Modelo monocompartimental. Administración oral...Fármaco en el TGI Fármaco en sangre Fármaco...
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Modelo monocompartimental.
Administración oral
Tema 11
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Índice de contenidos
Introducción
Curvas concentración-tiempo
Ecuaciones del modelo
Parámetros farmacocinéticos
Factores que afectan al perfil concentración-tiempo
Tiempo de latencia
Fenómeno flip-flop
2
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Introducción
Fármaco en el TGI Fármaco en sangre Fármaco eliminado
t=0
t
Fármaco en sangre Fármaco eliminado Fármaco en el TGI
TGI: tracto gastrointestinal
3
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Curvas concentración-tiempo
0
10
20
30
40
50
60
70
0 2 4 6 8 10 12 14
Ca
ntid
ad
de
fá
rma
co
Tiempo (h)
Plasma
TGI
orina
4
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0
10
20
30
40
50
0 2 4 6 8 10 12 14
Co
nc (
mg
/L)
Tiempo (h)
Intensidad
del efecto Comienzo
del efecto
Duración
del efecto
Concentración mínima efectiva
Curvas concentración-tiempo 5
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Lugar de
Absorción
(A)
Vd
Q
Ka Ke
AKdt
dAa QKAK
dt
dQea
Asumimos absorción y eliminación
de primer orden
Ecuaciones del modelo 6
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A dt
dQ
dt
dA
B dt
dQ
dt
dA
C dt
dQ
dt
dA
D Solo eliminación
A
B
C
D
Tiempo
Co
nce
ntr
ació
n
tmax
Cmax
Ecuaciones del modelo 7
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tKtK
ead
a ae eeKKV
KDFCp
F: fracción biodisponible
D: dosis
Vd: volumen de distribución
Ka: constante de absorción
Ke: constante de eliminación
Función de Bateman
Ecuaciones del modelo 8
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Parámetros del modelo
Ke y t1/2
Area bajo la curva
Cmax y tmax
Ka
Volumen de distribución
9
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y = -0,109x + 1,9102
-0,50
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
0 5 10 15 20 25
Log C
onc (
µg/m
L)
Tiempo (h)
tK
ext
tK
ead
a ee eCeKKV
KDFCp
,0
Recta de eliminación
t1/2 = 0,693/Ke
Cuando solo hay eliminación:
tK
CLogCp eext
303,2log ,0
Ke = -pte x 2,303
303,2 pteKe
Parámetros del modelo: Ke y t1/2
10
10
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Parámetros del modelo:
Area bajo la curva
Ecuación del modelo
Método trapezoidal
Cl
DF
VK
DFAUC
de
0
a
ext
e
ext
K
C
K
CAUC
,0,0
0
t
t AUCAUCAUC 00
11
11
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Tiempo
Concentr
ació
n
C1,t1
C6,t6
C5,t5
C4,t4
C3,t3
C2,t2
Tiempo
Concentr
ació
n
C1,t1
C6,t6
C5,t5
C4,t4
C3,t3
C2,t2
Parámetros del modelo:
Area bajo la curva 12
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etctrapecioareatrapecioareaAUC t 2__1__0
Tiempo
Concentr
ació
n
C1,t1
C6,t6
C5,t5
C4,t4
C3,t3
C2,t2
1
2 3 4
5 6
Parámetros del modelo:
Area bajo la curva 13
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nn
CpCptttrapecioArea nn
121_
e
tt
K
CpAUC
Tiempo
Concentr
ació
n
C1,t1
C6,t6
C5,t5
C4,t4
C3,t3
C2,t2
1
2 3 4
5 6
Parámetros del modelo:
Area bajo la curva 14
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Parámetros del modelo:
Fracción biodisponible
1. Administración endovenosa
2. Administración oral
IVIV
oraloral
DosisAUC
DosisAUCF
/
/
Tiempo
Concentr
ació
n
15
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Cl
DF
VK
DFAUC
de
0
D
ClAUCF
0
Solamente se puede estimar la fracción biodisponible si se
conoce el volumen de distribución
Parámetros del modelo:
Fracción biodisponible 16
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A partir de niveles de fármaco en el lugar de
absorción
A partir de niveles plasmáticos:
Método de retroproyección o de los residuales
Método de Wagner y Nelson o de la absorción
acumulativa
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka) 17
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A partir de niveles de fármaco en el lugar de absorción
Tiempo
Lo
g c
on
c
Ka Bomba de
infusión
Solución con el fármaco
Recogida
de
muestras
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka) 18
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Método de los residuales
Se asume:
Absorción de primer orden
Ka>Ke
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
19
19
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-0,50
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
0 5 10 15 20 25
Log c
onc (
µg/m
L)
Tiempo (h)
tK
ead
a eeKKV
KDFCp
tK
CtK
KK
K
V
FDLogC e
exte
ea
a
d
303.2log
303.2log ,0
Cuando se ha terminado la absorción:
C0,ext
Ke
Método de los residuales
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka) 20
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Residuales
tK
ea
a eeKKVd
KDF
tK
ea
a aeKKVd
KDF
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de los residuales
21
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Representar gráficamente logC vs tiempo
Dibujar la recta de eliminación, extrapolando hasta el eje de ordenadas
Tomar al menos tres concentraciones en la fase de absorción y medir el
valor correspondiente en la recta de eliminación
Calcular la diferencia entre las concentraciones plasmáticas y los valores
correspondientes en la recta de eliminación (la diferencia son los
residuales)
Representar los residuales y dibujar la recta de absorción
A partir de la pendiente, calcular
Ka: pte x 2,303
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de los residuales
22
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Tiempo (h) Concentración (mg/L)
0 0
0,2 88
0,5 185
1 277
2 321
2,5 311
4 246
6 161
8 102
Método de los residuales: ejemplo
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
23
23
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Ke: 0,22 h-1
Ka: 1 h-1
y = -0,0956x + 2,7756R² = 0,9995
y = -0,4743x + 2,7793R² = 1
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
0 2 4 6 8 10
Lo
g c
on
c (
mg
/L)
Tiempo (h)
concentraciones plasmáticas
residuales
0.2 0.5 1
Tiempo Valor en la
recta elimin
Conc en la
recta elimin Residuales
Log
residuales
0,2 2,76 570,79 482,79 2,68
0,5 2,73 534,32 349,32 2,54
1 2,68 478,63 201,63 2,30
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de los residuales: ejemplo 24
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t
dedta AUCVKVCQ 0,
• La cantidad de fármaco absorbido a tiempo infinito es igual a la cantidad
eliminada
• Se puede aplicar aunque la absorción no sea de primer orden
A un tiempo intermedio (t):
Qa,t = Qc+Qe
Qa,t: cantidad absorbida
Qc: cantidad que permanece
en el organismo
Qe: cantidad eliminada
A tiempo infinito
0, AUCVKQ dea
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de Wagner y Nelson
25
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0
0
,
,
AUCVK
AUCVKVC
Q
Q
de
t
ded
a
ta
0
0
,
,
/
/
AUCK
AUCKC
VQ
VQ
e
t
e
da
dta
A
A
VQ
VQt
da
dta
/
/
,
,
Fracción absorbida a tiempo t
0
0
AUCKA
AUCKCA
e
t
et
Fracción de dosis
absorbida
Q
Q ta ,
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de Wagner y Nelson
26
26
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tKa
t eAA
1At
A
Cinética de absorción de
primer orden
Tiempo
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de Wagner y Nelson
27
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AtK
AA
eAAA
at
tK
ta
log303,2
log
tK
t
aeAA
1A-At
At
A-At
At
Tiempo
At
A - At
Tiempo
Log At
Log (A - At)
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de Wagner y Nelson
28
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tK
taeAAA
tK
taeAA
1
Lo que queda por absorber
Total absorbido
Si lo expresamos como porcentaje:
Fracción absorbida a tiempo t (índice de absorción)
Fracción que queda por absorber
A
A
A
A
t
t
1
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de Wagner y Nelson
29
29
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tK
taeAAA
tK
LogAA
ALog
eAA
A
at
tKt a
303,21
1
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de Wagner y Nelson
30
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A
At1
Tiempo
Tiempo
A
ALog t1 Ka
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de Wagner y Nelson
31
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Calcular Ke por regresión lineal de las concentraciones en la fase de
eliminación
Calcular las áreas bajo la curva parciales para cada tiempo experimental
Calcular el área bajo la curva entre 0 y t para cada dato experimental
Calcular la fracción de dosis absorbida a cada tiempo
At= C + Ke AUC0,t
Calcular la fracción de dosis absorbida a tiempo infinito
A=Ke AUC0,
Calcular el índice de absorción a cada tiempo At/A
Calcular la fracción de dosis remanente en el lugar de absorción para cada
tiempo 1- (At/A)
Representar gráficamente la fracción remanente frente al tiempo
Regresión lineal de la fracción remanente. Se calcula Ka a partir de la
pendiente
Método de Wagner y Nelson: metodología
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka) 32
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Tiempo Conc
(h) (µg/mL)
1 1,27
2 2,202
3 2,468
4 2,448
6 2,137
9 1,616
12 1,203
24 0,367
36 0,112
y = -0,0428x + 0,5912R² = 1
-1,20
-0,80
-0,40
0,00
0,40
0,80
0 10 20 30 40
Lo
g c
on
c (µg
/mL
)
Tiempo (h)
Ke: 0,1 h-1
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de Wagner y Nelson
33
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Tiempo (h) Conc
(µg/mL) AUC 0,t Ke * AUC 0,t
C+Ke*AUC 0,t
(At) (At/Ainf) 1 - (At/Ainf) Log((At/Ainf))
0 0
1 1,27 0,64 0,06 1,33 0,38 0,62 -0,21
2 2,20 2,37 0,24 2,44 0,70 0,30 -0,52
3 2,47 4,71 0,47 2,94 0,84 0,16 -0,79
4 2,45 7,16 0,72 3,16 0,90 0,10 -1,01
6 2,14 11,75 1,17 3,31 0,95 0,05 -1,26
9 1,62 17,38 1,74 3,35 0,96 0,04
12 1,20 21,61 2,16 3,36 0,96 0,04
24 0,37 31,03 3,10 3,47 0,99 0,01
36 0,11 33,90 3,39 3,50 1,00
infinito 35,03 3,50
A e
tt
K
CAUC 0
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de Wagner y Nelson: ejemplo
34
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Ka: 0,45 h-1
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
0 10 20 30 40
At/A
inf
Tiempo (h)y = -0,2101x - 0,0867
R² = 0,9582
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
0 5 10 15 20 25 30
Lo
g [
1-(
At/A
inf)
]
Tiempo (h)
Parámetros del modelo:
Constante de absorción (Ka)
Método de Wagner y Nelson: ejemplo
35
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tKtK
ead
a ae eeKKV
KDFCp
dt
dC
dt
dA
AKdt
dAa
En tmax
CKdt
dCe
tKaeAA
0
tKeeCC
0
Tiempo
Concentr
ació
n
tmax
Cmax
Parámetros del modelo:
tmax y Cmax 36
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maxmax
00
tK
e
tK
aea eCKeAK
ea
e
a
KK
K
KLn
t
max
maxmax
max
tKtK
ead
a ae eeKKV
KDFC
Si no hay tiempo de latencia
A0=C0
Parámetros del modelo:
tmax y Cmax 37
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e
d
de
KAUC
DFV
Cl
DF
VK
DFAUC
0
0
Solamente se puede estimar el volumen de
distribución si se conoce la fracción biodisponible
Parámetros del modelo:
volumen de distribución 38
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Factores que afectan al perfil
concentración-tiempo
Dosis
Biodisponibilidad
Constante de eliminación
Volumen de distribución
Constante de absorción
39
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Factores que afectan al perfil
concentración-tiempo: dosis 40
![Page 41: Modelo monocompartimental. Administración oral...Fármaco en el TGI Fármaco en sangre Fármaco eliminado t=0 t Fármaco en el TGI Fármaco en sangre Fármaco eliminado TGI: tracto](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022040401/5e7419f38ef6231e791ee605/html5/thumbnails/41.jpg)
Factores que afectan al perfil C-t:
biodisponibilidad 41
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Factores que afectan al perfil
concentración-tiempo: Ke 42
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Factores que afectan al perfil C-t:
volumen de distribución 43
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Factores que afectan al perfil
concentración-tiempo: Ka 44
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Tiempo que transcurre antes de que el fármaco acceda a la
circulación sistémica en cantidad suficiente para que pueda
detectarse en el plasma mediante un método analítico
apropiado y sensible
t0
Conc
Tiempo t0
Tiempo de latencia 45
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1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
4,00
0 2 4 6 8 10
Lo
g c
on
c (
mg
/L)
Tiempo (h)
t0
Tiempo de latencia 46
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Fenómeno flip-flop
Ka>Ke (lo más frecuente)
Ka<Ke (fenómeno flip-flop)
47
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Ke (IV)
Ka
Ke
Tiempo
Log conc
Flip-flop
Ke (IV)
Ke
Ka
Tiempo
Log conc
Fenómeno flip-flop 48