i hht. UICC også gjenspeiles i en trend mot å behandle type I+II cancer som øsofaguscancer og type III som ventrikkelcancer. Type III: beliggende vesentlig under Z-linjen: Behandles med total gastrectomi (33;34). (evidensnivå D)

Anbefaling: (evidensnivå D). Type I behandles med transthorakal eller transhiatal øsofagectomi/øsofagusreseksjon med anastomose på hals eller høyt i thorax. Type II behandles som type I, alternativt med total gastrectomi og distal øsofagusreseksjon Type III behandles med total gastrectomi

24

Ved lokalisasjon i proksimale del av ventrikkelen utføres gastrectomi. Det skal utføres frysesnitt av reseksjonsrand mot øsofagus, ettersom det er vist at så mange som 13 % av opererte pasienter ikke har fri øvre reseksjonskant mot øsofagus ved kun makroskopisk vurdering av resektat (35) (evidensnivå 2a). Splenektomi bør utføres ved proksimal tumor og lokalisasjon mot ventrikkelens majorside. Rekonstruksjon- og anastomosetype er uten dokumentert betydning for komplikasjoner eller ernæringsforhold, og det foreligger ingen dokumentasjon for nytte av reservoar (36)

(evidensnivå 1b).

Ved cancer i corpus og antrum utføres ved intestinal type distal reseksjon. Ved diffus type må en enten utføre total gastrektomi eller sikre fri reseksjonskant med frysesnitt.

Ved cancer i distale del utføres distal reseksjon uten splenektomi. Splenectomi øker postoperativ morbiditet og mortalitet (37) (evidensnivå 2a).

Ved innvekst i naboorganer anbefales reseksjon en bloc når operasjonen kan utføres kurativt (evidensnivå 4).

Anbefaling: Splenektomi vurderes ved proksimal tumor og lokalisasjon mot ventrikkelens majorside (evidensnivå B). Ved cancer i corpus og antrum kan det ved intestinal type utføres distal reseksjon (evidensnivå A). Ved diffus type må det enten utføres total gastrektomi eller ventrikkelreseksjon, forutsatt fri reseksjonskant ved frysesnitt (evidensnivå A). Ved cancer i distale del utføres distal reseksjon uten splenektomi (evidensnivå A). Ved total gastrectomi skal det alltid utføres frysesnitt av reseksjonsranden (evidensnivå D).

25

4.2.2 Lymfeknutedisseksjon

I randomiserte studier har man påvist øket komplikasjonsfrekvens etter utvidet lymfeknutedisseksjon (D2 fremfor D1 reseksjon). Det skal bemerkes at det i disse studiene ved D2 som standard ble utført milt- og pankreasreseksjon. Det ble ikke funnet forskjell i 5-års overlevelse mellom de to metodene. Imidlertid har man nå fra den nederlandske studien publisert resultater etter 15 års observasjonstid. Man finner da signifikant reduksjon i lokalt og regionalt residiv samt bedret cancer-relatert overlevelse ved D2-reseksjon (38). Det anbefales derfor at pasienter som får utført kurativ operasjon for ventrikkelcancer opereres med D2 lymfeknutedisseksjon uten standard fjerning av milt eller distal pankreasreseksjon.

Antall lymfeknuter som ekstirperes/undersøkes er en god kvalitetsparameter både for kirurgien og patologien. Dette gir en pålitelig stadieinndeling som kan være nyttig for senere forskning, og det er en sammenheng mellom antall undersøkte lymfeknuter og langtidsoverlevelse (39). Det bør derfor fjernes og undersøkes minst 16 lymfeknuter.

Anbefaling Ved kurativ kirurgi utføres modifisert D2 lymfeknutedisseksjon (evidensnivå 1 b).

4.2.3 Postoperativt regime

Pasienten kan innta peroral næring umiddelbart etter total gastrektomi, eller så snart det ikke er tegn til ventrikkelretensjon ved distal reseksjon. Anastomosekontroll med vannløselig kontrast utføres ved klinisk mistanke om lekkasje.

4.2.4 Komplikasjoner

Av spesifikke kirurgiske komplikasjoner forekommer intraabdominale infeksjoner hos 5-10 % og sårinfeksjoner hos 3 – 5 % av pasientene. Anastomoselekkasje etter total gastrectomi finnes hos under 5 % av pasientene (35) (evidensnivå 2a).

Akseptable resultater: Reseksjonsrate 70 %, hvorav 50 % vil være potensielt kurable. Postoperativ mortalitet: 5-8 %. Fem års absolutt overlevelse hos kurativt opererte er 35 - 50 %. Det er i flere studier dokumentert at resultatene er bedre i høy- volum sentra enn i enheter som gjør et lite antall ventrikkelinngrep (40;41) (evidensnivå 3).

4.3 Onkologisk behandling

Ventrikkelcancer er ved diagnosetidspunktet ofte avansert. Mulighetene for kurasjon med kirurgi alene er derved begrensede, og onkologisk tilleggsbehandling er ofte aktuelt.

26

Neoadjuvant/Adjuvant behandling ved operabel ventrikkelcancer

Pasienter med ventrikkelcancer har generelt stor risiko for tidlig lymfeknutemetastasering og har dårlig prognose etter kun kirurgisk behandling. To randomiserte studier har vist signifikant forlenget 5 års overlevelse av neoadjuvant + adjuvant cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi. I MAGIC studien hvor 503 pasienter med operabelt adenocarcinom stadium II eller III i distale øsofagus (11 %), cardia (15 %), eller ventrikkel (74 %) ble randomisert til kirurgi alene, eller neoadjuvant + adjvuvant cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi, fant man at 5 års overlevelse økte fra 23 % ved kirurgi alene til 36 % ved neoadjuvant + adjuvant cytostatikabehandling (evidensnivå 1b). Cytostatikabehandling ble gitt etter ECF regimet (epirubicin, cisplatin og 5-FU) med 3 kurer preoperativt og 3 kurer postoperativt. Kurene ble gitt med 3 ukers intervall. Det var imidlertid kun 55 % som startet den postoperative behandlingen og 42 % som fullførte (42). I FNLCC\FFCD studien hvor 204 pasienter med operabelt adenocarcinom i distale øsofagus (11 %), cardia (64 %) eller ventrikkel (25 %) ble randomisert til kirurgi alene eller neoadjuvant + adjuvant kjemoterapi i tillegg til kirurgi, fant man at 5 års overlevelse økte fra 24 % ved kirurgi alene til 3 % ved neoadjuvant + adjuvant kjemoterapi. Kjemoterapi ble gitt med cisplatin og 5-FU, 2-3 kurer preoperativt og 3-4 kurer postoperativt. Kurene ble gitt med 4 ukers intervall. Bare halvparten av de som fikk minst 1 preoperativ kur startet postoperativ kjemoterapi (43). Med bakgrunn i ovenstående er neoadjuvant/adjuvant cytostatikabehandling innført som rutine i Norge ved ventrikkelcancer stadium I b (T1N1)-III. I MAGIC-studien var ECF regimet brukt, hvilket betyr langtidsinfusjon av 5-FU og intravenøs hydrering før og etter infusjon av cisplatin. I en fire-armet randomisert studie (REAL) ved avansert ventrikkelcancer er standard ECF-regime sammenlignet med regimer hvor cisplatin er erstattet med oxaliplatin og 5-FU er erstattet med peroral capecitabine (44). I denne studien er peroral capecitabine (Xeloda®) funnet likeverdig med 5-FU, mens oxaliplatin er funnet likeverdig med cisplatin (44) (evidensnivå 1b). Tilsvarende resultater med erstatning av cisplatin med oxaliplatin (FLP vs FLO) er rapportert i en annen randomisert studie ved avansert ventrikkelcancer. For å redusere praktiske ulemper og evt. også bivirkninger, foreslås det derfor at 5-FU infusjonen erstattes med peroral behandling med capecitabine til ECX-regimet (epirubicin, cisplatin og capecitabine). Eventuelt kan cisplatin byttes ut med oxaliplatin til EOX-regimet. Neoadjuvant ECX: epirubicin 50 mg/m2 i.v. bolus dag 1, cisplatin 60 /m2 i.v. infusjon dag 1 og peroral Xeloda® 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21. Hydrering og forberedelser utføres etter lokale prosedyrer (spesielt kontroll av nyrefunksjon). Ny kur startes dag 22. Tre kurer gis, deretter operasjon. Det anbefales at pasienten opereres innen 3-6 uker etter avsluttet tredje cytostatikakur.

Adjuvant gis tilsvarende tre ECX kurer med tre ukers intervall. Dersom det er problemer med peroral administrasjon postoperativt, kan peroral behandling med Xeloda® erstattes med i.v. infusjon med 5-FU 200 mg/m2/døgn dag 1- 21. Den postoperative cytostatikabehandlingen bør startes innen 6-8 uker etter operasjon,

27

senest innen 12 uker.

Tilsvarende doseringer for kombinasjonen EOX er: epirubicin 50 mg/m2 i.v. dag 1, oxaliplatin 130 /m2 i.v. dag 1 og peroral Xeloda® 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21. Anbefaling: For pasienter med operabel ventrikkelcancer i stadium Ib (T1N1) – III, som er under 75 år og i god allmenntilstand, WHO/ECOG 0-1, anbefales neoadjuvant og adjuvant cytostatikabehandling med ECX- eller EOX- regimet (evidensnivå 1b)

Adjuvant cytostatikabehandling

Meta-analyser har vist at adjuvant cytostatikabehandling etter R0 reseksjon ved ventrikkelcancer kan gi forlenget overlevelse (45). I en meta-analyse fant man størst reduksjon i dødsrisiko i fem studier utført i Asia (relativ risiko (RR) 0.74, 95 % CI 0.64-0.85), mens effekten i 14 studier utført utenfor Asia var mindre (RR 0.90, 95% CI 0.85-0.96) (46). I en annen meta-analyse, hvor data fra 17 randomiserte studier med 3838 pasienter var inkludert, fant man at pasienter som fikk adjuvant cytostatikabehandling hadde 18 % redusert risiko for tilbakefall, utvikling av en ny primærtumor eller død innen 5 år (47). Det var 6 % økt overlevelse i favør av adjuvant cytostatikabehandling. De fleste av pasientene fikk kombinasjonsregimer som inneholdt 5-FU. I en japansk studie hvor 1059 pasienter med stadium II-III ventrikkelcancer ble randomisert til 12 måneders behandling med S1 (et peroralt fluoropyrimidin preparat) eller observasjon alene, var tre års overlevelse 70 % for kirurgi alene og 81% for gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (48). Fem års overlevelse for kirurgi alene var 61 % og 71.7 % i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (49). Effekten av S1 er ikke dokumentert i vestlige studier. I CLASSIC studien hvor 1035 pasienter med stadium II-IIIB ventrikkelcancer fra Sør-Korea, Kina og Taiwan ble randomisert til 6 månders adjuvant behandling med capecitabine i kombinasjon med oxaliplatin eller observasjon alene fant man tre års sykdomsfri overlevelse på 59 % for kirurgi alene og 74 % i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi. Tre års overlevelse var 78 % for kirurgi alene og 83 % i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (50). Ovenstående data tyder på at kjemoterapi med fluoropyrimidin holdig regime gir en overlevelsesgevinst etter R0 ventrikkelreseksjon ved stadium II og III ventrikkelcancer, mens en kombinasjon av capecitabine og oxaliplatin forlenger sykdomsfri overlevelse. Effekten er mindre godt dokumentert i vestlige land, og hvilket cytostaikaregime man bør velge er uklart. For enkelte pasienter med god allmentilstand som er operert uten neoadjuvant kjemoterapi, kan man vurdere adjuvant kjemoterapi ved stadium II-III ventrikkelcancer. Alternative regimer er 8 kurer med Xelox (Oxaliplatin 130 mg/m2 dg 1, Xeloda 2000 mg/m2, taes som 2 doser per dag i 14 dager, kurintervall 21 dager) eller 12 kurer med FLOX over 6 månder. Ved dårlig toleranse for oxaliplatin kan man vurdere å gi fluoropyrimidin monoterapi.

28

Anbefaling: Effekten av kun adjuvant cytostatikabehandling etter R0 operasjon er i dag ikke tilstrekkelig dokumentert til å innføres som rutinebehandling (45).

Adjuvant stråle- og cytostatikabehandling

Dokumentasjon for bruk av kombinert stråle- og cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi er usikker. En randomisert studie (INT-0116) med 556 pasienter har vist en 9 måneders (36 måneder vs 27 måneder) forlengelse av median overlevelse for pasienter som har fått kombinert stråle- og cytostatikabehandling sammenlignet med kun kirurgi eller kirurgi kombinert med cytostatikabehandling (51) (evidensnivå 1b), og en prospektiv, ikke-randomisert studie støtter disse resultatene (52)

(evidensnivå 2b). Overlevelsen etter kirurgi alene var langt lavere i denne studien enn det som vanligvis rapporteres. Resultater fra ytterligere studier med adjuvant radiokjemoterapi bør derfor avventes før dette evt. tas i bruk i Norge. Ved histologisk ufrie reseksjonsrender kan man vurdere postoperativ kombinert stråle- og cytostatikabehandling, og denne bør startes så snart som mulig etter kirurgi, helst innen 6-8 uker og senest innen 12 uker. Strålebehandling skal gjøres med tredimensjonal doseplanlegging og omfatte operasjonsområdet med nærmeste lymfedrenasjeområde (evidensnivå D). Det finnes imidlertid ingen sikker dokumentasjon for at stråle- og cytostatikabehandling i denne situasjonen påvirker overlevelsen (evidensnivå D). En må også ta hensyn til at strålebehandling i denne regionen medfører toksisitet fra tarm, lever og nyrer. Den totale stråledosen er 45-50.4 Gy med fraksjonsdose 1,8-2 Gy og strålebehandlingen kombineres med cytostatika. Et alternativ er å gi 1,8 Gy x 25 til 45 Gy mot operasjonsområdet og nærmeste lymfedrenasjeområde, deretter boost mot anastomoseområdet hvor ufri reseksjonsrand foreligger med fraksjonering 1,8 Gy x 3 til 5,4 Gy, totaldose mot området med ufri reseksjonsrand blir da 50,4 Gy. Konkomitant gis 5-FU og kalsiumfolinat eller capecitabine. Dosering: 5-fluoro-uracil 425 mg/m2 i 5 dager. Leukovorin 20 mg/m2 i 5 dager. Det gis 4 kurer konkomitant med strålebehandling -50 Gy med fraksjonsdose 1,8-2 Gy. Alternativt til 5-fluoro-uracil og Leukovorin kan Capecitabine 825 mg/m2 x2 før strålebehandling gis.

Det mangler dokumentasjon for strålebehandling kombinert med ECX-regimet. Anbefaling: Postoperativ kombinert stråle og cytostatikabehandling kan vurderes ved ufrie reseksjonsrender. Postoperativ kombinert stråle- og cytostatikabehandling anbefales ikke som rutinebehandling.

29

Primær ikke-resektabel cancer

Ved ikke-resektabel ventrikkelcancer uten fjernmetastaser er det indikasjon for cytostatikabehandling. I fem studier er det rapportert at neoadjuvant cytostatika gitt til primært inoperable ventrikkelcancere resulterer i at 40-60 % av disse blir resektable. Overlevelsen er bedre enn i historiske kontroller av ikke-resektabel ventrikkelcancer, med median overlevelse i størrelsesorden 12-18 måneder mot 4-6 måneder (53)

(evidensnivå 2b).

Ved manglende behandlingsrespons er pasienten i en palliativ sitasjon (Se kapittel 6) I ToGA studien hvor 594 med pasienter med HER2 positiv tumor ble randomisert til

cytostatikabehandling med CiFu kurer med eller uten trastuzumab fant man en

signifikant forlenget overlevelse for gruppen som fikk behandling med trastuzumab. Av

de 584 pasientene som var evaluerbare for respons hadde 564 metastatisk sykdom

mens bare 20 pasienter hadde lokalavansert, primært inoperabel sykdom. Risiko for død var betydelig redusert i gruppen med metastatisk sykdom som fikk trastuzumab

(HR 0.73, 95 % CI 0.59-0.90), mens subgruppen av pasienter med lokalavansert

sykdom som fikk trastuzumab tilsynelatende hadde økt risiko for død sammenlignet

med pasienter med lokalavansert sykdom som bare fikk cytostaikabehandling, (HR

1.20, 95% CI 0.29-4.97). Da bare 20 pasienter med lokalavansert, inoperabel sykdom

var evaluerbare for respons, og da konfidensintervallet er svært bredt må man

konkudere med at effekten av trastuzumab ved lokalalavansert, inoperabel sykdom er

uavklart.

Anbefaling Ved primær ikke-resektabel tumor anbefales tre cytostatikakurer før ny evaluering for kirurgi. For pasienter under 75 år, i god almenntilstand og WHO 0-1 anbefales ECX regimet eller EOX regimet (evidensnivå B). For pasienter over 75 år eller yngre pasienter med redusert almenntilstand anbefales FLOX-regimet (evidensnivå D).

30

5 Opp fø lg ing og k on t r o l l e t te r avs l u t te t ku ra t i v behand l ing

Ernæringstilstand bør kontrolleres av kirurg etter seks - åtte uker. Ved ernæringsproblemer bør man vurdere å henvise videre til ernæringsfysiolog. Etter skjønnsmessig vurdering kan pasienten følges opp enten hos fastlege eller kirurg. Det er ikke dokumentert at et strukturert kontrollopplegg får behandlingsmessige konsekvenser for pasienten (54) (evidensnivå 3). Vitamin B12 gis hver tredje-sjette måned.

Anbefaling: Postoperativ kontroll er viktig for å sikre adekvat ernæringstilstand (evidensnivå D). Postoperativ kontroll er ikke indisert med tanke på å oppdage tilbakefall av sykdommen (evidensnivå D).

31

6 Behand l i ng av metas t aserende sykdom / L ivs fo r l engende og pa l l i a t i v behand l ing

6.1 Kirurgi

Palliative inngrep

Ved obstruksjon må reseksjon, gastrojejunostomi eller stent vurderes (55). Gastrektomi kan gi god palliasjon i utvalgte tilfelle hos unge personer med forventet levetid over fire - fem måneder (56) (evidensnivå3). Ved fjernmetastaser uten stenosesymptomer er reseksjon ikke indisert. Stent er særlig aktuelt ved stenose i distale del av ventrikkel og pylorus og kan føre til god symptomlindring (57).

6.2 Strålebehandling

Ved lokale symptomer fra primærtumor, for eksempel smerter, blødning og obstruksjon, kan palliativ strålebehandling være aktuelt. Man kan gi ekstern strålebehandling, f.eks 3 Gy x 10-12 til totalt 30-36 Gy (58), alternativt 2.5 Gy x 14 til 35 Gy (59), (evidensnivå 3). Strålebehandling i denne regionen er imidlertid forbundet med til dels betydelige bivirkninger.

6.3 Medikamentell behandling

Cytostatika

Avansert ventrikkelcancer med fjernmetastasering er ikke mulig å helbrede, og intensjonen for all behandling er palliativ. I en Cochrane-review er det vist at kombinasjonskjemoterapi bedrer både livskvalitet og overlevelse, men har øket toksisitet (60). Det er rapportert responsrater på 17-51 % og median overlevelse på 6- 11 måneder. Med cytostatikabehandling kan mange pasienter få stabilisering av sykdommen, god lindring av plager, forlenget symptomfri periode og forlenget levetid. Livskvalitet er ikke tilstrekkelig studert hos disse pasientene. Hos de fleste pasienter vil sykdommen progrediere etter noen måneder. Mange kombinasjoner av cytostatika er studert, også i fase III studier. Det er ikke funnet konklusivt bedre resultater for et bestemt regime og ett regime er derfor ikke definert som gullstandard. 5FU/ cisplatin-kombinasjoner med eller uten antracyclin, eller irinotecan og docetaxel-baserte kombinasjoner er aktuelle alternativer.

Som ved neoadjuvant behandling ved ventrikkelcancer, er ECF et ofte brukt regime internasjonalt med objektive responsrater på 25- 40 % og median overlevelse på 10-12 mnd. I en randomisert fase III studie (REAL-2) fant man at

32

man kan bytte ut cisplatin med oxaliplatin og 5-FU med capecitabine uten at dette reduserer effekten av behandlingen. Høyest respons rate og lengst median overlevelse fant man i EOX-armen på henholdsvis 47.9 % og 11.2 mndr vs. 40.7 % og 9.9 mndr i ECF kontroll armen. De toksiske effektene av 5-FU og capecitabine var sammenlignbare, mens oxaliplatin sammenlignet med cisplatin ga mindre grad 3-4 neutropeni, alopecia, nyretoksisitet og tromboembolisme, mens forekomsten av grad 3-4 diare og nevropati var høyere (61). At capecitabine forlenger median overlevelse sammenlignet med 5-FU i kombinasjonsregimer som består av 2 eller 3 cellegifter, er også vist i en meta-analyse (62).

I en meta-analyse fant man et antracyclin i tillegg til cisplatin og 5-FU bedrer overlevelsen signifikant sammenlignet med en kombinasjon av cisplatin og 5-FU uten et antracyclin. Om effekten av å legge et antracyclin til en kombinasjon av oxaliplatin og 5-FU er like stor er noe mer usikkert. En signifikant bedret overlevelse ved å legge cisplatin til en kombinasjon av et antracyclin og 5-FU er også vist i den samme meta-analysen (60).

Taxaner kombinert med 5-FU og evt. cisplatin er aktivt ved ventrikkelcancer og gir responsrater på 32-65 %. Tilleggseffekten med docetaxel i form av en liten overlevelsegevinst er dokumentert i en fase III-studie (63), men gir også økt forekomst av neutropeni.

Irinotecan og oxaliplatin er også studert og funnet effektivt ved ventrikkelcancer med responsrater på 40-51 % i fase II- og III studier (44;64). I den norske FLOX-FLIGA studien ble 66 pasienter med lokalavansert eller metastatisk adenocarcinom i ventrikkel randomisert til førstelinjebehandling med FLOX eller FLIRI. Ved progresjon av sykdom ble pasientene krysset over til motsatt behandlingsarm, dersom andrelinjes behandling var indisert. Man fant en responsrate og median overlevelse på henholdsvis 50 % og 11 mndr i FLOX armen vs. 29 % og 10 mndr i FLIRI armen. Forskjellen var imidlertid ikke signifikant. Pasienten hadde god toleranse for behandlingen, og forekomsten av febril neutropeni var 10 % i FLOX armen vs. 7 % i FLIRI armen (65). Anbefalt dosering:

EOX er: epirubicin 50 mg/m2 i.v. dag 1, oxaliplatin 130 mg/m2 i.v. dag 1 og peroral

Xeloda® 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21. Ny kur startes dag 22. Tilsvarende

doseringer for kombinasjonen ECX er: epirubicin 50 mg/m2 i.v. bolus dag 1,

cisplatin 60 /m2 i.v. infusjon dag 1 og peroral Xeloda® 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21. Hydrering og forberedelser etter lokale prosedyrer (spesielt kontroll av nyrefunksjon).

Evaluering av behandlingen gjøres vanligvis etter hver 3. kur, cirka 2-3 mnd behandling, med vurdering av symptomer, bivirkninger og radiologisk respons.

Eldre pasienter eller pasienter med redusert allmenntilstand som får FLOX Evaluering av behandling gjøres vanligvis etter hver 4 kur, cirka 2 mnd behandling. Behandlingen fortsetter så lenge pasienten har nytte av denne, dvs. stabil sykdom eller regress og akseptabel toleranse. Ved stabil sykdom kan behandlingspause være

33

aktuelt og behandlingen kan reintroduseres ved senere progresjon.

Biologisk behandling

Trastuzumab

For pasienter med avansert sykdom og HER2 positiv tumor er det vist bedre

overlevelse ved tillegg av trastuzumab til CiFu kurer (alternativt cisplatin/ xeloda) i

forhold til cytostatica alene (ToGA studien, (66)). I studien ble det gitt 6 CiFu-kurer

kombinert med trastuzumab, deretter trastuzumab monoterapi inntil progresjon av

sykdom. Pasienter som fikk trastuzumab hadde forlenget overlevelse sammenlignet

med pasienter som fikk kjemoterapi alene (13.8 vs 11.1 mndr). Pasienter med høy

HER2 ekspresjon hadde lengst overlevelse (16.2 mndr). Både trastuzumab og

capecitabine er nå registrert på denne indikasjonen. På grunn av hjertetoksisitet

anbefales ikke bruk av ECX/ EOX i kombinasjon med trastuzumab. MUGA scan eller

ekko-cor skal alltid tas før oppstart av trastuzumab. Det er dokumentert at pasienter med HER2 positiv sykdom (IHC 3+ og/ller FISH) kan

ha nytteeffekt av trastuzumab kombinert med capecitabine.

Helsedirektoratets vurdering er at det selv om det er påvist forlenget overlevelse ved

bruk av trastuzumab, må det gjøres en kostnad-nytte vurdering av medikamentet før

en eventuell generell anbefaling kan gis. En bestilling vedrørende dette er sendt

Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten.

Bevacizumab

I en randomisert fase III studie hvor 774 pasienter med inoperabel lokalavansert eller

metastatisk ventrikkelcancer ble randomisert til behandling med capecitabine og

cisplatin med tillegg av bevacizumab eller placebo fant man økt responsrate (46 % vs. 37.4%) og forlenget progresjonsfri overlevelse (6.7 vs. 5.3 mndr) i favør av behandling

med bevacizumab. Tillegg av bevacizumab ga ikke signifikant forlenget overlevelse

(12.1 mndr vs. 10.1 mndr) (67).

Catumaksomab

I en randomisert fase II/III studie hvor 258 pasienter med kjemoterapiresistent epitelial

cancer med residiverende ascites ble randomisert til ascitestapping alene eller

ascitestapping og intraperitoneal injeksjon av catumaksomab fant man signifikant

mindre behov for ascitestapping. Pasienter med ventrikkelcancer som fikk

catumaksomab hadde også signifikant forlenget overlevelse (71 vs. 44 dager) (68).

Catumaksomab er nå godkjent for bruk i Norge. Kostnad-nytte-analyser bør utføres

før en generell anbefaling om eventuell bruk kan gis. En bestilling vedrørende dette vil bli sendt Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten.

Det foreligger, så langt som vi kjenner til, ingen ytterligere data fra randomiserte fase-

III studier som viser at andre biologiske stoffer enn de som er nevnt ovenfor har en

rutinemessig plass i behandlingen av inoperabel lokalavansert eller metastatisk

ventrikkelcancer.

Andrelinjes behandling

34

I en randomisert fase III studie er det vist at andrelinjes behandling med irinotecan monoterapi gir en stabilisering av sykdom i minst 6 uker hos mer enn halvparten av pasientene og forlenger overlevelse med 1.6 mnd sammenlignet med beste lindrende behandling (69). Totalt 40 pasienter i WHO funksjonklasse 0-2 ble inkludert i denne studien etter progresjon på førstelinjes behandling med ECF, cisplatin kombinert med 5-FU og cisplatin kombinert med doxetaxel. 26 % av pasientene hadde grad 3-4 diare, for øvrig hadde pasientene god toleranse for behandlingen. I en studie fra Sør-Korea ble 202 pasienter, som hadde fått et eller to tidligere kjemoterapiregimer, randomisert til beste lindrende behandling eller kjemoterapi med irinotecan eller docetaxel. Man fant en median overlevelse på 5.3 mndr hos de som fikk kjemoterapi, mens median overlevelse ved beste lindrende behandling var på 3.8 mndr. Median overlevelse ved irinotecan var 6.5 mndr, mens median overlevelse ved docetaxel var 5.2 mndr. Denne forskjellen var ikke signifikant (70). I FLOX-FLIGA studien fikk omtrent halvparten av pasientene andrelinjes behandling. Data vedrørende effekt av andrelinje behandling i denne studien er ennå ikke publisert.

Tredjelinjes behandling

I flere studier blir det rapportert at noen av pasientene får tredjelinjes behandling. Det er ikke dokumentert at tredjelinjes behandling har bedre effekt enn beste lindrende behandling.

Anbefalinger:

Ved obstruksjon må reseksjon, gastrojejunostomi eller stent vurderes. Gastrektomi kan vurderes i utvalgte tilfeller hos unge personer med forventet levetid over fire - fem måneder (evidensnivå C). Ved fjernmetastaser uten stenosesymptomer er reseksjon ikke indisert.

Ved lokale symptomer fra primærtumor bør strålebehandling vurderes.

Pasienter i god almenntilstand og WHO 0-2 bør vurderes for cytostatikabehandling.

Førstelinjes behandling: For yngre pasienter i god almenntilstand, WHO 0-1, bør EOX- eller ECX regimet vurderes (evidensnivå B) For eldre pasienter (>70-75 år) eller pasienter i redusert allmenntilstand foreslås FLOX-regimet (evidensnivå D)

Når det gjelder pasienter med HER2 positiv sykdom (IHC 3+ og/ller FISH) vil man eventuelt innarbeide i retningslinjene bruk av trastuzumab kombinert med standard

35

kjemoterapi når en kostnad-nytte vurdering er gjort. Eventuell anbefaling om bruk av catumaksomab ved ascites vil bli gitt når kostnad- nytte vurdering av medikamentet er utført. Andrelinjes behandling Pasienter som er i funksjonsklasse WHO 0-2 kan vurderes for andrelinjes behandling med FLIRI eller irinotecan monoterapi. For pasienter med redusert toleranse for irinotecan anbefales docetaxel. Behandlingen gis etter samme retningslinjer som førstelinjes behandling. Tredjelinjes behandling Hvis tredjelinjes behandling skal gis, bør dette gjøres innenfor en protokoll. Rutinemessig behandling utenfor protokoll anbefales ikke.

6.4 Supplerende behandling

Supplerende behandling kan være andre palliative tiltak; ernæring, fysisk aktivitet, psykososiale tiltak. Det vises til Nasjonalt handlingsprogram for palliasjon (http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/nasjonalt-handlingsprogram-med-retningslinjer-for-palliasjon-i-kreftomsorgen-/Sider/default.aspx ).

36

7 Prosess og metode fo r u ta rbe id ing av re tn ings l i n jene

7.1 Hva er nasjonale retningslinjer?

Nasjonal helseplan (2007-2010)(71) klargjør at Helsedirektoratet innenfor rettslige rammer, har en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet er derved eneste aktør som har mandat til å lage nasjonale retningslinjer for helsetjenesten. Nasjonal helseplan gir Helsedirektoratet en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester.

Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten.

Nasjonale retningslinjer er ikke rettslig bindende for mottakerne, men skal som faglig normerende langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet i lovverket. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra nasjonale faglige retningslinjer bør en dokumentere dette og være forberedt til å begrunne sitt valg.

7.2 Kunnskapsbasert prosess

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre liknende organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeid faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i

37

en årrekke har gjort med å lage behandlingsveiledere/handlingsprogram. I dette retningslinjearbeidet har faggruppen, Helsedirektoratet og Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten samarbeidet på følgende måte for å sikre en god håndtering av kunnskapsgrunnlaget: • I en tidlig fase av arbeidet har faggruppen avklart hva retningslinjene skal

omfatte når det gjelder diagnostikk, behandling og oppfølging av ventrikkelkreft.

• Faggruppen har i samarbeid med Helsedirektoratet og Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten vurdert hvilke områder det har vært behov for kunnskapsstøtte fra Kunnskapssenteret. I forbindelse med denne retningslinjen ble det ikke funnet behov for egne kunnskapsoppsummeringer.

• Det er søkt etter retningslinjer, metaanalyser og systematiske oversikter ved søk i medline (Pubmed). I tillegg er det søkt i cochrane og HTA-databasene etter systematiske oversikter som ikke er indeksert i medline. Det er også søkt etter retningslinjer på nettsidene til NICE i UK.

• Forfatterne har søkt på temaet i Pubmed og for øvrig i medisinsk litteratur.

• Kunnskapssenteret har bistått faggruppene med gradering av kunnskapsgrunnlaget.

7.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget

Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte.

I denne retningslinjen har man benyttet følgende graderingsmodell for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på.

Studietype Evidensnivå Gradering av

evidensnivå

Kunnskap som bygger på systematiske oversikter og meta-analyser av randomiserte kontrollerte studier. Kunnskap som bygger på minst én randomisert kontrollert studie

Nivå 1a

Nivå 1b

A

Kunnskap som bygger på minst én godt utformet kontrollert studie uten randomisering Kunnskap som bygger på minst én annen godt utformet kvasi-eksperimentell studie uten randomisering

Nivå 2a

Nivå 2b

B

Kunnskap som bygger på godt utformede ikke eksperimentelle beskrivende studier, som sammenlignende studier, korrelasjonsstudier og case studier

Nivå 3 C

38

Kunnskap som bygger på rapporter eller oppfatninger fra eksperter, komiteer og/eller klinisk ekspertise hos respekterte autoriteter

Nivå 4 D

I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert. Hvis selve anbefalingene skal graderes må man, i tillegg til å ha vurdert kunnskapsgrunnlaget, også legge inn en vurdering av både kost-nytte og andre forhold (klinisk erfaring, skjønn, etikk, osv). Dette er ikke gjort eksplisitt i forbindelse med dette arbeidet, og anbefalingene er derfor ikke gradert.

39

7.4 Bakgrunn og arbeidsprosess

Det nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med kreft i magesekken ble første gang publisert 20. desember 2007. Forfattere av det første handlingsprogrammet var følgende fagpersoner:

Overlege, dr.med. Gunilla Frykholm, Onkologisk avdeling, St. Olavs Hospital

Overlege, prof. Asgaut Viste, Kirurgisk avdeling, Haukeland Universitetssykehus, Helse-Bergen

Overlege, prof. Egil Johnsson, Gastrokir.avd., Ullevål universitetssykehus

Seksjonsleder Marianne Gjertsen, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, har bistått fagpersonene med gradering av kunnskapsgrunnlaget.

Arbeidet med foreliggende første revisjon av Nasjonalt handlingsprogram for kreft i magesekken er utført av Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG) sin faggruppe for øsofagus- og ventrikkelcancer (NGICG-ØV) på oppdrag fra Helsedirektoratet. Disse er oppført helt først i handlingsprogrammet.

NGICG-ØV leverte i mai 2013 forslag til reviderte retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i magesekken.

7.4.1 Habilitet

Alle gruppens medlemmer ble i forbindelse med arbeidet bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Ingen interessekonflikter ble oppgitt. Helsedirektoratet har vurdert arbeidsgruppens medlemmer som habile i forhold til utarbeiding av utkast til nasjonale retningslinjer for diagnostikk, behandling, og oppfølging av kreft i magesekken.

7.4.2 Ressursmessige konsekvenser

De forslag som fremlegges ved disse retningslinjene vil ikke føre til økte kostnader for spesialisthelsetjenesten.

7.4.3 Oppdatering av retningslinjene

Utviklingen av ny behandling på kreftområdet er rask. Det kan være behov for å endre retningslinjene fordi det er behandling som er ”utdatert” eller at det er behov å starte en prosess med vurdering av aktuell ny og kostbar kreftbehandling.

Innholdet i Nasjonale retningslinjer for kreft i magesekken vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet.

40

Refe ranser

1. Cancer in Norway 2004. Oslo: Cancer Registry of Norway; 2006.

2. Laurén P. The two histological main types of gastric carcinoma: Diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. an attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand 1965;64:31-49.

3. Larsson SC, Bergkvist L, Wolk A. Fruit and vegetable consumption and incidence of gastric cancer: a prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15(10):1998-2001.

4. Forman D, Burley VJ. Gastric cancer: global pattern of the disease and an overview of environmental risk factors. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006;20(4):633-49.

5. Viste A, Eide GE, Halvorsen K, Maartmann-Moe H, Soreide O. The prognostic value of Lauren's histopathological classification system and ABO blood groups in patients with stomach carcinoma. Eur J Surg Oncol 1986;12(2):135-41.

6. Viste A, Svanes K, Janssen CW, Jr., Maartmann-Moe H, Soreide O. Prognostic importance of radical lymphadenectomy in curative resections for gastric cancer. Eur J Surg 1994;160(9):497-502.

7. Cancer in Norway 2010: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway; 2012. Tilgjengelig fra: http://www.kreftregisteret.no/Global/Cancer%20in%20Norway/CIN_2010_with_Special_Issue_clustering_of_cancer_web.pdf.

8. Reim D, Loos M, Vogl F, Novotny A, Schuster T, Langer R, et al. Prognostic implications of the seventh edition of the international union against cancer classification for patients with gastric cancer: the Western experience of patients treated in a single-center European institution. J Clin Oncol 2013;31(2):263-71.

9. Mayne ST, Risch HA, Dubrow R, Chow WH, Gammon MD, Vaughan TL, et al. Nutrient intake and risk of subtypes of esophageal and gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10(10):1055-62.

10. Terry P, Lagergren J, Ye W, Nyren O, Wolk A. Antioxidants and cancers of the esophagus and gastric cardia. Int J Cancer 2000;87(5):750-4.

11. Townsend CM, Sabiston DC, red. Sabiston textbook of surgery: the biological basis of modern surgical practice. 17. utg. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2004.

12. Kelly S, Harris KM, Berry E, Hutton J, Roderick P, Cullingworth J, et al. A systematic review of the staging performance of endoscopic ultrasound in gastro-oesophageal carcinoma. Gut 2001;49(4):534-9.

41

13. Wei WZ, Yu JP, Li J, Liu CS, Zheng XH. Evaluation of contrast-enhanced helical hydro-CT in staging gastric cancer. World J Gastroenterol 2005;11(29):4592-5.

14. Barry JD, Edwards P, Lewis WG, Dhariwal D, Thomas GV. Special interest radiology improves the perceived preoperative stage of gastric cancer. Clin Radiol 2002;57(11):984-8.

15. van Erkel AR, Pijl ME, van den Berg-Huysmans AA, Wasser MN, van de Velde CJ, Bloem JL. Hepatic metastases in patients with colorectal cancer: relationship between size of metastases, standard of reference, and detection rates. Radiology 2002;224(2):404-9.

16. Kinkel K, Lu Y, Both M, Warren RS, Thoeni RF. Detection of hepatic metastases from cancers of the gastrointestinal tract by using noninvasive imaging methods (US, CT, MR imaging, PET): a meta-analysis. Radiology 2002;224(3):748-56.

17. Gretschel S, Siegel R, Estevez-Schwarz L, Hunerbein M, Schneider U, Schlag PM. Surgical strategies for gastric cancer with synchronous peritoneal carcinomatosis. Br J Surg 2006;93(12):1530-5.

18. Sobin LH, Wittenkind CH, Gospodarwicz MK, red. TNM: Classification of Malignant Tumors. 7. utg. Oxford: Wiley-Blackwell; 2010.

19. Lindahl AK, Harbitz TB, Liavag I. The surgical treatment of gastric cancer: a retrospective study with special reference to total gastrectomy. Eur J Surg Oncol 1988;14(1):55-62.

20. Janssen CW, Jr., Lie RT, Maartmann-Moe H, Matre R. The influence of age on the growth and spread of gastric carcinoma. Br J Cancer 1991;63(4):623-5.

21. Wasmuth HH, Thorsen G, Nordgård K, Gjesdahl C. Ventrikkelkreft. Et tiårsmateriale med vekt på tidligkreft. Tidsskr Nor Lægeforen 1997;117(7):931-4.

22. Yasuda K, Shiraishi N, Suematsu T, Yamaguchi K, Adachi Y, Kitano S. Rate of detection of lymph node metastasis is correlated with the depth of submucosal invasion in early stage gastric carcinoma. Cancer 1999;85(10):2119-23.

23. Nakajima T. Gastric cancer treatment guidelines in Japan. Gastric Cancer 2002;5(1):1-5.

24. Tanaka N, Katai H, Taniguchi H, Saka M, Morita S, Fukagawa T, et al. Trends in characteristics of surgically treated early gastric cancer patients after the introduction of gastric cancer treatment guidelines in Japan. Gastric Cancer 2010;13(2):74-7.

25. Retana A, Silverstein T, Wassef W. An update in endoscopic management of gastric cancer. Curr Opin Gastroenterol 2011;27(6):576-82.

26. Kim JJ, Lee JH, Jung HY, Lee GH, Cho JY, Ryu CB, et al. EMR for early gastric cancer in Korea: a multicenter retrospective study. Gastrointest Endosc 2007;66(4):693-700.

27. Gotoda T, Yanagisawa A, Sasako M, Ono H, Nakanishi Y, Shimoda T, et al. Incidence of lymph node metastasis from early gastric cancer: estimation with a large number of cases at two large centers. Gastric Cancer 2000;3(4):219-25.

42

28. Oda I, Saito D, Tada M, Iishi H, Tanabe S, Oyama T, et al. A multicenter retrospective study of endoscopic resection for early gastric cancer. Gastric Cancer 2006;9(4):262-70.

29. Fukase K, Kato M, Kikuchi S, Inoue K, Uemura N, Okamoto S, et al. Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2008;372(9636):392-7.

30. Miyata M, Yokoyama Y, Okoyama N, Joh T, Seno K, Sasaki M, et al. What are the appropriate indications for endoscopic mucosal resection for early gastric cancer? Analysis of 256 endoscopically resected lesions. Endoscopy 2000;32(10):773-8.

31. Kondo H, Gotoda T, Ono H, Oda I, Yamaguchi H, Saito D, et al. Early gastric cancer: endoscopic mucosal resection. Ann Ital Chir 2001;72(1):27-31.

32. Kakeji Y, Morita M, Maehara Y. Strategies for treating liver metastasis from gastric cancer. Surg Today 2010;40(4):287-94.

33. Siewert JR, Feith M, Stein HJ. Biologic and clinical variations of adenocarcinoma at the esophago-gastric junction: relevance of a topographic-anatomic subclassification. J Surg Oncol 2005;90(3):139-46.

34. Koufuji K, Shirouzu K, Aoyagi K, Yano S, Miyagi M, Imaizumi T, et al. Surgery and clinicopathological features of gastric adenocarcinoma involving the esophago-gastric junction. Kurume Med J 2005;52(3):73-9.

35. Hallissey MT, Jewkes AJ, Dunn JA, Ward L, Fielding JW. Resection-line involvement in gastric cancer: a continuing problem. Br J Surg 1993;80(11):1418-20.

36. Liedman B, Bosaeus I, Hugosson I, Lundell L. Long-term beneficial effects of a gastric reservoir on weight control after total gastrectomy: a study of potential mechanisms. Br J Surg 1998;85(4):542-7.

37. Viste A, Haugstvedt T, Eide GE, Soreide O. Postoperative complications and mortality after surgery for gastric cancer. Ann Surg 1988;207(1):7-13.

38. Songun I, Putter H, Kranenbarg EM, Sasako M, van de Velde CJ. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol 2010;11(5):439-49.

39. Ichikura T, Ogawa T, Chochi K, Kawabata T, Sugasawa H, Mochizuki H. Minimum number of lymph nodes that should be examined for the International Union Against Cancer/American Joint Committee on Cancer TNM classification of gastric carcinoma. World J Surg 2003;27(3):330-3.

40. Halm EA, Lee C, Chassin MR. Is volume related to outcome in health care? A systematic review and methodologic critique of the literature. Ann Intern Med 2002;137(6):511-20.

41. Killeen SD, O'Sullivan MJ, Coffey JC, Kirwan WO, Redmond HP. Provider volume and outcomes for oncological procedures. Br J Surg 2005;92(4):389-402.

43

42. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, van de Velde CJ, Nicolson M, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355(1):11-20.

43. Ychou M, Boige V, Pignon JP, Conroy T, Bouche O, Lebreton G, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol 2011;29(13):1715-21.

44. Sumpter K, Harper-Wynne C, Cunningham D, Rao S, Tebbutt N, Norman AR, et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer 2005;92(11):1976-83.

45. Earle C, Maroun J. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: revisiting a meta-analysis of randomised trials. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:263a.

46. Liu TS, Wang Y, Chen SY, Sun YH. An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer. Eur J Surg Oncol 2008;34(11):1208-16.

47. Paoletti X, Oba K, Burzykowski T, Michiels S, Ohashi Y, Pignon JP, et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA 2010;303(17):1729-37.

48. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, Kinoshita T, Fujii M, Nashimoto A, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007;357(18):1810-20.

49. Sasako M, Sakuramoto S, Katai H, Kinoshita T, Furukawa H, Yamaguchi T, et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer. J Clin Oncol 2011;29(33):4387-93.

50. Bang YJ, Kim YW, Yang HK, Chung HC, Park YK, Lee KH, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet 2012;379(9813):315-21.

51. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA, Estes NC, Stemmermann GN, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345(10):725-30.

52. Kim S, Lim DH, Lee J, Kang WK, Macdonald JS, Park CH, et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63(5):1279-85.

53. Rougier P, Lasser P, Ducreux M, Mahjoubi M, Bognel C, Elias D. Preoperative chemotherapy of locally advanced gastric cancer. Ann Oncol 1994;5(Suppl 3):59-68.

44

54. Viste A, Rygh AB, Soreide O. Cancer of the stomach--is a follow-up program of any importance for the patient? Clin Oncol 1984;10(4):325-32.

55. Jeurnink SM, Steyerberg EW, Hof G, van Eijck CH, Kuipers EJ, Siersema PD. Gastrojejunostomy versus stent placement in patients with malignant gastric outlet obstruction: a comparison in 95 patients. J Surg Oncol 2007;96(5):389-96.

56. Haugstvedt T, Viste A, Eide GE, Soreide O. The survival benefit of resection in patients with advanced stomach cancer: the Norwegian multicenter experience. Norwegian Stomach Cancer Trial. World J Surg 1989;13(5):617-21.

57. Larssen L, Medhus AW, Hjermstad MJ, Korner H, Glomsaker T, Soberg T, et al. Patient-reported outcomes in palliative gastrointestinal stenting: a Norwegian multicenter study. Surg Endosc 2011;25(10):3162-9.

58. Kim MM, Rana V, Janjan NA, Das P, Phan AT, Delclos ME, et al. Clinical benefit of palliative radiation therapy in advanced gastric cancer. Acta Oncol 2008;47(3):421-7.

59. Tey J, Back MF, Shakespeare TP, Mukherjee RK, Lu JJ, Lee KM, et al. The role of palliative radiation therapy in symptomatic locally advanced gastric cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67(2):385-8.

60. Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W, Kleber G, Grothey A, Haerting J, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010;(3):CD004064.

61. Cunningham D, Starling N, Rao S, Iveson T, Nicolson M, Coxon F, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358(1):36-46.

62. Okines AF, Norman AR, McCloud P, Kang YK, Cunningham D. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol 2009;20(9):1529-34.

63. Van CE, Moiseyenko VM, Tjulandin S, Majlis A, Constenla M, Boni C, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006;24(31):4991-7.

64. Moehler M, Eimermacher A, Siebler J, Hohler T, Wein A, Menges M, et al. Randomised phase II evaluation of irinotecan plus high-dose 5-fluorouracil and leucovorin (ILF) vs 5-fluorouracil, leucovorin, and etoposide (ELF) in untreated metastatic gastric cancer. Br J Cancer 2005;92(12):2122-8.

65. Trister AD, Bot B, Hawkins-Daarud A, Fontes K, Bridge C, Baldock A, et al. Use of a novel patient-specific model of glioma growth kinetics to elucidate underlying biology as measured by gene expression microarray. J Clin Oncol 2012;30(Suppl):abstr 71.

66. Bang YJ, Van CE, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of

45

HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376(9742):687-97.

67. Ohtsu A, Shah MA, Van CE, Rha SY, Sawaki A, Park SR, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2011;29(30):3968-76.

68. Heiss MM, Murawa P, Koralewski P, Kutarska E, Kolesnik OO, Ivanchenko VV, et al. The trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: Results of a prospective randomized phase II/III trial. Int J Cancer 2010;127(9):2209-21.

69. Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D, Deist T, Hinke A, Breithaupt K, et al. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer--a randomised phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer 2011;47(15):2306-14.

70. Kang JH, Lee SI, Lim dH, Park KW, Oh SY, Kwon HC, et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol 2012;30(13):1513-8.

71. Nasjonal helseplan (2007-2010). Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet; 2006. Særtrykk av St.prp. nr. 1 (2006-2007) kapittel 6. Tilgjengelig fra: http://www.regjeringen.no/upload/HOD/Sykehus/Nasjonal_helseplan_Sartrykk.pdf

46