Modul 2 Die Pathophysiologie venookklusiver Erkrankungen (VOD)
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Modul 2
Die Pathophysiologie venookklusiver Erkrankungen
(VOD)
Lernziele
• Die Ursache der VOD zu verstehen
• Den Verlauf der Pathophysiologie der VOD zu verstehen
• Den pathophysiologischen Endpunkt der VOD erkennen zu können
VOD, venookklusive Erkrankung
Frühe Komplikationen der HSZT:vaskuläres Endothelsyndrom
• Man geht davon aus, dass bei der HSZT die Blutgefäße auskleidenden Endothelzellen folgendermaßen aktiviert werden:– Durch die Konditionierung– Durch Zytokine, die von verletztem Gewebe erzeugt werden– Durch mikrobielle Produkte, die die Schleimhautbarriere durchdringen– Durch den Ansiedlungsprozess (Engraftment)
• Intensive und nachhaltige Aktivierung der Endothelzellen schädigt die Zellen
• Es wird angenommen, dass die Alloreaktivität zu dieser Aktivierung und nachfolgenden Schädigung beiträgt.– Dies erklärt die höhere Inzidenz dieser Komplikationen nach einer
allogenen Transplantation.
Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502
Frühe Komplikationen der HSZT:vaskuläres Endothelsyndrom
CNI, Calcineurininhibitoren; CLS, Kapillarlecksyndrom; DAH, Diffuse alveolare Hämorrhagie; ES, Engraftment-Syndrom; GCSF, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (Granulocyte Colony-stimulating Factor); HSZT, Hämatopoetische Stammzelltransplantation; IPS, Idiopathisches Pneumonie-Syndrom; LPS, Lipopolysaccharid; TAM, Transplantations-assoziierte Mikroangiopathie; VOD, venookklusive ErkrankungCarreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–150202
Multiorgan-Dysfunktionssyndrom
Endothelphenotyp repräsentiert eine Nettobelastung für den Wirt(Obstruktion des kapillären Flusses, Fibrin-assoziierte Aggregate,
Thrombozyten- und Leukozytenadhäsion, Endothelapoptose)
Organ-dysfunktion
Endothel-dysfunktion
(pathologisch)
Endothel-aktivierung
(physiologisch)
Hämatopoetische Stammzelltransplantation
ProkoagulanterZustand
Entzündungs-reaktion
ErhöhtePermeabilität Gefäßverengung
VOD
DAHESIPS TAM TAM
CLSES
TAM
Konditionierung G-CSF CNI LPS/Infektionen Ansiedlung (Engraftment) Alloreaktivität
Venookklusive Erkrankung
• VOD (auch sinusoidales Obstruktionssyndrom oder SOS genannt) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation einer HSZT.
• Aufgrund der vor der HSZT erfolgenden Konditionierung produzieren die Hepatozyten in der Leber toxische Metaboliten.
• Diese Metaboliten lösen die Aktivierung, Schädigung und Entzündung der Endothelzellen aus, die die Sinusoiden auskleiden.– Die Sinusoide sind kleine, in der Leber
anzutreffende kapillarähnliche Blutgefäße.
• Das führt letztendlich zu einer VOD, die charakterisiert ist durch: – Erhöhte Thrombosen und verminderte Fibrinolyse– Schädigung und Verengung der Sinusoiden– Entzündung
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2a013;12:123–136
Histologischer Schnitt der Leber unter einem Mikroskop betrachtet. Blutgefäße werden rot, Zellkerne blau und Zytoplasma rosa dargestellt.
Die aus der Chemotherapie resultierende Zelltoxizität schädigt die Auskleidung der Lebersinusoiden
Aus der HSZT-Konditionierung resultierende toxische Metaboliten schädigen und aktivieren die sinusoidalen Endothelzellen.
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123-136
Erythrozyten Toxische Metaboliten
Sinusoidale Endothelzellen
Thrombozyten
Aktivierung der sinosoidalen Endothelzellen kann auf verschiedene Weise zu einer Entzündung und Verengung der Sinosoiden führen
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123-136
Die Ansammlung von Zellen und Ablagerungen im Disse’schen Raum, dem perisinusoidalen Raum zwischen Endothel und Hepatozyten, führt zu einer Verengung der Sinosoiden.
Erythrozyten Zytokine Sinusoidale Endothelzellen
Zytokine Heparanase Adhäsions-moleküle
Thrombozyten
VOD ist charakterisiert durch verstärkte Bildung und verringerten Abbau von Blutgerinnseln
PAI-1, Plasminogen Activator Inhibitor-1; TF, GewebefaktorRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
Die Verengung der Sinusoiden, embolisierten Endothelzellen und verstärkte Bildung von Blutgerinnseln führen zum Endpunkt der VOD, d. h. der Obstruktion der Sinusoiden.
Erythrozyten Zytokine Fibrin Heparanase Adhäsionsmoleküle Gewebe-faktor
PAI-1 Thrombozyten
Pathophysiologie der VOD
ICAM, intrazelluläres Adhäsionsmolekül; IL, Interleukin; TNF, Tumornekrosefaktor; VCAM, vaskuläres ZelladhäsionsproteinRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70
Auslösung mehrerer Reaktionen
Entzündung Zytoskeletale Struktur
Sinusiodale Verengung
Geschädigte Endothelzellen und Hepatozyten
VOD
• Aktivierung und Schädigung durch die zur Konditionierung angewandten Zytostatika. Die Schäden werden direkt und durch Zytokine (wie folgt) hervorgerufen:
- TNF-α, IL-1b, IL-6
• Verstärkte Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 an der Oberfläche der Endothelzellen
• Aktivierung der Leukozyten, die zusätzlich entzündliche Zytokine freisetzen
• Verdauung der extrazellulären Matrix
• Pfortader-Hypotonie• Obstruktion des hepatischen venösen
Ausflusses
Zusammenfassung der VOD-Pathophysiologie
• Die Konditionierung vor der HSZT steigert die Aktivierung der Endothelzellen, was die sinusoidalen Endothelzellen und Hepatozyten schädigt.
• Die Ansammlung von Zellen im Disse’schen Raum (dem perisinusoidalen Raum), zunehmende Entzündung und Bildung von Blutgerinnseln führt zu einer Verengung der Sinosoiden.
• Dies hat wiederum eine VOD zur Folge, die durch eine Blockierung der Sinusoiden, Pfortader-Hypotonie und reduzierten hepatischen venösen Ausfluss charakterisiert ist.
Selbstprüfungsfragen
1. Auf welches Hauptorgan wirkt sich die VOD aus?
Selbstprüfungsfragen
2. Welches Nebenprodukt der HSZT-Konditionierung schädigt die sinusoidalen Endothelzellen und Hepatozyten?
Selbstprüfungsfragen
3. Welche ist keine Charakteristik einer VOD-Pathophysiologie?
a) Verstärkte Bildung von Blutgerinnseln
b) Verminderter Abbau von Blutgerinnseln
c) Expansion der Sinusoiden
d) Entzündung
Selbstprüfungsfragen
4. Wodurch wird die Obstruktion der Sinusoiden hervorgerufen?