МЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ ПРАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ОССИФИЦИРУЮЩЕЙ ФИБРОДИСПЛАЗИИ

Международный Клинический Консорциум по прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии1 (ПОФ)

Декабрь 2008

Центр исследований ПОФ и сопутствующих заболеваний при Школе Медицины Пенсильванского Университета, Филадельфия, штат Пенсильвания,

19104

Автор публикации:

Доктор медицины Фредерик С. Каплан (Frederick S. Kaplan), профессор молекулярной ортопедической медицины, профессорат Исаака и Розы Нассау (Isaac & Rose Nassau),Школа Медицины Университета штата Пенсильвания,Отделение ортопедической хирургии, строение Сильверстайн Два,Госпиталь Университета штата Пенсильвания;3400 Spruce StreetPhiladelphia, Pennsylvania 19104Phone 215-349-8726/8727Fax: 215-349-5928Email: Frederick.Kaplan@uphs.upenn.eduЗаявки на перепечатку: Kamlesh . Rai @ uphs . upenn . edu

Международный Клинический Консорциум по прогрессирующей оссифицирующей

фибродисплазии.

МЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ ПРАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ОССИФИЦИРУЮЩЕЙ ФИБРОДИСПЛАЗИИ

[Clin Proc Intl Clin Consort FOP 3 (2):1-85, 2008]

____________

1 См. раздел X (стр. 71-85) – полный список авторов и использованных материалов.

1

ОГЛАВЛЕНИЕ

РЕЗЮМЕ……………………………………………………………………………………….. 5

I. КЛИНИЧЕСКИЕ И ОСНОВНЫЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ СВЕДЕНИЯ О ПОФ 6

A. Введение………………………………………………………………..…..…..….. 6B. Классические клинические проявления ПОФ 6C. Прочие скелетные аномалии при ПОФ 6D. Радиографическая идентификация ПОФ 7E. Гистологические исследования тканей, пораженных ПОФ 7F. Результаты лабораторных исследований при ПОФ 8G. Состояние иммунной системы при ПОФ 8H. Ошибки диагностирования ПОФ 8I. Эпидемиологические, генетические, сопутствующие факторы и ПОФ 8J. ПОФ и сигнальные пути костного морфогенетического протеина (КМГП) 9K. Ген ПОФ 9L. Протеиновая модель мутаций, связанных с ПОФ 9M. Генетическое тестирование ПОФ 10N. Моделирование ПОФ на лабораторных подопытных животных 100. Проблемы терапевтической оценки при ПОФ 10

II. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ МЕТОДОВ СИМПТИМАТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЕ ПОФ 12

A. Введение………………………………………………………………..…………… 12B. Кортикостероиды…………………………………………………………………………. 12C. Ингибиторы мастоцитов 13D. Ингибиторы циклооксигеназы-2 и нестероидные противовоспалительные препараты – НСПВП 15E. Аминобисфосфонаты 17F. Снятие острых и хронических болевых симптомов ПОФ 23G. Миорелаксанты 23H. Препараты для химиотерапии и лучевая терапия 241. Пересадка костного мозга 24J. Прочие препараты 25K. ACVR1/ALK2: определение объектов-мишеней для проведения терапии 25

III. ЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОФ 27

A. Введение……………………..……………………………………………………. 27B. Предупреждение тканевых и травматических повреждений у больных ПОФ 27C. Деформации позвоночника при ПОФ 28D. Кардиопульмонарные функции при ПОФ 29E. Грипп и ПОФ 30F. Возникновение опухолевидных образований на конечностях при ПОФ 32G. Пролежни при ПОФ 33H. Переломы при ПОФ 33I. Профилактика заболеваний полости рта при ПОФ 34J. Стоматологическая анестезия при ПОФ 34K. Общая анестезия при ПОФ 34L. Ортодонтия при ПОФ 36M. Нарушения слуха при ПОФ 36N. Почечнокаменная болезнь при ПОФ 36

0. Вопросы реабилитации больных ПОФ 37 P. Беременность у больных ПОФ 38

2

IV. ТЕКУЩИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОФ 41

V. КЛАССЫ ПРЕПАРАТОВ (ТАБЛ. 1) 43 i. Препараты класса I 44

ii Препараты класса II 45

iii. Препараты класса III 46

VI. КРАТКОЕ ОБОБЩЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПРАКИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПОФ 47

VII. ВЫВОДЫ 49

VIII. БЛГОДАРНОСТЬ АВТОРОВ 50

РИС. 1: СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ОССИФИЦИРУЮЩЕЙ

ФИБРОДИСПЛАЗИИ (ПОФ) 51

IX. БИБЛИОГРАФИЯ ПО РАЗДЕЛАМ………………………………………………… 52

I. КЛИНИЧЕСКИЕ И ОСНОВНЫЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ СВЕДЕНИЯ О ПОФ 52

A. Введение 52B. Классические клинические проявления ПОФ 52C. Деформации позвоночника при ПОФ 52D. Радиографическая идентификация ПОФ 53E. Гистологические исследования тканей, пораженных ПОФ 53 F. Результаты лабораторных исследований при ПОФ 53G. Состояние иммунной системы при ПОФ 54H. Ошибки диагностирования ПОФ 54I. Эпидемиологические, генетические, сопутствующие факторы и ПОФ 54J. ПОФ и сигнальные пути костного морфогенетического протеина (КМГП) 55K. Ген ПОФ 56L. Протеиновая модель мутаций, связанных с ПОФ 56M. Генетическое тестирование ПОФ 57N. Моделирование ПОФ на лабораторных подопытных животных 57O. Проблемы терапевтической оценки при ПОФ 57

II. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СИМТОМАТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПОФ 59

A. Введение 59B. Кортикостероиды 59C. Ингибиторы мастоцитов 59

D. Ингибиторы циклооксигеназы-2 и нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) 59E. Аминобисфосфонаты 60F. Снятие острых и хронических болевых симптомов ПОФ 62G. Миорелаксанты 63

3

H. Препараты для химиотерапии и лучевая терапия 63I. Пересадка костного мозга 63J. Прочие препараты 63

K. ACVR1/ALK2: определение объектов-мишеней для проведения терапии 63

III. ЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОФ 65

A. Введение………………………………………………………………..…..…..….. 65B. Предупреждение тканевых и травматических повреждений у больных ПОФ 65С. Деформации позвоночника при ПОФ 65D. Кардиопульмонарные функции при ПОФ 65E. Грипп и ПОФ 65F. Возникновение опухолевидных образований на конечностях при ПОФ 66G. Пролежни при ПОФ 66

H. Переломы при ПОФ 66I. Профилактика заболеваний полости рта при ПОФ 67J. Стоматологическая анестезия при ПОФ 67

K. Общая анестезия при ПОФ 67 L. Ортодонтия при ПОФ 67M. Нарушения слуха при ПОФ 68N. Почечнокаменная болезнь при ПОФ 680. Вопросы реабилитации больных ПОФ 68

P. Беременность у больных ПОФ 68

IV. КРАТКОЕ ОБОБЩЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПРАКТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПОФ 69

V. ВЫВОДЫ................................................................................................................................ 70

X. МЕЖДУНАРОДНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ КОНСОРЦИУМ ПО ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ОССИФИЦИРУЮЩЕЙ ФИБРОДИСПЛАЗИИ 71

4

РЕЗЮМЕ

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) является редко встречающимся увечащим генетическим заболеванием, характеризующимся врожденным пороком развития больших пальцев ног и прогрессирующей гетеротипной оссификацией (ГО) в специфических анатомических структурах. ПОФ является самым предельным случаем ГО человека. Обострения наступают эпизодически на фоне нарастающей неподвижности.

В последнее время были обнаружены и подтверждены случаи повторяющейся мутации в активин рецепторе в IA/активин-подобной киназе – 2 (ACVR1/ALK2), одного из рецепторов типа 1 костного морфогенетического протеин (КМГП) во всех случаях спорадических и семейно-наследственных заболеваний классической формой ПОФ. Индентефикация гена ПОФ стала важной вехой на пути понимания механизма ПОФ и позволила вскрыть крайне стабильную терапевтическую мишень в сигнальном тракте КМГП, открыв путь к ускорению методов разработки новейших ингибиторов сигнальной системы КМГП, функционирующей через посредство ACVR1/ALK2. Эффективные терапевтические методы, по всей вероятности, будут и впредь основываться на медикаментозных вмешательствах, блокирующих сверхактивность сигнальной системы ACVR1/ALK2, в то время как медицинская практика в настоящее время концентрируется на ранней диагностике ПОФ, настойчивых усилиях по предотвращению ятрогенных поражений, снижении тяжести протекания болезненных обострений и на оптимизации оставшихся функциональных возможностей больного.

В настоящей статье мы кратко осветили клинические и базовые научно-исследовательские сведения о ПОФ, научное обоснования для применения ряда медикаментов и процедур, а также рекомендации по облегчению симптоматики ПОФ на основе имеющихся в настоящее время в распоряжении препаратов и терапевтических методов. Целью настоящей работы является не предложение какого-то особого подхода к лечению симптоматических проявлений ПОФ, а скорее попытка авторов изложить свою точку зрения, позицию или мнение, которые могут быть полезны другим специалистам, работающими над такими же вопросами.

Дальнейший прогресс в развитии терапии во многом зависит от раскрытия механизма заболевания на

молекулярном и клеточном уровнях, усовершенствовании генетически обоснованных методов

моделирования действия препаратов лабораторных животных, и, наконец, в начале проведения строго

регламентированных клинических испытаний для оценки новых и вновь разрабатываемых стратегий

проведения лечебных мероприятий и профилактики.

5

I. КЛИНИЧЕСКИЕ И ОСНОВНЫЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ

СВЕДЕНИЯ О ПОФ

A. Введение

Ниже приведены в обобщенном виде краткие клинические и научно-исследовательские о ПОФ с целью установления связи лечебно-профилактических мероприятий с проведением клинических и научных исследований. (Kaplan et al., 2005). Детализация ссылок приводится по каждому разделу и пункту в Разделе «Библиография и ссылки» (Раздела IX). Полные клинические обзоры по ПОФ опубликованы. (McKusick, 1972; Connor & Evans, 1982; Smith, 1998; Kaplan et al., 2002; Kaplan et al., 2005; Kaplan et al., 2006).

B. Классические клинические проявления ПОФ

Двумя клиническими признаками заболевания классической формой ПОФ являются деформация больших пальцев стопы и наличие прогрессирующей гетеротопной оссификации. Больные ПОФ появляются на свет нормальными детьми за исключением характерного искривления больших пальцев стопы, что наблюдается у всех больных ПОФ. В течение первого десятилетия жизни большинство детей больных ПОФ наблюдается эпизодическое появление болезненных опухолевидных образований на мягких тканях (обострений).

В ряде случаев обострения спонтанно отступают, большинство же трансформируют соединительную ткань включая апоневрозы, фасции, связки, сухожилия и скелетные мышцы в сформированную кость. Ленты, полосы и пластины гетеротопной кости замещают скелетные мышцы и соединительные ткани с помощью процесса эндохондральной оссификации, который приводит к формированию вокруг костей подобной брони оболочки и, в результате, устойчивой потере подвижности. Даже незначительные повреждения, как, например, внутримышечные инъекции, блокирование нижней челюсти для стоматологических манипуляций, перенапряжение мышц и соединительных тканей, тупые травмы мышц в результате ударов, образование синяков, падения или вирусные заболевания типа гриппа способны провоцировать новые болезненные обострения, а вслед за ними и процесс гетеротопной оссификации (см. в Kaplan et al., 2006). Попытки удалить гетеротопные кости хирургическим путем несут в себе риск спровоцировать новый, взрывной и болезненный процесс формирования кости.

Образование костей происходит эпизодически, но развитие обездвиженности носит кумулятивный характер (Rocke et al., 1994). Большинство больных ПОФ к третьему десятилетию своей жизни вынуждены пользоваться инвалидным креслом, им требуется до конца жизни посторонняя помощь в обеспечении повседневных жизненных функций. В связи с анкилозом челюстных суставов возможна глубокая потеря веса. Пневмония или правосторонняя сердечная недостаточность могут стать осложнениями жесткой фиксации грудной клетки, вызванной ее окостенения. Тяжелая инвалидность в результате ПОФ ограничивает репродуктивную способность, и во всем мире известны менее десяти семей с больными ПОФ, которые имеют не только детей, но и внуков. Больные ПОФ в среднем доживают до 41 года, и смерть часто наступает в результате от осложнений синдрома торакальной недостаточности (Kaplan & Glaser, 2005).

C. Прочие скелетные аномалии при ПОФПомимо аномалии большого пальца стопы, являющейся характерным признаком ПОФ, встречаются и другие дефекты развития, например, чаще всего на большом пальце руки и в шейном отделе позвоночника. Тугоподвижность шеи у большинства больных обнаруживается в раннем возрасте и может предшествовать появлению гетеротопной оссификации в этом месте.

6

В число характерных аномалий шейного отдела позвоночника входят увеличенные остистые и поперечные отростки, изменение формы тела позвонков в сторону их удлинения и сужения, срастание позвонков между C2 C7 во фронтальной области. Хотя анкилоз шейных позвонков наступает рано, даже минимальная остаточная подвижность шеи приводит к развитию болезненных синдромов подагры (Schaffer et al., 2005).

Прочие скелетные аномалии, связанные с ПОФ, включают укороченные деформированные большие пальцы руки, клинодактилию, укороченные широкие шейки бедра и проксимально-медиальная остеохондрома большой берцовой кости. (Deirmengian et al., 2008).

D. Радиографическая идентификация ПОФ

Результаты радиографических исследования и сканирование костей дают возможность проведения стандартного моделирования и коррекции модели строения гетеротопного скелета (Kaplan et al., 1994). Сканирование проявляет патологию еще тогда, когда обнаружить ее на обычных рентгеновских снимках обнаружить невозможно. Описаны методы применения компьютерная и ядерной магниторезонансной томографии. И, хотя с диагностической точки зрения, эти методы не является исчерпывающими, они оказываются полезными для составления трехмерной перспективы развития процесса заболевания (Reinig et al., 1986). Окончательный диагноз ПОФ может быть поставлен простой клинической оценкой, позволяющей однозначно установить связь между появляющимися поражениями мягких тканей и врожденным пороком развития больших пальцев стопы (Mahboubi et al., 2001; Kaplan et al., 2005).

E. Гистологические исследования тканей, пораженных ПОФ

Гистопатология пораженных тканей при ПОФ хорошо описана в литературе (Kaplan et al., 1993; Gannon et al., 1998; Hegyi et al., 2003; Pignolo et al., 2005). Исследование тканей ранних проявлений ПОФ говорят об интенсивной мононуклеарной и периваскулярной инфильтрации моноцитов, макрофагов, мастоцитов, клеток типа B и T. Точная роль этих клеток в эволюции обострений ПОФ не известна, хотя установлено, что любое локальное воспаление независимо от причины его возникновения, является причиной активизации хода протекания болезни. Последующая миграция одноядерных воспалительных клеток в пораженную мышечную ткань предшествует масштабной гибели скелетных мышц – процессу, за которым следует формирование гетеротопного эндохондрального зачатка, и который может быть ошибочно принят за проявление лимфомы. Вслед за скоротечной и разрушительной воспалительной стадией следует период интенсивной фибропролиферативной реакции, сопровождаемой мощным ангиогенезом и ростом новых сосудов. Фибропролиферативные поражения на раннем этапе в плане гистологии неотличимы от агрессивного ювенильного фибромастоза, но по мере матуризации поражений фибропролиферативная ткань проходит через фазу бессосудистого уплотнения до состояния хряща, а затем наступает этап реваскуляризации с остеогенезом и характерным процессом эндохондральной оссификации. Образующаяся в результате новая косточка гетеротопной кости гистологически выглядит как нормальная сформировавшаяся пластинчатая кость и часто содержит включения костного мозга.

Мастоциты обнаруживаются на всех этапах формирования тканей при поражении ПОФ и их количество значительно выше, чем в обычных скелетных мышцах или мышечных тканях больного вне зоны поражения ПОФ. При поражениях ПОФ на этапе фиброполиферативного развития плотность концентрации мастоцитов многократно превышает показатель, свойственный любой другой форме воспалительной миопатии (Gannon et al., 2001).

Все стадии гистологического развития активных патологий указывают на то, что различные участки пораженного участка ПОФ проходят полный процесс формирования с разной скоростью. И, хотя процесс гетеротопного костеобразования в некоторых отношениях схож с формированием костей скелета при эмбриональном развитии или послеродовом заживлении переломов, важнейшим отличием является отсутствие воспалений при первичном скелетообразовании.

7

F. Результаты лабораторных исследований ПОФ

Результаты биохимических исследований минерального метаболизма кости обычно находятся в пределах нормы, хотя активность щелочной фосфатазы в вытяжке и скорость седиментации эритроцитов могут быть повышены, особенно, в периоды обострения болезни (Lutsk, 1964). Уровень повышения фактора роста базового фибробласта в моче может повышаться в период обострений, совпадающих по времени с костно-ангиогенной фазой раннего этапа фиброполиферативных патологий (Kaplan et al., 1998).

G. Иммунная система и ПОФ

Все большее количество подтверждающих результатов исследований, проведенных на различных уровнях, свидетельствуют об участии в процессах, связанных с ПОФ, воспалительной компоненты иммунной системы. Среди них присутствие макрофагов, лимфоцитов мастоцитов на ранних этапах развития патологий, а также связанная с лимфоцитами гибель скелетных мышц, возникновение обострений в результате вирусных инфекций, прерывистое чередование периодов проявления воспалений и положительный отклик воспалений в начальном периоде формирования на кортикостероидную поддержку врожденной иммунной системы при патогенезе поражений ПОФ (Lanchoney et al., 1995; Kaplan et al., 2005; Kaplan et al., 2007). С продолжением подробного обсуждения этой важной темы можно ознакомиться в Разделе II, разделе H. Трансплантация костного мозга.

H. Ошибки при диагностировании ПОФ

ПОФ часто ошибочно диагностируют как ювенальный агрессивный фибромастоз, лимфоматоз или саркому тканей. Клиницистам редко удается установить связь быстро формирующихся опухолевидных образований на голове, шее, верхней части спины с деформацией больших пальцев стоп. Во всем мире ошибки диагностирования ПОФ наблюдалось у 90% больных (Kitterman et al., 2005). Правильный диагноз ПОФ может быть поставлен в ходе клинического обследования еще до получения рентгенологического подтверждения наличия процессов гетеротопной оссификации, происходящих в мягких тканях, если просто сопоставить поражение мягких тканей с врожденной деформацией больших пальцев стопы. Детям часто назначение проведение вредной диагностической биопсии, которые способствую обострению болезни (Zaghloul et al., 2008). Опасность этой операции очевидна на любом анатомическом участке, но особенно рискованно ее проведение на шее, спине, челюстях, где ассиметричное развитие процесса гетеротопной оссификации может привести к искривлению позвоночника, обострению синдрома торакальной недостаточности, или ускорению анкилоза височно-нижнечелюстных суставов. Высокий уровень ошибок при диагностировании ПОФ, по крайней мере, частично объясняется недостаточным вниманием к ПОФ, уделяемом в большинстве учебников по общей медицине, педиатрии, онкологии и подиатрической ортопедии.

I. Эпидемиологические, генетические и сопутствующие факторы ПОФ

ПОФ весьма редкое заболевание и встречается в среднем по миру в одном случае на два миллиона рожденных. Какая- либо предрасположенность к этой болезни (этническая, расовая, половая или географическая) отсутствует (Shore et al., 2005). Большинство случаев заболевания является результатом новой спонтанной мутации. Сообщалось о влиянии возраста родителей (Rogers & Chase, 1979). Передача гена проходит аутосомным доминантным путем и ген может наследоваться как по материнской, так и отцовской линии (Kaplan et al., 1993). Отмечается наличие материнского мозаицизма. (Janoff et al., 1996). Во всем мире насчитывается менее десяти семей с больными ПОФ, имеющих не только детей, но и внуков (Shore et al., 2005). Наблюдается фенотипическая гетерогенность (Janoff et al., 1995; Virdi et al., 1999).

Как генетические, так и сопутствующие факторы влияют на фенотип ПОФ. Наблюдение за тремя парами монозиготных близнецов больных ПОФ показали, что в каждой паре врожденные деформации больших пальцев стоп были идентичными. Однако, характер послеродовой гетеротопной оссификации разительно отличался в зависимости от анамнеза жизни, случаев заболеваемости вирусными болезнями, полученных травм мягких тканей. Генетические детерминанты оказывают сильное влияли на формирование фенотипа заболевания в период пренатального развития, в то время, как сопутствующие факторы сильно влияют на

8

послеродовой ход гетеротопной оссификации (Hebela et al., 2005).

J. ПОФ и сигнальные пути костного морфогенетического протеина (КМГП)

Классический и устойчивый фенотип ПОФ в виде врожденной деформации больших пальцев стоп и прогрессирующей гетеротопной эндохондральной оссификации дает основания предполагать, что первичная молекулярная патология может быть связана с сигнальными путями костного морфогенетического протеина (КМГП) (Kaplan et al., 1990). Ряд основополагающих открытий свидетельствуют о серьезном нарушении регулирующей функции сигнальных путей КМГП в клетках, взятых у больных ПОФ (Shafritz et al., 1996; Roush, 1996; Gannon et al., 1997; Ahn et al., 2003; Glaser et al., 2003; Hegyi et al., 2003; Serrano de la Peña et al., 2005; Fiori et al., 2006; Shore et al., 2006; Fakada et al., 2007; Kaplan et al., 2007; O’Connell et al., 2007; Shen et al., 2007; Billings et al., 2008).

K. Ген прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии

С целью идентификации хромосомного локуса гена ПОФ был проведен консервативный анализ связей по всему геному на основе субпопуляции из пяти семей с наиболее выраженными и не вызывающими сомнения признаками ПОФ. Такой подход позволил идентифицировать связь ПОФ с хромосомой 2q23-24. Ген, кодирующий активин рецептор тип IA/активин-подобная киназа 2 (ACVR1/ALK2) - КМГП рецептор тип I - был идентифицирован в интервале связи. ДНК секвенирование гена ACVR1/ALK2 выявило, что повторяющаяся гетерозиготная миссенс-мутация в глицин-сериновом (ГС) домене активации (c.617G>A;R206H) происходит у всех больных как спорадических, так и заболевших по линии классической семейной наследственности (Shore et al., 2006; Couzin, 2006; Kaplan, 2006; Kaplan et al., 2007). Недавно были выявлены дополнительные мутации в ГС – домене и в киназа - домене ACVR1 у больных атипичной формой ПОФ (Furuya et al., 2008; Kaplan et al., 2008). Noggin mutations have been reported but are erroneous (Xu M., et al., 2000).

L. Протеиновая модель мутаций, связанных с ПОФ

Гомологическое протеиновое моделирование мутировавших рецепторов дает возможность прогнозировать дестабилизацию ГС домена активации, соответствующего сверхактивности сигнальных путей КМГП, как основную причину эктопического хондрогенеза, остеогенеза и сращения суставов, наблюдаемых при ПОФ (Shore et al., 2006; Groppe et al, 2007). Идентифицированная мутация согласуется с ранее выявленной сверхактивностью сигнальных путей КМГП в клетках, пораженных ПОФ, и создает рациональную основу для понимания природы как послеродовой гетеротопной оссификации, так и врожденных скелетных деформаций, служащих черной меткой этого разрушительного заболевания. Модели структуры протеина разрабатываются для раскрытия механизма меж- и внутримолекулярных взаимодействий в рецепторе - мутанте (Groppe et al., 2007).

Все ГС домены рецепторов КМГП тип I являются главной ареной, на которой происходит фиксация и активация специфических сигнальных Smad-протеинов и фиксации протеина – ингибитора FKBP-12, который препятствует неингибированной бесконтрольной низкоуровневой рецептора КМГП тип ! при отсутствии лиганда (Wang et al., 1996; Chen et al., 1997). ФKКП12 также использует Smad – Smurf комплекс убиквитин - лигазы, который регулирует концентрацию рецептора на мембране (Yamaguchi et al., 2006). Растекающаяся активация передачи КМГП сигналов и накопление рецепторов КМГР тип 1 на клеточной мембране поддерживают при ПОФ абберантную ассоциацию с FKBP12 ПОФ (см. в Kaplan et al., 2007). Одним из путей является изменение взаимосвязей FKBP12 с ГС доменом, что приводит к беспорядочной активности ACVR1/ALK2 (Kaplan et al., 2007). Полученные предварительные результаты убедительно поддерживают такую гипотезу (Shen et al., 2007). Каким образом в действительности мутация R206H в ACVR1/ALK2 нарушает сигнальную функцию КМГП в случае заболевания ПОФ к настоящему времени не ясно, но,

9

вероятно, речь пойдет о нарушении регулирования процессов олигомеризации, интернализации, деградации и/или нисходящей сигнализации, в которых участвует КМГП рецептор. Такие предположения в настоящее время являются предметом интенсивных исследований.

M. Генетическое тестирование ПОФ

Сейчас возможно проведение окончательного генетического тестирования ПОФ еще до проявления гетеротопной оссификации. Клинические подозрения на ПОФ в раннем периоде жизни на основе наблюдения врожденной деформации больших пальцев стоп выводят на клинический диагноз, проведение при необходимости контрольных генетических исследований и отказ от травмирующих и опасных методов диагностики и лечения. Клиницистам следует помнить о ранних диагностирующих признаках ПОФ, как-то врожденные деформации больших пальцев стоп и эпизодическое появление опухолевидных отечный образований еще до развития гетеротопной оссификации. Серьезное отношения врача ко всем этим симптомам может потребовать проведения генетической консультации и при необходимости генетического исследования, а также установления режима особых мер предосторожности для предотвращения ятрогенных повреждений (Kaplan et al., 2008). В настоящее время генетические исследования проводятся как в клинических, так и научно-исследовательских целях во многих лабораториях. Для получения дополнительной информации свяжитесь с автором, заинтересовавшей вас статьи.

N. Моделирование ПОФ на лабораторных животных

Моделирование ПОФ на лабораторных животных являются важным средством в декодировании патофизиологических процессов ПОФ и тестировании возможных способов лечения этого заболевания. Моделирование на лабораторных животных отдельных элементов ПОФ дают возможность более полного понимания биологической основы процессов гетеротопной оссификации, связанных с КМГП, изучения эффективности и безопасности уже имеющихся и разрабатываемых терапевтических методов. (Olmsted et al., 1998; Glaser et al., 2003; Kan et al., 2004; Kaplan et al., 2005; Fukada et al., 2006). Разработка моделей на лабораторных мышах, которым вводится шприцом мутации ACVR1/ALK2, вызывающие классическую форму ПОФ, станет важнейшим инструментом для определения специфики методов лечения ПОФ, а также изучения ранее неисследованных аспектов заболевания. Такие особи мышей с генетически заданными путем инъекций свойствами в настоящее время культивируются.

O. Проблемы терапевтической оценки ПОФ

Обострения ПОФ возникают спорадически и непредсказуемо, скорость прогрессирования болезни крайне индивидуальна у каждого больного. Ряд обширных исследований по естественному ходу развития заболевания подтвердил невозможность предсказания время появления, длительность и тяжесть обострений, хотя общая анатомическая картина обострений уже сложилась. Редкость ПОФ и непредсказуемость ее протекания делают вопрос терапевтической оценки любого метода чрезвычайно сложным. Еще в 1918 исследователь Юлиус Розенштирн (Rosenstirn, 1918) признавал:

“В атаку на эту болезнь были брошены все известные препараты и альтернативные средства борьбы с нарушениями метаболизма; каждый из препаратов, давший хоть какой-то положительный результат, заметный только авторам, его предложившим, отвергался как неэффективный всеми другим шедшими за ними исследователями. В большинстве же случаев симптомы исчезали спонтанно, так, что терапевтический эффект (любого метода лечения) не следует безоговорочно принимать за факт”.

Эти слова и сегодня звучат так же, как и почти сто лет назад. В настоящее время не существует подтвержденных методов лечения и профилактики ПОФ. С открытием гена ПОФ и с углублением понимания природы патологии и молекулярной генетики ПОФ, несомненно будут разработаны новые фармацевтические стратегии для успешного лечения ПОФ (Kaplan et al., 2007; Kaplan et al., 2008; Yu et al., 2008). Сейчас перед врачом открылся все ширящийся выбор медицинских средств. К сожалению, клинический опыт применения таких препаратов для лечения ПОФ в большинстве случаев сводится к описанию случаев из практики.

10

Золотым стандартом клинических исследований препарата является двойное случайное тестирование вслепую с плацебо в контроле (Hellman & Hellman, 1991; Passaman; 1991; Miller & Rosenstein, 2003; Auerbach et al., 2007). Конечно, проведение такого тестирования в группе больных ПОФ в силу их малочисленности последних затруднено, ход развития болезни непредсказуем, степень вариабельности тяжести протекания среди больных и у каждого отдельного больного высока, но именно такой подход по-прежнему остается лучшим способом получения однозначных ответов на сложнейшую из стоящих перед нами дилемм о правильной оценке истинной терапевтической эффективности препарата. Предстоящие исследования остро нуждаются в указанном методе, хотя и он, как и любой другой метод, имеет свои подводные камни. ПОФ встречается крайне редко, тяжесть ее протекания произвольна, а клиническая картина дает обескураживающе сбивчивые, и разрозненные основания для оценки экспериментальной терапии.

В следующем разделе настоящего доклада мы рассмотрим основные классы фармпрепаратов, которые использовались (и продолжают использоваться) для лечения симптомов у больных ПОФ, приведем показания и противопоказания по их применению, укажем на противоречивость их использования до, по крайней мере, появления более специфично эффективных и модифицирующих ход заболевания препаратов и терапевтических методов.

11

II. ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА ПАТОГЕНЕЗ И СИМПТИМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПОФ

МЫ ПОДЧЕРКИВАЕМ, что настоящий доклад отражает практический опыт и точку зрения авторов на

различные классы препаратов, изменяющих проявление симптомов, и его целью является предварить

вход в данную противоречивую область терапии. При всей общности физических проявлений ПОФ у

страдающих этой болезнью индивидуальные особенности каждого больного могут изменить как

возможные положительные результаты, так и риски, связанные с применением любого препарата из

любого класса, представленных в докладе. Решение назначать препарат или воздержаться от его

применения в конечном счете полностью находится в руках самого больного и его/ее лечащего врача.

A. Введение

Полное излечение ПОФ будет, вероятно, основано на интегрированном знание патофизиологии заболевания на клеточном и молекулярном уровне. Краткое схематическое представление о болезни на данный момент изображено на рис. 1. Ряд недавних публикаций дают общие сведения о ПОФ (Glaser & Kaplan, 2005; Kaplan et al., 2008), однако более подробный обзор методов симптоматического лечения приведен в настоящей публикации.

B. Кортикостероиды

Рациональное применение кортикостероидов сразу же при появлении обострений основывается, главным образом, на их мощном противовоспалительном действии (Rhen & Cidlowski, 2005). От людей, так или иначе связанных с ПОФ, стали широко известны примеры случаев из практики, когда краткий 4-х дневный курс высоких доз кортикостероидов, назначенный неотложно в течение первых 24 часов по возникновении осложнения ПОФ, способен снизить тяжесть осложнения и отек тканей, наблюдаемых на ранних этапах заболевания.

Применение кортикостероидов следует ограничить рамками самого раннего симптоматического лечения обострений, проявляющихся на:

• Крупных суставах• Челюстях• Поднижнечелюстной области

Кортикостероиды в общем случае не следует назначать для симптоматического лечения обострений, появляющихся на спине, шее, туловище в связи с тем, такие воспаления отличаются продолжительностью и возможностью рецидива, а также сложностью точного установления времени появления обострений, В редких случаях краткий курс введения кортикостероидов может быть назначен для нарушения цикла рецидивных обострений, которые часто наблюдаются в раннем детстве. Однако, высокая оценка эффективности данного метода широкой поддержки не нашла в связи с тем, что аффекты обострения возобновлялись вскорости по окончании кортикостероидной терапии.

12

Кортикостероиды наиболее эффективны при назначении в первые 24 часа после начала обострений, которые влияют на степень подвижности сустава, в области которого обострение развивается. Назначаемая доза зависит от веса больного. В общем случае доза преднизона составляет 2 мг/кг/сутки при одноразовом приеме на протяжении 4 дней (Табл. 1).

С другой стороны, тактовое внутривенное введение высоких доз кортикостероидов должно проводиться в стационаре для мониторинга возможного развития опасных побочных явлений, частности, гипертонии (табл. 1). С прекращением введения преднизона возможно симптоматическое назначение нестероидных противовоспалительных препаратов или ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) совместно с ингибитором лейкотриена на все время течения обострений. Кортикостероиды нельзя назначать к продолжительному применению, т.к. возможно возникновение хронической зависимости и нарастание побочных эффектов.

Кортикостероиды являются важным элементом лечения обострений ПОФ в поднижнеподчелюстной области. Опухолевидные аффекты в поднижнеподчелюстной области относятся к случаям, требующим экстренной медицинской помощи, и требуют проведения интенсивных мероприятий по предотвращению опасных для жизни клинических осложнений. К таким мероприятиям относятся раннее выявление наступающих обострений в поднижнечелюстной области, отказ от проведения травматических манипуляций, наблюдение за состоянием дыхательных путей, питательная поддержка в связи с затрудненной глотательной функцией, назначение кортикостероидов. Потенциально опасная природа обострений в поднижнечелюстной области может сделать необходимым несколько более продолжительное применение кортикостероидов с постепенным снижением вводимых доз до момента спадания опухолевых аффектов (Janoff et al., 1996).

Больным рекомендуется немедленно связаться с лечащим врачом при появлении первых признаков обострения. Во многих случаях целесообразно иметь «домашний» запас преднизона. Принцип «таблетка в кармане» позволяет сократить необходимость направлений в больницу и, в частности, палату интенсивной терапии.

C. Ингибиторы мастоцитов

Одними из наиболее ярких среди типичных признаков обострения ПОФ являются отек мышц, фиброзное разрастание клеток и ангиогенез, характерный для ранней дооссификационной стадии развития поражений ПОФ, а также быстрое продвижение аффектов в соседние ткани. Членам семей больных ПОФ хорошо известно, что аффекты могут появиться в течение часов и разрастись до вызывающих тревогу размеров буквально за ночь. Внезапное появление и быстрое распространение аффектов заставляют предполагать участие армад воспалительных медиаторов и ненормальную реакцию на них травмированной соединительной ткани, а также указывает на возможную роль воспалительных мастоцитов и их медиаторов в распространении процесса.

Мастоциты принадлежат к автохтонным клеткам соединительной ткани организма и зарождаются в костном мозгу. Они по определению переносятся током крови, а не окончательно дифференцированными клетками, и мигрируют во многие ткани, включая скелетные мышцы, где они полностью формируются и пребывают в состоянии безвредных наблюдателей до тех пор, пока не получат стимулирующий толчок в результате воспалительного процесса или травмы. Большинство клеток расположены в непосредственной близости от кровеносных сосудов и нервов. В скелетных мышц мастоциты рассеяны в соединительных тканях между собственно мышцей и связками. В мастоцитах содержатся гранулы, хранящие запасы весьма мощных химически веществ, вызывающих отек, фибропролиферативные процессы и ангиогенез при попадании в окружающие ткани. На протяжении многих лет роль мастоцитов оставалась неизвестной, но теперь стало ясно, что они играют важнейшую роль в восстановлении пораженных тканей и залечивании ран (Kaplan, 2002).

Когда рекрутинг и активация мастоцитов выходят из-под контроля, дальнейший процесс приводит к тяжелым воспалительным реакциям. Роль активации мастоцитов – резидентов кожи и легких в провоцировании крапивницы и астмы соответственно давно определена. Однако, почти ничего не известно о том, какую роль играют мастоциты в более глубоких тканях, таких, как, например, скелетных мышцах. Мастоциты легко различимы в микроскоп при использовании маркерных красителей.

13

Стимуляция мастоцитов происходит под воздействием мириад внешних и внутренних стимуляторов, таких как внутренняя иммунная реакция и внешняя травма тканей. Мастоциты содержат гранул, секвестрированное содержание которых включает гистамин, гепарин, ангиогенные протеины и энзимы деградации матриц, обеспечивающие самоисцеление клеток. Мощные ангиогенные протеин, выделяемые мастоцитами, содержат факторы роста базовых фибробластов, эндотелиального роста сосудов, фактор бета трансформинг роста. Мастоциты также выделяют длинный перечень молекул, вызывающих воспалительную реакцию, включая также альфа-фактор опухолевого некроза, просталангины и лейкотриены. После выделения из мастоцитов эти вещества воздействуют на целый ряд биологических процессов, включая воспаление, иммунную функцию, ангиогенез, образование волокнистых тканей, внеклеточную трансформацию клеток и их восстановление (Kaplan, 2002).

Сильный воспалительный мышечный отек, фибропролиферация, ангиогенез, характерный для ранней дооссификационной формы обострений ПОФ, а также ускоренное распространение аффектов по мышечной матрице в соседние ткани говорят о возможном участии мастоцитов в процессах ПОФ. О мастоцитах – резидентах скелетных мышц известно немногое, и в связи с этим был проведен комплексный анализ распределения мастоцитов в нормальной скелетной мышце, в скелетной мышце больного ПОФ, в клетках аффектов, в клетках больных воспалительными и генетическими мышечными заболеваниями, а также в клетках подопытных животных, у которых процесс гетеротопной оссификации был вызван искусственно (Gannon et al., 2001).

Результаты этих исследований оказались столь поразительными, сколь и неожиданными. Протекание процессов мобилизации и активации воспалительных мастоцитов было обнаружено на всех этапах формирования патологических поражений(Gannon et al., 2001).

По результатам наблюдений и полученных в ходе исследований мастоцитов была выдвинута следующая гипотеза:

Травмирование тканей вызывает в организме больного ПОФ миграцию макрофагов, мастоцитов и лимфоцитов в имеющий нормальный вид скелетные мышцы. Медиаторы, выделяемые мастоцитами, стимулируют цикл развития воспалительного отека, фиброза и ангиогенеза, который усиливается, находясь в авангарде наступающих сил патологических изменений, связанных с ПОФ. Реактивно действующие фибробласты мышечных тканей производят протеины, которые вызывают дальнейшее распространение мастоцитов и самоподдерживающееся нарастание процесса, известного под названием обострения ПОФ.

В конце концов бета фактор трансформинг роста, выделяемый мастоцитами и клетками-предшественниками соединительной ткани, ограничивает процесс рекрутинга и миграции, а значит и размер и степень распространения поражения тканей, в то время, как эндогенная сверхактивность ACVR1/ALK2 в ядре фибропролиферативного поражения направляют эту патологию в сторону оссификации по эндохондральному пути.

Наблюдения за процессом мобилизации в пораженных ПОФ тканях дает новую, ранее не признаваемую возможность оценить противомастоцитный терапевтический метод ограничить прогрессирования патологий, связанных с ПОФ. Данные полученные на уникальной модели имплантации костного морфогенетического протеина (КМГП) лабораторному подопытному животному (животная модель), у которого генетически снижено содержание мастоцитов показали, что полностью блокировать функции мастоцитов клеток в настоящее время не представляется возможным. Однако, снижение активности мастоцитов может играть важную роль в ограничении воспалительной компоненты процесса и, таким образом, местный масштаб развития опухолевидных образований.

Количество мастоцитов, макрофагов, лимфоцитов и связанных с ними воспалительных медиаторов может быть также редуцировано с помощью стабилизаторов мастоцитов, неседативных антигистаминов продленного действия, ингибиторов лейкотриена, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов циклооксигеназы-2. Стабилизаторы мембран мастоцитов могут снизить выделение ангиогенных и хемотаксических факторов, в то время, как ингибиторы антигистаминов и лейкотриена способны ограничить мощность дальнейшего действия выделенных медиаторов (Simmons, 2004). Оптимальное использование таких препаратов и их потенциальный терапевтический эффект при лечении ПОФ к настоящему времени не известен. Тем не менее общие рекомендации по их применению представлены в Табл. 1.

14

D. Ингибиторы циклогенезы 2 и нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП)

Ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) избирательного действия, нестероидные и противовоспалительные препараты играют важную роль в симптоматическом лечении ПОФ.

Человеческий организм производит два типа простагландинов: “физиологическиеl” простагландины и “воспалительные” простагландины. Физиологические простагландины в нормальных условиях производятся во многих тканях тела и служат для защиты органов, таких, как, например, желудок от метаболических поражений. Воспалительные простагландины продуцируются в ответ на повреждение и играют важнейшую роль в воспалительной реакции тканей и их восстановлении. Традиционные нестероидные и противовоспалительные препараты такие, как аспирин, ибупрофен и индометацин ингибируют выброс как физиологических, так и воспалительных простагландинов. Ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) избирательного действия в первую очередь ингибируют воспалительные простагландины, оставляя большую часть, но все простагландины, в определенной степени нетронутыми (Katori & Majima, 2000; Van Ryn & Pairet, 2000).

Воспалительные простагландины совместно с протеинами костного мозга (ПКМ) являются мощными молекулярными костимуляторами гетеротопной оссификации. Известные по ортопедической литературе результаты проведенных исследований указывают на то, что снижение уровня воспалительных простагландинов у подопытных животных резко повышают порог запуска процесса гетеротопной оссификации, и, таким образом, усложняют условия формирования гетеротопной кости. У животных, получивших предварительную профилактическую дозу ингибиторов, препятствующих синтезу простагландинов, гетеротопная кость после внутривенного введения диминерализованной костной матрицы, содержащей КМГП, не образуется (DiCesare et al., 1991). И напротив, у животных получивших ингибиторы простагландинов совместно или после инъекции диминерализованной костной матрицы, гетеротопная кость по-прежнему образовывалась.

Такие результаты говорят о том, для обеспечения полной эффективности действия ингибиторов синтеза простагландинов, препятствующем гетеротопной оссификации, препарат должен «находиться в системе», т.е. циркулировать в крови с терапевтическим уровнем концентрации, еще до того момента, когда пройдет сигнал, индуцирующий костеобразование. В дополнение к своим мощным противовоспалительным свойствам нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) и ингибиторы циклооксигеназы-2 обладают и сильным антиангиогенным действием, особенно, при их высокой дозировке, т.е. свойствами, делающие их применение по условиям ПОФ еще более востребованными.

В 2002 году была опубликована важная работа, данные которой убедительно показывают, что у животных, лишенных методом генной инженерии обеих копий гена, кодирующего энзим циклооксигеназы-2 (нокаут ЦОГ-2), отсутствовала способность формировать новую кость в местах переломов. Этот факт подтвердил важную роль энзимов ЦОГ-2 в воспалительном образовании костей (Zhang et al., 2002). Фармакологические дозы ингибиторов ЦОГ-2 (препарата, блокирующего энзимы ЦОГ-2) введенные нормальным животных действовали сходным образом, а ингибиторы костеобразования, введенные животным обеих подопытных групп (нокаут ЦОГ-2 и ингибиторы ЦОГ-2), могут быть нейтрализованы массами рекомбинантных КМГП. Данное обстоятельство свидетельствует о том, что активность ЦОГ-2 проявляется слева от точки сигнализации КГМП, и что сверхактивность сигнальных путей КГМП (что и наблюдается при ПОФ) может на практике преодолеть блокаду ЦОГ-2 (Zhang et al., 2002). Аналогичные результаты были получены в независимом исследовании, результаты которого были опубликованы 2002 г. (Simon et al., 2002).

Уровень воспалительных простагландинов в моче больных ПОФ резко повышен, особенно, в периоды обострения болезни (Levitz et al., 1992). Воспалительные простагландины непосредственно стимулируют индуцирование ангиогенных пептидов, которые далее усиливают нарастание остиогенного процесса (Weinreb et al., 1997; Jones et al., 1999). Эти наблюдения позволяют выдвинуть следующую гипотезу:

15

Снижение базового уровня воспалительных простагландинов может поднять порог для гетеротопной оссификации даже в присутствии хаотично активных ACVR1/ALK2.

По сравнению с НСПВП как классом-предшественником, ингибиторы ЦОГ-2 избирательного действия обладают пониженным риском в отношении желудочно-кишечного тракта, хотя и здесь существует ряд спорных вопросов (Deeks et al., 2002).

Обоснованную озабоченность вызывает и безопасность применения ингибиторов ЦОГ-2, включая такие, как рофекоксиб (Vioxx), целекоксиб (Celebrex) и вальдекоксиб (Bextra), у больных с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний (White et al., 2002; White et al., 2003; Couzin, 2004; Grosser et al., 2006). Хотя энзим ЦОГ-2 необходим для синтеза воспалительных простагландинов, он также управляет и синтезом простациклина – одного из простагландинов, жизненно важном для здоровья и функциональности кровеносных сосудов, особенно в сердце и головном мозге. 30 сентября 2004 года фармацевтическая фирма Мел и Ко объявила о добровольном отзыве с рынков препарата рофекоксиб (Vioxx) по результатам трехлетних клинических испытаний методом двойного слепого тестирования с плацебо в контроле, проведенных с целью определения безопасности и эффективности действия высоких доз рофекоксиба при профилактике рецидивов колоректального полипоза у больных с отмечавшейся в анамнезе колоректальной аденомой (Merck & Co., 2004). Результаты 18-месячного исследования показали относительно повышенный уровень риска возникновения подтвержденных сердечно-сосудистых цереброваскулярных заболеваний, включая инфаркт и инсульт, у больных, принимавших рофекоксиб по сравнению с больными, принимавшими плацебо. Решение об отзыве препарата Vioxx, принятое фирмой Мерк и Ко вызвало замешательство среди людей, имеющих отношение ПОФ, особенно, среди тех, кто принимал препарат в качестве аналгетика. Добровольное решение фирмы Мерк и Ко об изъятии рофекоксиба из продажи во всех странах мира в конце сентября 2004 г. было принято менее, чем через три недели после того, как Администрации по продовольствию и лекарственным препаратам (USFDA) утвердила рефококсиб для лечения детей больных ревматоидным артритом, а Комиссия по проведению научных исследований Пенсильванского Университета включила в план проведение клинических испытаний методом двойного слепого тестирования с плацебо в контроле, проведенных с целью определения безопасности и эффективности действия высоких доз рофекоксиба для профилактики обострений у больных ПОФ. Эти исследования, естественно, проведены не были.

Схожая озабоченность возникла в отношении всех ингибиторов ЦОГ-2, включая целекоксиб и вальдекоксиб. Журнал медицины Новой Англии, в частности, подробно изложил в редакционной статье все имеющиеся данные, противоречия и возможные альтернативные решения, предложив их вниманию как врачей, так и пациентов (Fitzgerald, 2004; Topol, 2004).

Еще до публикации результатов проведенных недавно исследований, уверенно указывающих на повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на фоне применения форекоксиба и целекоксиба, в ряде исследований были получены научные доказательства того, что снижение рисков, связанных желудочно-кишечными осложнениями, вызванных применением ингибиторов ЦОГ-2 (в сравнении с НСПВП), явно перевешивало опасность рисков, связанных с поражением на сердечно-сосудистой системы. Вопрос об абсолютном превосходстве ингибиторов ЦОГ-2 над традиционными нестероидными противовоспалительными препаратами относительно воздействия на желудочно-кишечный тракт по-прежнему остается открытым, в то время, как ингибиторы ЦОГ-2 избирательного действия продолжают оставаться предметом рационального выбора препарата (с учетом его невысокого риска в отношении сердечно-сосудистой системы) тем больным, у которых риск поражения желудочно-кишечного тракта высок, например, больным ПОФ, которым необходимо назначение глюкокортикоидов (преднизона) для лечения периодически возникающих обострений или сопутствующих заболеваний.

В настоящее время широко доступен препарат целекоксиб - ингибитор ЦОГ-2, хотя вопрос о его безопасности в отношении больных ПОФ с высоким риском возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поднимался неоднократно. В настоящее время накоплены данные о безопасности и фармакинезе целекоксиба при его примени в педиатрии (Stempak et al., 2002). Этот препарат эпизодически или по гуманным соображения применяется для лечения ювенильного ревматического артрита, но единственной опубликованным исследованием является опыт применения целекоксиба в области онкологической педиатрии.

16

В указанной работе изучался вопрос метаболизма целекоксиба как части проводившихся клинических исследований применения высоких доз целекоксиба совместно с другими химиотерапевтическими препаратами в качестве антиангиогенных средств при появлении рецидивирующих плотных опухолей у детей. В связи с различиями в протекании метаболизма препаратов в организме детей и взрослых, одной из целей исследования являлось изучение гомеостазного фармакинеза одноразовой дозы, а также безопасности введения антиангиогенных доз целекоксиба детям с рецидивирующими плотными опухолями. Действие препарата изучалось на 11 больных в возрасте от 6 до 16 лет. У детей были исследованы различные виды рецидивирующих плотных опухолей (в одном случае резистентная лейкемия). Наблюдения подтвердили полную безопасность назначения детям высоких антиангиогенных доз целекоксиба (целебрекса – Celebrex), его ускоренный вывод из организма, более короткий период полувыведения в организме наблюдавшихся детей по сравнению с взрослыми пациентами. Данный факт свидетельствует о возможности назначения детям более высоких и/или частых доз препарата, чем взрослым. Недавно проведенные исследования также показали, что введение препарата вместе с жиросодержащей пищей (например, арахисовым маслом) может повысить концентрацию целекоксиба в плазме крови без повышения принимаемых доз (Stempak et al., 2002). Целекоксиб, как показали онкологические исследования, особенно хорошо переносился детьми, несмотря на то, что им вводились дозы препарата намного превышающие дозы целекоксиба, вводившиеся взрослым при лечении ревматоидного артрита или остеоартрита. У детей была выявлена переносимость долгосрочных курсов (в ряде случаев до 16 месяцев) введения препарата без каких-либо побочных явлений. Никого из больных не пришлось исключать из дальнейшего участия в исследовании по причине токсичного воздействия целекоксиба. Авторы, несмотря на ограниченный масштаб проведенных исследований, пришли к заключению, что целекоксиб хорошо переносится детьми и является безопасным для применения в продолжительных курсах медикаментозной терапии.Ингибиторы ЦОГ-2 по-прежнему отпускаются только по рецепту врача. Сейчас они исследуются педиатрами при лечении детей с плотными опухолями и детей, страдающих такими тяжелыми воспалительными заболеваниями, как ПОФ, при которых выбор других средств лечения ограничен. Изучение НСПВП и ингибиторов ЦОГ-2 избирательного действия позволяет установить связь между полученными данными лабораторных исследований выброса простагландинов, рекрутинга мастоцитов и выделения ангиогенного фактора с выявленной патологией тяжелых, предшествующих оссификации поражений вследствие ПОФ. Как и при всяком другом заболевании относительные риски и преимущества предлагаемого метода лечения должны быть тщательно взвешены с учетом возможных рисков, присущих основному заболеванию, являющегося объектом лечения.В заключение следует отметить, что отношение к ингибиторам ЦОГ-2 действительно противоречиво, но при этом в терапевтической практике по-прежнему используются стандартные НСПВП, ингибирующие как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, не обладая при этом селективным действием, и они остаются важным поддерживающим препаратом для детей и взрослых, страдающих ПОФ (Табл. 1). Постоянное применение любых НСПВП несет серьезный риск поражения желудочно-кишечного тракта побочными эффектами, как, например, внутренне кровотечение, в связи с чем требуется принятие особых мер предосторожности при лечении больных, подверженных таким осложнениям.

E. Аминобисфосфонаты

Бисфосфонаты относятся к классу мощных препаратов, оказывающих глубокое воздействие на восстановление костной ткани, и в первую очередь сокращают срок жизни остеокластов. Бисфосфонаты в силу этой причины широко применяются при лечении разнообразных костных заболеваний, при которых уровень резорбции превышает уровень их формирования, а именно: остеопороза, несовершенного остеогенеза, деформирующей остеодистрофии, фиброзной дисплазии и рака кости (Orcel & Beaudreuil, 2002).

Первый из примененных в клинических условиях бисфосфонатов – этидронат оказывает при введении в больших дозах мощное ингибирующее действие на процесс минерализации вновь образующихся хрящей и протеинов, и он был рекомендован как возможное средство для лечения ПОФ и других заболеваний с

17

сопутствующей гетеротопной оссификацией еще 35 лет назад. Этидронат изучался на предмет ингибиции процесса минерализации костей возможность ослабления оссификации при приеме препарата в больших дозах. К сожалению, высокие дозы применения этидроната приводили также к остеомаляции (размягчению) костных тканей и ослаблению оссификации по всей скелетной структуре организма, а не только гетеротопных костей «второго скелета». Сфера применения препарата, таким образом, является ограниченной.Эффективность внутривенных инъекций этидроната при одновременном пероральном назначении кортикостероидов была также исследована (Brantus & Meunier, 1998). Наблюдались 31 случай обострения ПОФ у 7 больных при среднем сроке наблюдения каждого больного в 6 лет. В 29 случаях воспалений авторы отмечали ускоренное ослабление проявлений локальных воспалительных опухолевидных отеков и болей уже в первые 7 дней проведения терапии. Однако, несмотря на применение этидроната, у 10 больных было отмечено образования новых очагов оссификации, приведших к значительному ограничению подвижности суставов у всех этих больных. В 21 случае образование новых очагов эктопической оссификации не отмечалось. Полученные результаты позволяют предположить, что внутривенное ведение эдитроната совместно с пероральным назначением кортикостероидов может оказаться эффективным, однако, требуются дополнительные данные о спонтанном рассасывании аффектов на ранней стадии их формирования в контрольных наблюдениях. Этидронат подтвердил эффективность как ингибитор минерализации, в то время, к бисфосфонаты более поздней разработки такой способностью не обладают. В настоящее время этидронат для лечения ПОФ в качестве стандартного средства не назначается.

Эффективность этидроната при лечении ПОФ неочевидна, однако, препарат нашел ограниченное применение в терапии локальных проявлений гетеротопной оссификации, вызванных травмой или повреждением мягких тканей или поражением центральной нервной системы. В отличие от этидроната новые Аминобисфосфонаты при почти незаметном действии, ингибирующим процесс минерализации, обладают способностью в сотни, тысячи раз более мощной, чем у этиндроната, ингибировать резорбцию костей. Именно это свойство является основой клинического успеха аминобисфосфонатов при лечении широкой гаммы костных заболеваний, у которых характерным признаком является протекание процессов костной резорбции (Brumsen et al., 1997; Body, 2001; Green, 2002; Still et al., 2003; Black et al., 2007). Тогда же почему идет речь о применении для лечения ПОФ новых аминобисфосфонатов, которые в первую очередь выступают как ингибиторы костной резорбции? И это при заболевании, для лечения которого обеспечение резорбции гетеротопных скелетных костей крайне желательно? Довольно часто приходится наблюдать, как в клинической практике случайным образом открывается непредусмотренная или неожиданная область применение старого хорошо изученного препарата.

Как это ни парадоксально, в ряде достойных доверия и основанных на практических примерах сообщений врачей и больных ПОФ из многих стран мира подчеркивается эффективность лечения аффектов обострения ПОФ памидронатом – одним из новых аминобисфосфатов. Одно из таких сообщений, поступившее в наш адрес от доктора Мордехая Вайса, д.м.н., руководителя Эндокринного Института Медицинского Центра Ассаф Харофех в Церифине, Израиль и его пациента, страдающего ПОФ, а также от доктора Орли Дорон-Гольдштейна, молекулярного биолога из Научного Института Вайцмана в Реховоте, Израиль(Dr. Mordechai Weiss, M.D., Chief of The Endocrine Institute of Assaf Harofeh Medical Center in Zerifin, Israel, Dr. Orly Doron-Goldstein, a molecular biologist at The Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israel)..Доктор Вайсс тщательно задокументировал свои клинические наблюдения применения памидроната при обострениях ПОФ. Но зачем же вообще рассматривать вопрос лечения обострений ПОФ пармидонатом? Парадоксально, но во всех трех случаях, описанных в присланном нам сообщении, препарат применялся по причине ошибочной уверенности в том, что памидронат обладает более мощным, чем этидронат действием, ингибирующим минерализации. А это совсем не так. Никакой из новых бисфосфонатов, включая памидронат не оказывают никого влияния на ингибирование минерализации. Тем не менее все трое больных и их лечащие врачи, причем каждый в отдельности от других сообщают о значительном уменьшении аффектов, гиперемии и болевых симптомов, последовавшим вслед за внутривенным применением памидроната при образовании новых обострений. Одному из больных памидронат вводился в чистом виде, двум другим в сочетании с преднизоном (перорально) в течение нескольких дней на ранних стадиях появления новых обострений ПОФ.

Всем нам, связанным с проблемами ПОФ, хорошо известно, что такие случаи в клинической практике объясняются простом совпадением, т.е. обострения могут рассасываться спонтанно вообще без всякого лечения, и что памидронат, скорее всего, не имел вообще никакого отношения к отмеченным улучшениям хода заболевания, особенно, в условиях интеркурентного перорального назначения глюкокортикоидов двум из троих больных. Нельзя также сбрасывать со счетов и важную роль эффекта плацебо в любых

18

неконтролируемых исследования. Как бы там не было, мы также убеждены в том, что и такие результаты отмеченных улучшений при обострениях ПОФ не должны оставаться без внимания. Очень даже вероятно споткнуться обо что-то действительно важное, даже идя по неверному пути.

Так как весть о положительном действии памидроната быстро распространилась среди сообщества людей, причастных к ПОФ, более десятка больных начали эмпирически применять по согласованию с нами и своими лечащими врачами памидронат (в чистом виде или со стероидами) для лечения обострений ПОФ, особенно в тех случаях, которые связаны с поражением крупных суставов.

!0 из 13 (77%) больных сообщили о наличии улучшений в протекании симптомов и признаков обострений ПОФ. В трех случаях из 13 (23%) не было сообщено ни о каких улучшениях ни больными, ни их лечащими врачами. Интересно, что никто из больных, принимавших памидронат через внутривенные инъекции однократно или кратким курсом, не сообщал о каком-либо профилактическом эффекте, предупреждавшим последующее наступление обострений. Таким образом, все отмечавшиеся улучшения течения болезни носили транзиторный характер и относились лишь к поражениям, возникающем входе обострения ПОФ. И, хотя подобные сообщения научной ценности не представляют, они формируют базу практических наблюдений, которые делают настоятельно необходимым проведение дальнейших строго научных клинических исследований как в стационарах, так и в лабораторных условиях.

Протоколы проведения лечебных мероприятий у больных имели незначительные отличия в зависимости от возраста, веса, локализации поражений, но, в общем, были составлены единообразно. Типичный протокол приведен в общем виде в Разделе V, Классы препаратов, Табл. 1. У всех больных до назначения терапии наблюдался уровень кальция в сыворотке крови с целью подтверждения того, что он находится в норме, т.к. гипокальцинемия не допускает внутривенное введение памидроната или любых других аминобисфосфонатов (Rosen & Brown, 2003). Всем больным дополнительный восстанавливающий курс перорального введения витамина D как во время проведения терапии, так и после ее окончания. У всех больных определяется содержание в сыворотке кальция, фосфатов, альбумина, щелочной фосфатазы, АМК (азота мочевины крови), определяются креатинин и формула крови для формирования базового уровня. При планировании назначения больному памидроната мы рекомендуем снятия плановой рентгенограммы пораженного участка за шесть недель до начала терапии и через шесть недель после ее окончания для документирования возможного развития гетеротопной оссификации.

Схема проведения лечения основывалась на опубликованных рекомендациях по терапии детей и подростков больных остеопсатирозом, т.к. имена эта группа больных является наиболее многочисленной группой детей и подростков, кому назначались внутривенные инъекции памидроната (Rauch et al., 2002; Falk et al., 2003; Rauch et al., 2003; DiMeglio & Peacock 2006). Больные дети в возрасте от двух до трех лет получали памидронат в дозах 0,75 мкг/кг/сутки в течение трех дней без перерыва путем медленного введения через капельницу, устанавливаемую на 4 – 5 часов в день. Больные дети старше трех лет получали дозу в 1,0 мг/кг/сутки в течение трех дней без перерыва путем медленного введения через капельницу, устанавливаемую на 4 – 5 часов в день, не превышая при этом общей дозы в пределах 60 мг/сутки. В первый день первого курса терапии больной получает половину суточной дозы. Пониженные дозы памидроната (½ установленной дозы на 2-ой и 3-тий дни) и значительно увеличенный срок капельного введения (8-10 часов) описывались в клинической практике и хорошо переносятся больными. Трехдневный курс лекарственной терапии следует повторять только в период обострений, но не чаще 4 раз в год. Применение памидроната назначается немедленно по обнаружении симптомов обострений, но не позднее, чем через 48 часов после их диагностирования. Памидронат растворяют в нормальном физрастворе в соответствии с приведенной ниже таблицей (Рекомендации предоставлены: F.H. Glorieux: Shriner’s Hospital for Children, Montreal):

19

Мг памидроната ml нормального физраствора ml/час

0-5 50 15

5.1-10 100 3010.1-15 150 4515.1-25 250 7525.1-50 500 15050.1-60 600 180

Максимальная концентрация памидромата составляет 0.1 мг/ml. Необходимо дождаться полного опорожнения соединительных трубок капельницы для обеспечения точности дозировки вводимого внутривенно препарата.

Пероральные кортикостероиды (преднизон) могут быть добавлены в схему лечения в соответствии с приведенными рекомендациями (Табл. 1). В общем случае кортикостероиды назначаются перорально параллельно основному препарату па период 4 – 5 дней во время лечения обострений с поражением крупных периферийных суставов, челюсти и поднижнечелюстной области. Для лечения обострений на шее, спине или груди кортикостероиды совместно с памидронатом не применяются, т.к. точное определение времени проявления обострений на этих участках вызывает сомнение в отличие обострений, локализованных на крупных периферийных суставов. Комбинированное применение преднизона и памидроната для лечения обострений на спине и туловище в силу указанных причин не изучалось

Для лечения внезапных обострений, локализованных на крупных суставах, следует рассмотреть возможность назначения 4-дневного курса перорального введения высоких доз преднизона, если опухолевидные аффекты рецидивируют при прекращении введения препарата причем повторный 4-дневный курс введения высоких доз преднизона должен сопровождаться продленным до 10 дней периодом постепенного вывода из курса медикации в сочетании с 3-дневным курсом введения памидроната.

Побочные эффекты внутривенного введения памидроната больным ПОФ гриппоподобные симптомы лихорадочных состояний, озноб, боли в мышцах. Такие симптомы можно смягчить профилактическим назначением ацетоминофена. У одного больного наблюдались приступы тетания (патологическое состояние в виде тонических судорог, вызываемое низким уровнем витамина D в крови до начала терапевтического курса); у другого больного сформировался периферический флебит (воспаление вены) на месте проведения внутривенной инъекции препарата, что потребовало проведения лечения антибиотиками опять-таки внутривенными инъекциями, но уже в условиях стационара. Недавно опубликованы документы о наблюдении больного ребенка, у которого развился ятрогенный остеопетроз в результате проведения лечения курсами внутривенного введения внутривенного введения 60 мг памидроната раз в каждые три недели на протяжении 2-х лет. Ребенок не страдал ПОФ и назначенные дозы многократно превышали любые ранее опубликованные рекомендации по применению памидроната для лечения костных болезней (Whyte et al., 2003; Marini, 2003).

Необходимо сделать одно предупреждение относительно применения бисфосфонатов. Есть все больше оснований подозревать, что возникновение остеонекроза челюсти является осложнением проведения лечения бисфосфонатами и, в особенности, назначения внутривенного введения более сильнодействующих аминобисфосфонатов, таких, например, как памидронат и золедронат (Bilezikian, 2006; Khosla et al., 2007). Остеонекроз челюсти является редким стоматологическим заболеванием, при котором участок обнаженной кости челюсти не подает признаков заживления в течение 8 недель после проведения инвазивной стоматологической операции, такой, например, как удаление зуба. Десна, которая обычно зарастая покрывает кость, становится атрофичной, и кость в результате остается открытой, что в ряде случаев вызывает у больных чувство дискомфорта в пораженном участке полости рта. Иногда антибиотики помогают, но в общем случае эффективного средства для лечения не существует, а хирургическое вмешательство, как и при ПОФ, может привести лишь к обострению заболевания, может проводиться только врачами-специалистами, уже имеющими практический опыт лечения остеонекроза челюсти.

20

Врачам и больным следует помнить о таком возможном осложнении, а стоматологу, ведущего больного надлежит знать обо всех клинических случаях в своей области, связанных с применением бисфосфонатов. Оправдана ли озабоченность больных, принимающих бисфосфонаты? Вероятно, да, но бисфосфонаты применятся для лечения миллионов больных с различными заболеваниями, и только у единиц развивается остеонекроз челюсти. В любом случае, небольшой риск присутствует, в связи чем, рекомендуется еще до назначения памидроната пройти обследование у стоматолога. Назначение памидроната следует, по возможности, избегать в течение 8 недель после проведения сколь-либо значимого хирургического вмешательства по стоматологическим показаниям. Адекватная оценка применения памидроната, свидетельствующая в пользу применения препарата для лечения ПОФ, была получена при проведении исследования терапии детей и подростков больных остеопсатирозом. Лечение проводилось в стационаре путем внутривенного введения памидроната (3 - 4 курса ежегодно) и привело к значительному улучшению клинического состояния больных, общему повышению плотности костей и резкому снижению количества переломов всех костей скелета. Несмотря на хорошо известные положительные результаты применения препарата в восстановительной функции костей и их укрепления, действие памидроната на вновь возникающий эндохондральный скелетогенез, формирующийся по типу костеобразования на месте перелома, достаточно полно еще не изучен.

Широкие исследования, проведенные доктором Франсисом Глорье и коллегами в детской больнице Шрайнера и Университета МакГил в Монреале, показали, что неполные переломы у больных остеопсатирозом, наблюдаются на фоне превентивного применения памидроната вдвое чаще. Более того, замедленное восстановление кости при остеотомии происходит в два раза чаще, если введение памидроната начиналось еще до операции. Исследования убедительно показали, что повторяющиеся курсы памидронатной терапии имеют непосредственное отношение к замедлению восстановление костей при остеотомии, как это наблюдалось у детей и подростков, страдающих остеопсатирозом. Исследования проводились с целями и в популяции больных, далеких от проблем ПОФ, их результаты свидетельствуют о правомочности гипотезы о том, что памидронат способен повышать плотность костей и снижать частоту их переломов в нормотопном скелете, благодаря воздействию на механизм восстановления кости при одновременной стимуляции ингибиторов эндохондрального скелетогенеза на ортотропных участках скелета (Munns et al., 2004). Остается только подтвердить клиническими наблюдения ПОФ и соответствующими моделями гетеротопной оссификации, спровоцированной КМГП, на лабораторных животных, способны ли повторяющиеся курсы введения памидроната или еще более мощного аминобисфосфоната – золедроновой кислоты (золедроната) воздействовать на эндохондральный скелетогенез на гетеротопных участках кости.

В 2005 г. Шюц с коллегами сообщил о наблюдении больного с общим положительным результатом введения высоких доз аминобисфосфонатов для профилактики рецидива гетеротопной оссификации у проблемных больных с формировавшейся гетеротопной оссификацией, которым предстояла операция по удалению гетеротопной кости. Один наблюдавшихся больных страдал ПОФ. Авторы отмечают, что сделанные выводы носят предварительный характер (Schuetz et al., 2005).

Помимо предполагаемого и отмеченного в наблюдениях действия аминобисфосфонатов на процесс эндохондрального скелетогенеза, назначение этих препаратов может быть рассмотрено для тех больных ПОФ, которые подвергаются лечению повторяющимися курсами введения высоких доз глюкокортикоидов для предотвращения рецидивов обострений ПОФ. Аминобисфосфонаты заслуженно широко известны высочайшей степенью безопасности и эффективности защиты нормотопного скелета от тяжелых побочных эффектов, вызванных нарушениями остеогенеза, при проведении повторяющихся курсов введения высоких доз глюкокортикоидов по схеме, которая часто применяется для лечения внезапных обострений ПОФ (Nogginuera et al., 2003; Sambrook et al., 2003; Staa & Cooper, 2003).

Ежедневные наблюдения за клиническим состоянием больных ПОФ ставят очень важный вопрос: что именно может служить физиологической основой какого-либо положительного эффекта аминобисфосфонатов при лечении воспалений ПОФ? Благодаря своему мощному ингибирующему действию на ресорбционную способность кости, аминобисфосфонаты эффективно ингибируют выброс фактора роста и морфогенов (таких, как костный морфогенетические протеины), которые хранятся во внеклеточной костной матрице. Такое действие бисфосфонатов по подавлению ресорбционной способности кости чрезвычайно продолжительно, дольше, чем у любых других классов препаратов, и длится на протяжении от нескольких месяцев до нескольких лет. Таким образом, если аминобисфосфонаты ингибируют развитие поражений ПОФ путем снижения выброса КМГП, секвестрованных в костях скелета,

21

то можно рассчитывать и на более выраженный эффект в лечении обострений ПОФ, чем наблюдался у проходивших лечение больных. Ясно также, что, если аминобисфосфонаты действительно обладают эффективностью при лечении обострений ПОФ, то должен в свою очередь существовать и механизм, причем, с весьма ограниченной областью действия и значительно отличающийся от ингибирования остеоплпастов, из которого препарат черпает свой потенциал положительного воздействия в нормотропном скелете.Все бисфосфонаты имеют сходство с объектами нормальной и патологической минерализации. Последняя, вероятно, дает правдоподобное объяснение интенсивному поглощению бисфосфонатов в местах тяжелых поражений скелетных мышц, где происходит выброс кальция из митохондрий и саркоплазматической сети отмирающих клеток. Первичное свойство всех бисфосфонатов направляться в места нормальной и патологической минерализации дает вероятное представление о механизме секвестрования бисфосфонатов в местах зарождения аффектов обострений ПОФ, где происходит отмирание клеток. И, если бисфосфонаты секвестрируются в местах зарождения обострений ПОФ, на что указывают результаты радиоизотопного сканирования, то они будут выступать в роли биологических легкодоступных объектов для большого количества разнообразных эндоцитозных клеток-мишеней (моноцитов, макрофагов, фибропролиферативных и ангиогенных клеток), которые и образуют ранний этап формирования поражений ПОФ.

Интернализированный клетками – мишенями памидронат начинает блокировать мевалоновые пути, специфически ингибируя в клетке активность энзимов фарнезилдифосфатной синтазы. В результате такого ферментативного ингибирования клета-мишень становится неспособной к посттрансляционной пренилизации малых GTP таких, как Ras, Raf, и Rac, являющимися особо важными для активности клеток. В итоге клетки – мишени становятся функционально неактивными и включаются в процесс апоптической клеточной смерти (Pechersturfer et al., 2000; Dunford et al., 2001). Возможный механизм воздействия аминофосфонатов на ткани, находящиеся в ранней фазе поражения ПОФ, или подверженные ПОФ-специфическими поражениям, спровоцированным активностью КМГП, остается предметом теоретических споров. Однако, ряд недавно материалов, появившихся недавно в специализированных экспертных публикациях по онкологии, содержат документированные данные, полученные in vitro and in vivo , об эффективности памидроната и золендроновой кислоты как антиангиогенных средства. Памидронат, как было также установлено, при внутривенном введении резко снижал уровень содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) и базовых фибробластовых факторов роста (БФФР) в сыворотке крови у больных с метастазами в кости. Как СЭФР, так и БФФР являются мощными опухолеспецифическими факторами развития кровеносных сосудов (Fournier et al., 2002; Santini et al., 2002; Wood et al., 2002).

Ангиогенез является одним из самых заметных гистопатологических признаков поражений ПОФ на этапе, предшествующем оссификации, и, соответственно является потенциальной мишенью медикаментозной терапии (о чем говорилось выше). БФФР также является мощным стимулятором in vivo ангиогенеза и установлено его участие в росте плотных опухолей, а также в формировании аффектов при обострениях ПОФ. У больных ПОФ заметно повышен уровень БФФР в моче, особенно в период обострений заболевания (см. Раздел I, пункт F). Более того, четко обозначено присутствие БФФР в образцах биопсии тканей, пораженных ПОФ. Вышеприведенные данные явно свидетельствуют о том, что БФФР может являться биохимическим маркером активности заболевания и позволит консолидировать базу для оценки антиангиогенной и противо-БФБР терапии на раннем этапе развития заболевания. Целью антиангиогенной терапии при ПОФ независимо от типа применяемых препаратов является ингибировать процесс формирования новых кровеносных сосудов в целях замедления или прекратить дальнейший процесс формирования новых костных тканей из вновь появившихся аффектов при обострении заболевания.

Мощное антиангиогенное действие ряда аминобисфосфонатов было продемонстрировано на лабораторных подопытных мышах и способно объяснить положительный промоторный эффект указанных препаратов при лечении различных онкологических заболеваний. Непродолжительный циркуляторный срок полувыведения аминобисфосфатов может объяснить почему их введение на раннем этапе может облегчить тяжесть протекания обострений, и почему аминобисфосфонаты не способны предотвратить возникновение новых обострений.

Внутривенное введение аминобисфосфонатов проявило способность модулировать макрофаги и различные виды субпопуляций лимфоцитов в крови, и может быть ответственно за побочный эффект, связанный с дозировкой и вызывающий симптомы, напоминающие грипп. Сейчас мы еще не можем исключить возможность того, что памидронат может влиять на начальную инфильтрацию лимфоцитов и моноцитов в скелетные мышцы, наблюдаемую при ПОФ-специфических и спровоцированных КМГП4 поражениях тканей, а также при поражениях тканей, вызванных собственно ПОФ.

22

Весьма вероятно, что аминобисфосфонаты непосредственно ингибируют метаболическую активность моноцитов и макрофагов, играющих ключевую роль в реакции врожденного иммунитета на поражение мягких тканей (Perchersturfer et al., 2000; Dunford et al., 2001). Другие возможные механизмы влияния аминобисфосфонатов на поражение тканей ПОФ включают прямое воздействие на распространение популяций быстроделящихся клеток. Такой эффект был обнаружен при исследования воздействия аминобисфосфонатов на раковые клетки in vitro. (Tassone et al., 2000; Green, 2003). Возможно, памидронат и золендронат могут воздействовать на один или два типа клеток на ранних этапах развития поражений ПОФ. Другое недавно проведенное исследование (Idris et al., 2008) говорит о том, что аминобисфосфонаты вызывают апоптоз остеобластов и ингибируют образование костных узелков vitro, давя основания полагать, что аминобисфосфонаты могут оказывать прямое действие на ингибирования остеобластической способности, особенно в начале развития костных узелков, характерного для ПОФ. И, наконец, нельзя не учитывать вполне реальную возможность отсутствие каких-либо положительных результатов применения аминобисфосфатов для лечения пораженных в результате ПОФ тканей, а сообщенные данные - всего лишь результат предвзятых наблюдений и/или совпадений.

Только жестко контролируемое проведение исследований in vitro and in vivo, а также клинические испытания с плацебо в контроле могут дать ключ к окончательной расшифровке имеющихся данных и создать надежную основу для определения, играют ли бисфосфонаты или какой-либо из бисфосфонатов положительную роль в лечении ПОФ.

Станет ли памидронат или новое поколения аминофосфонатов «золотой жилой» для терапевтического лечения или окажется просто россыпью «цыганского золота»? Только время и строгий эксперимент дадут ясный ответ на этот вопрос. Антагонисты рецепторов костных морфогенетических протеинов и ингибиторы проводимости сигнальных путей КМГП действительно могут проявить себя в лечении и профилактике ПОФ, но мы все же надеемся, что применение более доступных и проверенных препаратов, включая глюкокортикоиды, ингибиторы лейкотриена, ингибиторы мастоцитов, ингибиторы ЦОГ-2, и, возможно, аминобисфосфонаты выиграть для больных «дополнительное время». Как страстно и образно выразила свою мысль в документальном фильме Би-Би-Си «Ключи к скелету» Джерри Лихт – мать больного Даниэля Лихта «…нам необходимо замедлить прогрессирование этой болезни, замедлить и остановить образование костей уже при первых признаках ее обострения. И только тогда у нас появится дополнительное время и мы сможем позволить себе роскошь заняться поиском средства для полного и окончательного исцеления от этого недуга».

F. Снятие острых и хронических болевых симптомов ПОФ

Острые и хронические боли возникают при ПОФ по многим причинам, и каждого больного необходимо тщательно обследовать прежде, чем назначать и проводить эффективное лечение (Kaplan et al., 2008). Во многих случаях возникающие в период обострения ПОФ аффекты чрезвычайно болезненны, особенно те из них, которые группируются в области бедер и коленных суставов, и могут потребовать назначения краткосрочного курса наркотического обезболивания под пристальным наблюдением врача в дополнение к применяемым нестероидным противовоспалительным препаратам, ингибиторам ЦОГ-2, пероральному или внутривенному введению глюкокортикоидов IV.

Другие виды транзиторных болевых синдромов могут быть вызваны невропатиями, связанных среди прочего с обострениями ПОФ, транзиторными бурситами, воспалительной остеохандромой, артритом, перенапряжением мышц. Большинство больных не подвержены болевым синдромам в период между рецидивами обострений и не нуждаются, или не нуждаются вовсе, небольших дозах поддерживающих анальгетиков. Незначительный процент больных ПОФ хроническими болями общего характера рассеянного костно-мышечного происхождения, и им может потребоваться специализированные методы устранения болей под руководством врачей – анестезиологов. Необходимо предпринимать усилия снижения дискомфорта, причиняемого хроническими болями, с целью активации физических и познавательных функций больного. Некоторым больным назначение наркотических средств не допускается для исключения возникновение зависимости от таких препаратов. Другим больным при применение наркотических средств на поздних стадиях развития болезни проводится строго под наблюдением врача во избежание запоров и сбоев дыхания. Устранение хронических болей проводится при консультации врача – специалиста.

23

G. Миорелаксанты

Концепция применения миорелаксантов в периоды обострения ПОФ в последнее время стала популярной у клиницистов больных (Glaser & Kaplan, 2005). Раннее формирование аффектов при обострениях ПОФ связывают с интенсивной инфильтрацией в скелетные мышцы мастоцитов, макрофагов и лимфоцитов, зачастую сопровождаемой глубокими локальными изменениями, поражениями и некрозом участков, пораженных воспалением скелетных мышц. Оставшиеся относительно здоровыми ткани скелетных мышц на границах пораженных участков подвергаются метаболическим изменениям, приводящим к спазмам мышц и укорачиванию мышечных волокон. Обоснованное назначение краткосрочного применения миорелаксантов таких, как циклобензаприн (Flexeril), метаксалон (Skelaxin), или лиоризал (Baclofen), которые помогают ослабить мышечные спазмы и сохранить мышечную активность даже в условиях формирования аффектов при обострениях ПОФ. Данное обстоятельство имеет особенно важное значение при появлении болезненных аффектов в области основных групп мышц спины и на конечностях. Постоянное применение миорелаксантов в периоды между рецидивами обострений не получило широкого освещения в опубликованных работах коллег, занимающихся лечением больных ПОФ. Как и другие препараты, миорелаксанты требуют разработки детальных схем применения и дозировки, т.к. некоторые из этих препаратов (напр. Лиоризал) имеют побочное действие, и его предупреждение требует постепенного снижения доз.

H. Химиотерапевтические препараты и лучевая терапия

Окончательное диагностирование ПОФ часто затягивается в связи с тем, болезнь встречается крайне редко, а связь между появлением опухолевидных отечных образований в мягких тканях и врожденной деформацией больших пальцев стоп прослежена не была. В результате большому количеству детей, страдающих ПОФ, необоснованно назначаются курсы химиотерапевтического лечения, опасные хирургические иссекающие операции и наносящая вред лучевая терапия еще до установления правильного диагноза. В этом случае необходимо ретроспективно установить, повлияли ли результаты применения в прошлом химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии на естественной ход развития заболевания. Убедительные клинические свидетельства и примеры из врачебной практики, подтверждающие эффективность как лучевой терапии, так и химиотерапевтических препаратов, таких как актономицин, колхицин, винкристин, розевин, циклофосфамид, доксорубицин, ифосфамид, адриамицин и другие, до сих пор получены не были. Таким образом, применение вышеприведенных методов и препаратов для лечения ПОФ (Glaser & Kaplan, 2005; Kaplan et al., 2008). Тем не менее, в литературе описан случай, который, вероятно, может служить подтверждением возможно удачного лечения ПОФ путем хирургического удаления гетеротопной кости при сопутствующей лучевой терапии и назначением индометацина. Последующее врачебное наблюдение, однако, было недолгим (Benetos et al., 2006). В настоящее время такой способ не может быть рекомендован к применению.

I. Пересадка костного мозга

Недавно опубликованные результаты проведенных исследований документально подтвердили роль гематопоэтических стволовых клеток в развитии ПОФ. Было отмечено участие деривативных стволовых клеток костного мозга в процессе этопического костеобразования при ПОФ (см. в Kaplan et al., 2007). Замещение таких стволовых клеток пересаживаемым костным мозгом было предложено как возможный способ лечения ПОФ. Однако, конкретный вклад деривативных стволовых клеток костного мозга в формирование гетеротопного костного материала остается непонятным. Подробные клинические наблюдения проводились на больном ПОФ, перенесшим пересадку костного мозга 25-ю годами ранее по показаниям лечения интеркуррентной апластической анемии. Мы обнаружили, что замещение костного мозга больного ПОФ донорским костным мозгом здорового человека привело к излечению смертельного заболевания костного мозга, но оказалось бессильным предотвратить дальнейшее развитие гетеротопной оссификации и прогрессирование ПОФ.

24

Дополнительные исследования трансплантаций, проведенные нами на мышах, показали, что кровяные клетки, поступающие из костного мозга, способствуют развитию ранней воспалительной и поздней репопуляционной стадии костеобразования, вызванной действием КМГП4, однако, эти клетки отсутствовали на фибропролиферативной, хондрогенной и остеогенной стадиях развития ПОФ-специфических поражений (Kaplan et al., 2007).

Обобщенное рассмотрение этих данных показало, что трансплантация костного мозга не привела к излечению ПОФ у больного, скорее всего, потому, что кроветворные стволовые клетки костного мозга не являются источником клеток, которые формируют ПОФ-специфичные поражения тканей. Тем не менее, даже нормальные деривативные клетки костного мозга обладают способностью стимулировать процесс гетеротопной оссификации у лиц с генетической предрасположенностью (Kaplan et al., 2007).

Данные выводы имеют громадное научно-исследовательское клиникопрактическое значение и служат ярким примером того, сколь много можно почерпнуть при внимательном изучении отдельно взятого больного. Они также отражают важную роль, которую играет иммунная система в провоцировании обострений ПОФ. Однако, использование в настоящее время иммуносупрессорных препаратов для лечения ПОФ в качестве стандартного средства не рекомендуется, т.к. их широкое применение чревато весьма серьезной опасностью и может представлять угрозу жизни больного. На данный момент и до завершения дополнительных соответствующих исследований на подопытных животных Международный Консорциум не рекомендует применять иммуносупрессорные препараты для лечения ПОФ.

J. Прочие препараты

Результаты постоянного применения фиксаторов кальция, ингибиторов минерализации, антиангиогенных препараторов, фторжинолонных антибиотиков, ретиноидов и варфарина оказалось, по поступающим сообщениям, оказались или неудовлетворительным, или допускающими произвольное толкование. В настоящее время такие препараты и связанные с ними методы не могут быть рекомендованы к применению (Moore et al., 1986; Wieder, 1992; Zasloff et al., 1998). TNF-альфа ингибиторы теоретически могли бы найти применение, однако, данные о них скудны, а публикации на эту тему отсутствуют. Несмотря на то, что, хотя и появилось сообщение об успешном хирургическом удалении гетеротопной кости у больного ПОФ, данный метод также не рекомендован к практическому применению в связи с тем, что медицинская литература пестрит сообщениями о жертвах столь рискованных операций (Benetos et al., 2006).

K. ACVR1/ALK2: выбор объектов-мишеней для проведения терапии

«Уже столь многое известно о том, как действуют костные морфогенетические протеины, что пора создать препараты для блокировки какого-то определенного участка КМГП и таким образом предотвратить дальнейшее развитие этой ужасной, кошмарной болезни”.

- Бригид Хоган (Roush, 1996)

Конечной целью проведения всех научных исследований ПОФ состоит в разработке таких способов лечения, которые останавливают или даже обращают вспять ход развития болезни. Предупреждение и лечение гетеротопной оссификации при ПОФ будет в конечном итоге будет основываться на одним из четырех, приведенных ниже принципов: нарушение индуктивных сигнальных путей, подавление воспалительных пусковых механизмов, изменение соответствующих остеоклеток - предшественников в тканях-мишенях и/или модификация тканевой среды с целью снижения ее проницаемости для гетеротопного остеогенеза.

Идентификация возвратной гетерозиготной точечной миссенс-мутации, вызывающей классической формы ПОФ у больных, дает возможность определить мишень для специфического хорошо обоснованного фармацевтического вмешательства на критическом участке сигнального пути. Открытие гена ПОФ выделяет ACVR1/ALK2 как восприимчивую фармацевтическую мишень для лечения ПОФ.

25

Вселяющие надежды терапевтические стратегии, направленные на ингибирование сигнальной системы КМГП основаны на применении технологии ингибирования РНК, моноклональных антител, направленных против ACVR1/ALK2 и компактных пероральных избирательных ингибиторов передачи сигналов (типа ST) ACVR1/ALK2 (Shore et al., 2006; Kaplan, 2006; Fukada et al., 2007; Kaplan et al., 2007; Shen et al., 2007; Kaplan et al., 2008; Yu et al., 2008).

Недавно было выявлено, что дорсоморфин является мощным пероральным ингибитором передачи сигналов КМГП (Yu et al., 2008). Дорсоморфин и его производные также являются мощными ингибиторами рецепторов тип 1 КМГП в тканях, пораженных ПОФ (Fukada et al., 2007). Предварительные результаты исследований на животных моделях беспорядочной активности ACVR1/ALK2 показывают, что ингибиторы передачи сигналов типа ST являются мощными ингибиторами гетеротопной оссификации (Cuny et al., 2008; and Personal Communication). Дальнейшее проведение широких исследований с помощью реальных моделей ПОФ на подопытных животных потребуется для более точного определения потенциальной эффективности и безопасности метода.

Сейчас еще преждевременно утверждать, какой из вышеприведенных методов или сочетаний таких методов окажется наиболее эффективным: все они проходят тщательное изучение в лабораторных условиях. Значительные совместные усилия исследователей ПОФ по всему миру направлены на решение именно этой проблемы, а подробные отчеты о проведенных работах опубликованы в Семнадцатом годовом отчете об осуществлении совместного научно-исследовательского проекта по ПОФ (Kaplan, Pignolo et al., 2008), а также в других публикациях.

26

III. ЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОФ

A. Введение

Больные, страдающие ПОФ, могут, также как и все другие люди, быть подвержены общим заболеваниям (воспаление желчного пузыря, аппендицит, простудные заболевания, оталгия). В общем случае, наиболее надежным способом диагностировать и затем лечит такие болезни у лиц, страдающих ПОФ, является ответить на вопрос: «А как бы мне следовало рассматривать данный случай, если бы пациент не был бы больным ПОФ?» Далее, «наложив фильтр» особых условий, вызванных ПОФ, поставить следующий вопрос; «Исходя из природы предполагаемого интеркурентного заболевания и сопряженных рисков, которые такое заболевание представляет в связи с ПОФ, имеются ли в моем распоряжении такие методы диагностики и лечения, которые следует или не следует применять? Или может быть необходим поиск других, альтернативных методов?» Применение такого подхода часто дает решение диагностической дилемме и назначению соответствующего лечения. Если же вопросы остаются без ответа, лечащему ПОФ врачу требуется дополнительная консультация (Kaplan et al., 2008; см. Раздел Х. Международный клинический консорциум по ПОФ.)

В дополнение к общемедицинским заболеваниям, которые могут поразить больных ПОФ, существует ряд частных медицинских проблем, присущих именно этим больным, и которые весьма обоснованно требуют особого внимания. О них и пойдет речь ниже.

B. Предупреждение тканевых и травматических повреждений у больных ПОФ

Предотвращение травматических повреждений мягких и мышечных тканей у больных ПОФ по-прежнему остается критерием качества ведения больного. Необходимо избегать назначения внутримышечных инъекций. Обычные прививки, проводимые в детском возрасте (дифтерия, столбняк и коклюш), внутримышечно, представляют собой серьезный риск формирования в местах проведения инъекций устойчивых узлов гетеротопной оссификации; то же самое относится к манипуляциям с артериями. С другой стороны, подкожные и внутривенные прививки (корь, свинка, краснуха) не влекут за собой значительного риска (Lanchoney et al., 1995). Взятие на биопсию образцов тканей, пораженных ПОФ, исключается вообще, т.к. могут способствовать усилению процесса гетеротопной оссификации.

Устойчивый анкилоз суставов челюстных костей может быть спровоцирован даже малейшими травматическими повреждениями мягких тканей в ходе обыкновенных стоматологических манипуляций. При назначении любого стоматологического лечения больным ПОФ требуются меры крайней предосторожности. Чрезмерное растяжение челюстного аппарата и внутримышечные инъекции с целью местной анестезии необходимо избегать. Блокировка нижней челюсти является причиной мышечной травмы, ведущей к гетеротопной оссификации, а препараты местной анестезии крайне токсичны в отношении скелетных мышц (Luchetti et al., 1996).

Падения больных ПОФ часто приводят к тяжелым травмам и вспышка обострения болезни. У больных ПОФ образуется саморегулирующийся цикл формирования падений как явления недуга. Незначительные травмы мягких тканей часто вызывают жесточайшие обострения болезни, которые приводят к гетеротопной оссификации и анкилозу суставов. Ограниченная подвижность как результат суставных анкилозов сильнейшим образом влияют на механизм поддержания равновесия, что опять-таки ведет к более частым падениям больных (Glaser et al., 1998).

В отличие от людей, не болеющих ПОФ, больные, страдающими этим недугом, в результате падений чаще теряют сознание, получают травмы головы, сотрясения головного мозга, повреждения шеи и спины из-за того, что они не могут при падении использовать верхние конечности для предотвращения удара, а также в связи с присущими больным ПОФ анатомическими изменениями в строении шейного отделе позвоночника. В результате падения больные ПОФ в большинстве случаев нуждаются в госпитализации и у них формируются устойчивые изменения физических функций. В группе из 135 больных ПОФ перенесших падения, 67 % в результате получили обострение болезни. Молодым пациентам рекомендуется ношение защитных шлемов, позволяющих снизить частоту тяжелых травм головы, происходящих в результате падений.

27

Меры по предотвращению падений должны быть направлены на изменение видов активности больного, повышение его безопасности в быту, применение амбулаторных вспомогательных принадлежностей (по возможности, например, опорной трости), ношение защитных головных уборов. Переключение видов активности на игровое взаимодействие с пониженным уровнем физических контактов может также оказаться полезным. Полное исключение из жизни больного ситуаций с повышенным уровнем травматизма, конечно, может снизить вероятность падений, но оно также снизит уровень функциональной способности и самостоятельности больного, что может для многих оказаться неприемлемым.

Приспособление к жизненным условиям с целью снижения возможности падения в домашних условиях может потребовать установку дополнительных опорных поручней на лестничных пролетах, фиксацию ковровых покрытий от проскальзывания, устранение предметов, препятствующих свободному проходу в коридорах, устранение неровностей на полах, включая пороги в дверных проемах. Предотвращение падений, вызванных ослаблением чувства равновесия начинается с выработки навыков устойчивой походки. Многим больным помогает использование трости или другого опорного устройства. Больные с более высоким уровнем подвижности могут пользоваться опорной тростью или прогулочной тросточкой для более надежного сохранения равновесия.

Если падение все же произошло, необходимо обеспечить немедленное медицинское наблюдение, особенно при подозрении на травму головы или шеи. Любое повреждение головы или шеи должно рассматриваться как серьезная травма до тех пор, пока не будет обоснованно доказано обратное. Ряд общих признаков и симптомов, указывающих на серьезность травмы головы включают среди прочих нарастающую головную боль, головокружение, сонливость, притупление болевой чувствительности, слабость, помрачение или потеря сознания. Указанные симптомы проявляются лишь спустя часы после падения. При подозрении на травму головы или шеи больной ПОФ подлежит тщательному осмотру врачом – профессионалом.

C. Деформация позвоночника при ПОФ

Деформации позвоночника часто встречается у больных, страдающих ПОФ. Наблюдение 45 больных ПОФ показало, что на рентгеновских снимках 65% из них имелись признаки сколиоза. Изначально выявленная клиническая патология представляла собой быстро прогрессирующий сколиоз, сопровождаемый спонтанно образующимися поражениями в паравертебральных мягких тканях. С момента подтвержденного образования, указанные деформации ведут к быстрому формированию устойчивой неподвижности и к прогрессирующей деформации позвоночника с тенденцией к росту (Shah et al., 1994).Образование одностороннего костного моста вдоль позвоночника до завершения формирования скелета ограничивает ростовой процесс с соответствующей стороны позвоночника в то время, как рост с контралатеральной стороны продолжается беспрепятственно. Если костные мосты образуется с двух сторон и эти мосты расположены относительно симметричны, или если костный мост образуется по завершении формирования скелета, то сколиоз не развивается. Тяжелые формы сколиоза при ПОФ могут привести к перекосу тазовых костей подобно тому, как происходит при сколиозе, вызванном другими причинами. Перекос тазовых костей может повлиять на баланс всего туловища и, соответственно, на позу человека стоя и/или сидя. Опыт из практики наблюдения 5-ти пациентов говорит о том, что традиционные хирургические методы коррекции сколиоза у больных ПОФ может серьезно обострить течение заболевания. Более того, у троих больных, подвергшихся хирургической коррекции сколиоза, процесс искривления позвоночника продолжился даже после проведения спинального артродеза. Двоим из трех больных артродез проводился после хирургической коррекции, а не до нее. Продолжившийся докоррекционный рост позвоночника, таким образом, усилил вращательную спинальную деформацию. Показания для проведения хирургической коррекции деформаций позвоночника при обычных типах причин сколиоза не применимы к больным ПОФ. В условиях недостатка знаний в этой области риски тяжелых осложнений (особенно обострение гетеротопной оссификации в местах удаленных от операционного поля) и связанных с коррекцией спинальной деформации при ПОФ, могут перевесить положительный эффект. Результаты недавно проведенных обследований трех больных с быстро прогрессирующей шейно-спинальной деформацией типа «подбородок на груди» говорят о том, что возможно потребуются и более радикальные хирургические методы для предотвращения и/или коррекции таких типов быстро прогрессирующих деформации у больных ПОФ (Moore et al., 2008).

28

D. Кардиопульмонарные функции при ПОФ

Больные ПОФ часто страдают по причине, вызванной развитием синдрома торакально – инспираторной недостаточности (TИН), который может привести к формированию и развитию пожизненно длительных осложнений. Предположения по составу комплекса TИН у больных включают:

Реберно-позвоночный порок, сочетаемый с ортотопным анкилозом реберно-позвоночных суставов и апоневрозов;

Оссификация межреберных мышц, околопозвоночных мышц, оссификация межреберных мышц, паравертебральных мышц и апоневрозов;

Прогрессирующую спинальную деформацию, включая кифосколиоз или грудной лордоз.

Пневмония в условиях синдрома торакально – инспираторной недостаточности, развивающаяся на фоне правосторонней сердечной недостаточности, является самой опасной для жизни больного ПИФ угрозой. Профилактические мероприятия должны быть направлены на повышение пульмонарной функции, снижению препятствий респираторной активности, профилактике гриппа и воспаления легких. Все это сможет снизить тяжесть протекания заболевания и смертность среди больных ПОФ с синдромом торакальной недостаточности. (Kussmaul et al., 1998; Kaplan & Glaser, 2005).

IУ больных ПОФ прогрессирует «сдавление груди» как следствие соответствующего заболевания легких, которое снижает жизненную емкость легких, но не препятствует их вентиляции. На поздних стадиях болезни грудное дыхание настолько затрудненно, что переходит в диафрагменную форму. (Kussmaul et al., 1998). Недостаточная вдыхательная способность влечет за собой ателектаз, скапливание мокрот и выделений, и пневмонию. Болезни легких в категории ПОФ сравнимы с общими случаям заболеваний, вызванных легочной недостаточностью по причине слабости дыхательных мышц, в результате повреждений позвоночного столба или его шейного отдела, других нарушений скелетообразования, как, например, кифосколиаз. В этом случае стратегия для больных ПОФ выбирается в соответствии с общей практикой ведения больных с целью обеспечения максимально возможной функциональности дыхательных мышц и вывода мокрот. Упражнения «вдох и выдох» настоятельно рекомендуются. Различные виды игровых спирометров доступны в продаже и позволяют путем поэтапной тренировки подготовиться к переходу на диафрагменное дыхание.

Особое внимание следует уделять профилактике и терапии интеркуррентных легочных инфекций. Такие мероприятия включают профилактику пневмококкового воспаления легких, противогриппозные прививки (назначаются подкожно), легочную физиотерапию и немедленное назначение лечения антибиотиками на ранних стадиях возникновения легочных инфекций. Хирургические вмешательства в верхнем абдоминальном отделе следует, по возможности, избегать, т.к. они нарушают диафрагменное дыхание. Рекомендуются провести исследования сна больного с целью выявления апноэ во сне. Для создания принудительной вентиляции легких может оказаться полезным применение вспомогательных приборов - масок типа BiPAP® (двухуровневый прибор принудительного дыхания), не требующего дополнительной подачи кислорода.

У больных ПОФ с развитым торакально-инспираторным синдромом при получении неконтролируемого дыхательного питания кислородом возникает повышенный риск внезапной смерти. Резкое изменение условий подачи кислорода на фоне хронически повышенного накопления двуокиси углерода подавляет функцию дыхательных центров. Больных ПОФ с развитым торакально-инспираторным синдромом недопустимо подключать к простым системам неконтролируемого питания кислородом (Kaplan & Glaser, 2005).

Это далеко не исчерпывающий список профилактических мероприятий. Больные ПОФ часто появляются на свет с врожденными дефектами реберно-позвоночных суставов, которые сами по себе ограничивают легочную деятельность еще до формирования гетеротопных костных образований, хотя такие дефекты на ранних этапах жизни и не ведут к проблемам клинического характера. Тем не менее, очевидно, что именно из-за этих дефектов больным ПОФ уже в первые годы жизни необходимо перестраиваться на диафрагменное дыхание.

Настоятельно рекомендуется прохождение больным ПОФ к завершению первого десятилетия своей жизни тщательного обследования пульмонологом с целью проведения базовых тестов пульмонарной функциональности и снятия эхокардиограмм. Результаты таких исследований могут быть полезными в уточнении состава профилактических мероприятий заболеваний кардиопульмонарной системы.

29

При госпитализации в случае серьезных заболеваний у больных ПОФ могут возникнуть дополнительные осложнения, связанные с выводом скапливающихся выделений, что может привести к ателектазу, пневмонии, и остановке дыхательной функции, требующим проведения интубации. Вывод выделений можно улучшить установления адекватного режима гидратации, применением гвайфенезина, бронхорасширяющих и муколитических средств по показаниям.В настоящее время в распоряжении врача имеется целый ряд устройств для разжижения выделений и мокроты, начиная от сравнительно простых в обращении приборов, вызывающих колебания стенок дыхательных путей при откашливании, до вибраторов грудной стенки и высокотехнологических больничных постелей специальной конструкции, обеспечивающих поворот и вращение тела больного. При использовании таких приборов следует помнить, что больные с ослабленной функцией откашливания могут испытывать сложности в отхаркивании даже уже разжиженных выделений. Применение механических средств пневматической инсуффляции - отсоса обеспечивают неинвазивное извлечение застойных выделений при ослабленной функции откашливания у больного. Такие средства резко повышают интенсивность выдыхательного воздушного потока у больных с поражениями дыхательных мышц. Сочетание методов разжижения и пневматического отсоса скапливающихся выделений может предотвратить остановку дыхания и переход на механическую вентиляцию легких.Существует много приемов тренировки диафрагмы с перспективой снизить риск возникновения сопутствующих пульмонарных осложнений. Помимо регулярного применения методов стимулирующей спирометрии, следует помнить о занятиях по тренировке глубокого дыхания, плавании, водных процедурах, пении и других видах деятельности, способствующих долгосрочному улучшению пульмонарной функции.

E. Грипп и ПОФ

Обострения ПОФ обычно провоцируются повреждениями тканей. Наблюдая протекание острых обострений ПОФ у двух сестер (по одному из родителей), инфицированных вирусом Гриппа В (подтверждено анализами культуры), мы выдвинули предположение, что инфекции вирусные гриппозные заболевания также могут вызывать обострения ПОФ. В целях проверки такой гипотезы мы составили опросный лист, на предмет, имели ли больные ПОФ симптомы заболевания гриппом в период сезонных вспышек острых респираторных вирусных заболеваний, и были ли такие симптомы связаны с обострениями протекания ПОФ. Анкеты были разосланы больным ПОФ, наблюдаемых во многих странах мира. Ответ был получен от 123 из 264 опрошенных больных (47%). Результаты опроса показали, что риск возникновения обострений ПОФ на фоне вирусного заболевания гриппозного типа был, по крайней мере, в три раза, а, скорее всего, многократно выше обычного (Scarlett et al., 2004). Таким образом, установлено, что больные ПОФ подвержены повышенному риску возникновения обострений болезни при поражении ОРВИ. Больным ПОФ рекомендуются срочно обращаться за медицинской помощью при проявлении симптомов заболевания гриппом (Scarlett et al., 2004).

Результаты опроса однозначно подтвердили гипотезу о том, что вирусные гриппозные заболевания связаны со вспышками обострения ПОФ. Вирусное заболевание у больного ПОФ могло являться причиной ранее не идентифицированного повреждения мышечных тканей, приведшего в последствии к гетеротопной оссификации и устойчивой потере подвижности. Настоящие результаты исследования имеют важнейшее значение для понимания и профилактики сопутствующих механизмов запуска активации основного заболевания у данной группы больных, генетически предрасположенных к прогрессирующей гетеротопной оссификации.

Грипп – опасное заболевание даже для здоровых людей; тем более он опасен для больных ПОФ. По данным Национального Центра по борьбе с заболеваниями и их профилактике в Аланте, в США за год от гриппа и его осложнений погибают 20 тысяч, а 114 тысяч человек попадают на излечение в больницу. Обычно, осложнениями гриппа являются острая пневмония, угрожающая жизни больного, острые поражения мышечных тканей, грозящих возникновением почечной недостаточности и требующих проведения диализа.

Самый грозный характер имеют осложнения гриппа у детей, лиц пожилого возраста и престарелых, у обездвиженных больных. Особо подвержены осложнениям гриппа больные ПОФ. Последнее объясняется функциональными поражениями грудной клетки, возникающим еще в раннем возрасте и приводящим к высокому пожизненному риску возникновения угрожающих жизни осложнений от поражения вирусными инфекциями

Больные ПОФ должны проходить ежегодный курс противогриппозной иммунной терапии. Амбулаторные больные ПОФ, не пораженные вирусом гриппа, должны также ежегодно прививаться, что бы ни стать источником заражения для других больных ПОФ с ослабленным иммунитетом.

30

Настоятельно рекомендуется допускать внутримышечной вакцинации больных ПОФ. Проведенные исследования различных способов проведения прививок групп населения, не страдающих ПОФ показали, что противогриппозная вакцина может быть введена подкожно, формируя при этом столь же высокий уровень антител, что и при внутримышечной иммунизации (Halperin et al., 1979).

Недостаток противогриппозной вакцины в США, наблюдавшийся в течение сезонов 2004 – 2005 г.г., вызвал необходимость проведения дополнительных исследований эффективности действия ослабленной вакцины при проведении прививок интрадермально (непосредственно в кожу человека). Такой способ введения противогриппозной вакцины облегчает доступ антител к дендритным клеткам кожи, что делает возможным стимулирование лимфатических узлов по созданию защитного барьера из антител. В результате было выдвинуто предположение, что интрадермальные прививки, приводили к такому же результату по формированию антител, что и внутримышечные инъекции, но при меньших дозах вакцины (Belshe et al., 2004; Cooper et al., 2004; Kenney et al., 2004; La Montagne & Fauci, 2004; Pearson, 2004).

Одно из исследований дало подтверждение тому, что интрадермальный способ прививок ослабленной по сравнению со стандартной внутримышечной дозой противогриппозной вакцины дал такой же мощный толчок к формированию антител среди пациентов возрастной группы от 18 до 64 лет. Два других исследования показали, что введенные таким способом 1/5 и даже 1/10 стандартной дозы противогриппозной вакцины дали такую же или более высокую иммунную реакцию, как и стандартная внутримышечная доза. Интрадермальный способ, таким образом позволяет расширить охват прививаемого против гриппа населения, однако для массового внедрения этого способа требуется проведение дополнительных исследований. Несмотря на это обстоятельство, интрадермальная вакцинация может быть рекомендована для больных ПОФ, которым недопустимо проводить прививки внутримышечно. Интрадермальный способ, однако, позволяет избежать внутримышечных инъекций, и может быть достигать той же степени эффективности. Проведенные исследования не дают окончательный ответ, одинакова ли эффективность ослабленной интрадермальной и стандартной внутримышечной вакцинации во время сезонных вспышек распространения ОРВИ; не установлена так же и оптимальная доза интрадермальной прививки для групп риска, включая детей, престарелых, больных ПОФ. Опубликованные результаты, тем не менее, дают возможность применения альтернативного метода в группах населения с повышенным уровня риска, включая больных ПОФ, по гуманным соображениям.

Решение делать больному ПОФ прививку или нет, а также каким способом, является строго индивидуальным и принимается самим больным при самом активном участии лечащего врача как консультанта.

Прививки не делаются лицам, имеющим аллергию на яичный белок (т.к. вакцина на нем как раз и выращивается), а так же больным, у которых ранее наблюдалась острая реакция на противогриппозную вакцину. Важнейшим условием является то, что прививки не делаются больным во время активного периода обострения ПОФ. При заболевании гриппом следует рассмотреть вопрос о назначении нейраминидазы (Moscona, 2005), хотя опыт применения этого фермента на фоне ПОФ изучен недостаточно.

Администрация США по продовольствию и медикаментам (FDA) утвердила применение интраназальной противогриппозной вакцины и при отсутствие противопоказаний она вошла в арсенал средств врача для прививки лиц в возрасте от 5 до 49 лет (Belshe et al., 2007).

Это обстоятельство позволяет избежать любые виды инъекций и делает такую прививку весьма удобной для больных ПОФ. Интраназальная вакцина имеется в продаже, хотя и стоит много дороже обычной. Это совершенно новый метод прививания, использующий живой ослабленный вирус гриппа. Соответственно, и опыт применения новой вакцины на фоне ПОФ также мал. Известно, что у одного ребенка произошло резкое обострение ПОФ всего два дня после проведения такой прививки. Возможно, это было простым совпадением, а, возможно, стало реакцией на вакцину с живым вирусом. Утверждать что-либо сейчас невозможно. Известны также несколько случаев интраназальной прививки больных ПОФ детей без каких-либо отрицательных последствий. Интересно, однако, заметить, что эффективность интраназальной иммунизации детей намного выше эффективности действия инактивированной вакцины (Belshe et al., 2007).

31

Вне зависимости от того, какое решение будет принято по конкретному пациенту, оно должно скрупулезно учитывать данные анамнеза больного ПОФ и мнение его/ее лечащего врача. Многие из больных ПОФ имеют крайне позиционированные взгляды на проблему вакцинации и легких решений в этом вопросе нет. Тем не менее, необходимо всегда помнить, что грипп может протекать чрезвычайно остро и представлять собой угрозу для жизни даже обыкновенных больных, не говоря уже о лицах, страдающих ПОФ. Таким образом, если существует риск, связанный с прививками от гриппа, то тем более существует риск и угроза жизни при заболевании гриппом. Многие больные ошибочно относят симптомы простудных заболеваний к «гриппу». Необходимо помнить о том, что грипп коренным образом отличается даже тяжелой простуды, т.к. грипп – это ОРВИ может угрожать жизни любого заболевшего, но он особенно опасен для детей, престарелых и немощных лиц.Старая поговорка о том, что малая толика предосторожности спасает от пуда забот целиком и полностью относится к профилактике гриппа у престарелых. Старомодные, но не лишенные здравого смысла меры предупреждения заболевания гриппом, нельзя сбрасывать со счетов. Избегайте появляться в местах скопления людей, обеспечьте себе полноценный отдых, достаточное питье, чаще мойте руки, не допускайте касания лица немытыми руками, не трите руками глаза и пр. Профилактика гриппа относится к комплексным мерам и включает не только ежегодные прививки от гриппа, но и основанные на здравом смысле методы его предотвращения.

F. Возникновение опухолевидных образований на конечностях при ПОФ

Образование аффектов – опухолевидных образований на конечностях часто происходит у больных ПОФ, хотя об этом виде осложнений течения болезни известно мало. В опубликованных работах приводилось детальное описание большой группы больных ПОФ с документально подтвержденными данными из историй болезни о частоте возникновения и природе формирования аффектов (Moriatis et al., 1997). Тяжелое поражение в форме опухолевидных образований на конечностях наблюдался на фоне обострения основного заболевания почти во всех случаях. Формирование аффектов на верхних конечностях было очаговым и узловым в отличие от нижних конечностей, на которых аффекты вырастали более рассеянно. Интенсивный ангиогенез и отек, обнаруживаемые при гистологическом исследовании ПОФ патологий на стадии, предшествующей оссификации, могут оказаться полезными для определения патогенеза образования опухолевидных аффектов на конечностях. Близкое расположение соседних аффектов может привести к механической блокаде оттока лимфы, усугубляя при этом общую отечность конечности.

Острый и часто тяжелый процесс формирования отечных аффектов, наблюдаемый при обострении протекания ПОФ, объясняется острым процессом воспаления, ангиогенеза, капиллярной фильтрацией на ранних стадиях развития патологий ПОФ. Отечные аффекты, формирующиеся в результате обострения ПОФ, могут достигать огромных, внушающих опасения размеров и вызвать экстраваскулярное сжатие нервов и лимфатических сосудов. Появление таких массивных отеков на нижних конечностях серьезно ставит вопрос о перспективах тяжелого венозного тромбоза. Тяжелый отек тканей может длиться до 9 – 12 недель с начала наступления периода обострения ПОФ. Волокнистые хрящевые ткани со временем перерождаются в костно-хрящевой материал, и позднее окончательно превращаются в кость, а отечность спадает. В последующие 6 месяцев отечные аффекты могут регрессировать или стабилизироваться в виде хронического опухолевидного образования. При замещении на нижних конечностях скелетных мышц гетеротопным костным материалом нормальная нагнетательная способность мышцы утрачивается, наступает остановка лимфотока с возникновением отека. Прогрессирующий анкилоз суставов неотвратимо нарастает и наступает неподвижность, сопровождаемая дальнейшим развитием венозного и лимфатического стаза и соответствующих отеков (Moriatis et al., 1997). У ряда больных на этапах развитой формой ПОФ с поражением нижних конечностей наблюдаются венозный стаз и лимфатический отек. Результаты дефинитивных исследований в целях исключения тяжелого тромбоза вен труднодостижимы и плохо поддаются интерпретации из-за наличия серьезных деформаций и анкилоза суставов, возникших в результате предшествующих обострений болезни. Решение о назначении больному антикоагулянтов не принимается до обоснованного подтверждения наличия тяжелого тромбоза вен. Дифференциальная диагностика образования острого отечного аффекта верхних конечностей не менее проста, чем дифференциальная диагностика поражения нижних конечностей. Различия в локализации ПОФ патологий к настоящему времени объяснений не нашли, но, вероятно, они вызваны механическими факторами, воздействующими на апоневроз и лицевые поверхности (Moriatis et al., 1997).

32

Лечение опухолевидных образования на конечностях у больных ПОФ трудно поддается лечению. Нестероидные и противовоспалительные препараты, а также глюкокортикоиды, в основном, оказались неэффективными. Тугие чулки плохо переносятся большинством пациентов, а приподнятое положение пораженной конечности чаще всего невозможно из-за анкилоза крупных суставов, особенно на поздних стадиях заболеваниях. При переносимости тугие чулки могут принести определенную помощь. Эффективность применения надувных сдавливающих устройств еще не оценивалась. Можно заметить, что имеются сообщения о случаях наблюдения положительных эффектов, достигнутых в результате прохождения лечения в учреждениях, специализирующихся в области лимфангиэктатических отеков.

G. Пролежни при ПОФ

Поражения кожного покрова и пролежневые язвы часто и весьма болезненно сопутствуют ПОФ. Поражения кожи могут формироваться из-за повышенного давления на нее в зоне образования нормотопных или гетеротопных костей. Пролежни образуются внезапно, быстро прогрессирует и трудно поддаются лечению (Kantanie, 2008). Профилактические мероприятия включают:

• Частая смена положения тела.• Применение специальных матрасов или кроватей.• Ежедневный осмотр кожных покровов.• Подбор с ответствующей диеты.При обнаружении пролежни на ранней стадии развития, когда кожные покровы уже эриматозны, но пролежневые язвы еще не открылись, лечение представляется наиболее перспективным. Пролежневые язвы, включая открытые раневые поверхности являются значительно труднее поддаются лечению. С момента выявления данного осложнения у больных необходимо следовать нижеприведенным рекомендациям (Thomas, 2001; Reddy et al., 2006; Mayo Clinic, 2008):

• Меняйте положение больного в постели как можно чаще, пользуйтесь специальными подушками для снижения контактного давления.• Поддерживайте чистоту во избежание инфекции. Пролежни 1-ой степени (отсутствие нарушений

целостности кожного покрова) осторожно промывать водой и низкощелочным мылом. Любые более серьезные поражения промываются солевым водным раствором, приобретаемым в аптеках. Избегайте применение антисептиков типа перекиси водорода или йодной настойки, которые могут повредить кожу и замедлить ход лечения.

• Применяйте специальные повязки, защищающие раневые поверхности и способствующие лечению. Среди перевязочных пакетов такого типа в продаже имеются повязки под торговыми наименованиями Tegaderm и Duoderm. Эти повязки обеспечивают поддержания местного в пределах раневой поверхности водного баланса, необходимого для роста клеток.

• Поврежденные ткани при необходимости подлежат удалению. Рана должна быть очищена от мертвых и/или инфицированных тканей в целях обеспечения надлежащего лечения. Для этих целей разработаны безопасные даже в условия заболевания ПОФ методы.

• Назначение вихревых ванн помогает не только очищать кожу, но и удалять омертвевшие ткани.

H. Переломы костей при ПОФ

При ПОФ происходят переломы как нормотопных так гетеротопных костных образований. Переломы гетеротопных костей носят типичный характер и быстро излечиваются. Приподнятое положение сломанной конечности, фиксация и покой, шинироваеие, охлаждение льдом часто помогают снимать боль и снижать отечность. Эти меры можно при необходимости сочетать с наркотическим обезболиванием. Переломы нормотопных костей подлежат, как и в общем случае, тщательной оценке. Безоперационное вправление костей и шинирование в большинстве случаев достаточны. Вправление или фиксация на открытой кости почти никогда не имеют достаточны оснований, т.к. могут привести к ускоренному развитию гетеротопной оссификации. Лечение при переломе остеопорозных костей может носить затяжной характер. Случаи несращения костей по причине ПОФ не сообщались. (Einhorn & Kaplan, 1994).

33

I. Профилактика заболеваний полости рта при ПОФ

У больных ПОФ отмечаются развитие аномалий височно–нижнечелюстных суставов (ВНЧС) (Connor & Evans, 1982; Renton et al., 1982). Спонтанный или посттравматический анкилоз ВНЧС часто встречающееся осложнение, приводящее к тяжелой инвалидности, связанной с трудностями приема пищи и осуществления гигиенического ухода за ротовой полостью. Следует принимать особые меры предосторожности, чтобы не спровоцировать обострения ПОФ в области ВНЧС (Luchetti et al., 1996).

Профилактика заболеваний в области рта и стоматологических заболеваний имеет важнейшее значение для больных ПОФ, особенно, в детском возрасте (Young et al., 2007). Периодонтальные и профилактические процедуры уход за полостью рта является неотъемлемым условием предупреждения развития долгосрочных осложнений в области стоматологии и в ротовой полости. Употребление фторированной воды назначается всем больным ПОФ без исключения. Рекомендуется пользоваться обильным количеством фторированной зубной пасты, гелей для рта, ополаскивателей помогает предупредить потребность в проведении мероприятий по восстановительной стоматологии. Рекомендуется назначение хлоргексидиновых полосканий для предупреждения развития гингивита и зубных заболеваний. Как и всем здоровым людям больным ПОФ рекомендуется как можно чаще чистить зубы с помощью зубных нитей и щеток, хотя с прогрессированием болезни эта процедура усложняется в связи с трудностями, связанными с открытием рта. Манипуляции в полости рта больных ПОФ, у которых рот все еще раскрывается в достаточной степени, проводятся стандартным инструментарием, однако, нужно обращать особое внимание, чтобы не допустить растяжение ВНЧС аппарата входе стоматологических. Для больных с анкилозом ВНЧС следует использовать профессиональный инструментарий и специальные зубные щетки, однако применение последних ограничено только поверхностью зубов со стороны щек. Противомикробные и фторсодержащие полоскания эффективно воздействуют только на поверхность языка и неба. (Nussbaum et al., 2005).

J. Стоматологическая анестезия при ПОФ

Для больных ПОФ подбор средств для стоматологической анестезии ограничен. Блокировка нижней челюсти недопустима, т.к. она вызывает оссификацию мышц крыловидной кости и ускоренный анкилоз ВНЧС (Luchetti et al., 1996). Инфильтрационная анестезия в зоне задних постоянных коренных зубов затруднена. Успешная анестезия молочных зубов нижней челюсти может проводиться путем инфильтрации через зубную пульпу. При соблюдении всех мер предосторожности может быть использована межсвязочная фильтрация, однако у ряда больных такой метод недопустим. В некоторых случаях стоматологическое лечение больных ПОФ может потребовать общей анестезии. (Nussbaum et al., 1996; Nussbaum et al., 2005).

K. Общая анестезия при ПОФ

Предоперационная подготовка:

Предоперационная подготовка больного ПОФ следует общим рекомендациям. Американское общество анестезиологов опубликовало рекомендации: Patient Education Web Site for the American Society of Anesthesiologists (ASA) на сайте вебсайте: http :// www . asahq . org / patienteducation . htm . Читатель найдет в них ответы на вопросы, связанные с предоперационной подготовкой, контролем за глубиной наркоза, отслеживание хода операции и ситуации в целом. Организация встречи и консультации с анестезиологом еще до дня, на который назначена операция, является важнейшим условием для беспрепятственного и безопасного проведения общей анестезии. Анестезиолог должен быть ознакомлен с особенностями ПОФ, степенью и глубиной поражения конкретного пациента болезнью. Он должен тщательно спланировать мероприятия по периоперационной анестезии. При наличии у больного глубокой степени развития ПОФ, тяжелой формы множественного анкилоза суставов и/или ограниченной подвижности и сопутствующих заболеваний анестезиологу необходимо запланировать участие в операции бригады, усиленной хирургом,

34

имеющим опыт интубирования. Планом операции следует поделиться с больным и его родственниками, чтобы рассеять необоснованные страхи и создать настрой на сотрудничество, когда день операции придет.

Особые навыки и подход, требуемы от анестезиолога для участия в операциях над больными ПОФ, могут быть недоступны врачам периферийных больниц или больниц общего профиля. В таких случаях лечащий врач, сам больной, его родственники должны добиваться направления в ведущие медицинские центры со специалистами, обладающими опытом работы с больными ПОФ.

Интраоперационные действияt:

Расположение больного на столе. Операционный стол необходимо настроить в соответствии с потребностями больного. Использование дополнительных подставок и подкладок позволяет травмирование тканей в ходе операции.

Мониторинг. При операциях проводится мониторинг стандартного состава показателей (ЭКГ, неинвазивное измерение кровяного давления, импульсная оксиметрия, измерения CO2 в конце спокойного выдоха, температуры тела). Отягченность сопутствующими заболеваниями, высокая продолжительность хирургической операции, пониженная функция кардиораспираторной системы больных ПОФ могут потребовать мониторинг дополнительных параметров. У больных ПОФ с анкилозом верхних конечностей, препятствующем аддукции и флексии, наложение манжетки тонометра может быть затруднено или невозможно. Манжетка в этом случае надевается на нижнюю конечность. Токая прокладка под манжетку может снизить воздействие часто повторяющихся циклов нагнетания воздуха и сжатия на ткани конечности.

Внутривенные инфузии. Проникновение в вену при соблюдении мер безопасности особых проблем не представляет. Внутривенная катетеризация в редких т случаях может привести к формированию оссифицированного тракта на перфорированной стенке. Таким образом, необходим подбор внутривенного катетера наименьшего размера.

Общая анестезия и седация: Назначение общей анестезии применение открытой интубации относятся к особо сложным решениям в отношении больных ПОФ и подлежат особо тщательному планированию. Рекомендации в отношении общей анестезии опубликованы (Nussbaum et al., 2005). Как врачам, так и больным может показаться привлекательной возможность назначения седации для проведения необширных хирургических операций в амбулаторных условиях. Однако риск тяжелых последствий вплоть до летального исхода в случае экстренной интубации решительно перевешивает все возможности такого выбора. Операции проводятся только в медучреждениях, имеющих необходимое оборудование, обученный персонал и системы обеспечения для достижения успешного результата. Пациентам с тяжелыми формами ПОФ рекомендуется обращаться в специализированные центры даже по поводу незначительных вмешательств (колоноскопия, стоматология), которые проводятся под общей анестезией при надежном обеспечении дыхания с помощью эндотрахеальной интубации.

Больные, способные раскрывать ротовую полость: во время проведения прямой ларингоскопии у таких больных необходимо исключить возможность растяжения ВНЧС. Правильный выбор позы больного и положения его головы, обеспечение возможности дыхания через нос, а также применение видеоларингоскопов типа Glidescope (GlideScope® Video laryngoscopes (GVL®), требующих минимального раскрытия ротовой полости, является одним из путей решения проблемы создания условий для свободного протока воздуха. В случаях, когда возможность обеспечить требуемую ширину раскрытия ротовой полости находится под вопросом, рекомендуется использовать оптоволоконную назотрахельную систему интубации бодрствующего больного.

Больные, лишенные способности размыкать челюсти. У больных со сращением шейных позвонков, ограниченной подвижностью челюстей или анкилозом ВНЧС применение ротовой эндотрахеальной интубации невозможным. В таких случаях рекомендуется использовать оптоволоконную назотрахельную систему интубации бодрствующего больного, находящегося в состоянии легкой седации. Эта процедура должна проводиться хорошо обученными бригадами анестезиологов, хорошо знакомых с этими процедурами. (Nussbaum et al., 2005; Tumolo et al., 2006). Такие бригады должны состоять из двух опытных анестезиологов и ассистирующего хирурга (обычно – отоларинголога) имеющего опыт проведения трахеостомиии. В его распоряжении должен находится лоток с готовым к немедленному применению набором соответствующего инструментария. Назальная оптоволоконная эндотрахеальная интубация проводится с введением в нос вазоконстрикторов и смазанных лубрикантами назофарингальных

35

подобранных по диаметру трубок (от самых тонких до размера 32 – 34).

Послеоперационная и местная анестезия:

Проведение спинального или эпидурального обезболивания большинству больных ПОФ с развитой оссификацией тораколюмбарного отдела позвоночника невозможно. Послеоперационная анестезия проводится путем внутривенного введения препаратов. Больные при назначении послеоперационной анестезии должны быть обеспечены дополнительной подачей кислорода, а интенсивность оксигенации необходимо постоянно контролировать. Пероральный прием медикаментов назначаются больным, сохраняющим способность открывать ротовую полость.

По всем вопросам, связанным с общей анестезией, рекомендуем обращаться к доктору Зви Грюнвальду (Zvi Grunvald, контактные данные см. в Разделе Х).

L. Ортодонтия и ПОФ

Для большинства людей поводом обращения к врачам – ортодонтам служат причины эстетического и функционального характера. Для больных ПОФ внешний облик и собственный образ не менее важны, чем для любых других людей. Ортодонтическая терапия может с успехом применяться у больных с нормальной или почти нормальной способностью раскрытия ротовой полости (Luchetti et al., 1996).

У больных ПОФ часто развивается нижнечелюстная гипоплазия с глубоким прикусом верхней челюсти и, таким образом, встает вопрос о назначении ортдонтической терапии. Многие больные, однако, находят, что глубокий прикус облегчает прием пищи и выполнение гигиенических процедур в полости рта. С другой стороны передний или задний перекрестные прикусы могут оказать влияние на работу ВНЧС и потому подлежат коррекции. Проведение ортодонтической терапии детям с работоспособными ВНЧС и открытым передним прикусом не превышающим 15 мм не рекомендуется, т.к. такой прикус облегчает прием пищи и обеспечит возможность стоматологического ухода за зубами, когда в будущем наступит окончательный анкилоз ВНЧС.

При рассмотрении вопроса о способах ортодонтического лечения не следует забывать о таком приеме, как проведение коротких сеансов смыкания челюстей в целях снижения нагрузки на ВНЧС. Рекомендуется также терапии без удаления зубов. Для предотвращения необходимости удаления зубов у больных ПОФ рекомендуется провести коррекцию положения переднего зубного сегмента по эстетическим соображениям, оставив группу стесненных задних зубов без внимания. Стеснение задних зубов более предпочтительно, чем риски, связанные с обострения ПОФ и развитием анкилоза ВНЧС, которые сопровождают удаление зубов. (Levy et al., 1999).

M. Ухудшение слуха при ПОФ

Ухудшение слуха при ПОФ является общим для больных осложнением и встречается в 50% случаев. Ухудшение слуха обнаруживается еще в детском возрасте и далее постепенно прогрессирует. Потеря слуха связана по своей природе с изменением условий передачи звуковых колебаний в связи с процессами оссификации в среднем ухе, однако, у ряда больных такие изменения связаны с неврологией. Дети больные ПОФ раз в два года, а при необходимости и чаще, подлежат аудилогическому обследованию. Применение слуховых аппаратов позволяет облегчить решение вопросов, возникающих в период развития и становления ребенка. (Levy et al., 1999).

N. Почечнокаменная болезнь и ПОФ

Результаты клинических исследований способствовали организации на международном уровне опросного обследования больных – членов Международной Ассоциации Прогрессирующей Оссифицирующей Фибродисплазии (IAFOP) в целях определения влияния основного заболевания на камнеобразование в почках. Результаты обследования позволили изучить факторы риска возникновения почечнокаменной болезни и сформировать основу для профилактических мер для ее развития на фоне уже имеющегося грозного заболевания (см. в Glaser et al., 2005).

36

Несмотря на различие данных по регионам, больные ПОФ в целом страдают от почечнокаменной болезни примерно в два раза чаще, чем остальные люди. Неподвижность вкупе с повышенным костным обменом является фактором повышенного риска почечного камнеобразования у больных ПОФ. Всесторонних исследований по составу отлагающихся у больных ПОФ камней до сих пор проведено не было.

Рацион питания с малым содержанием волокон оказался в проведенном исследовании единственным значимым диетологическим фактором, серьезно повышавшим риск образования почечных камней в этой группе больных, хотя было установлено и негативное влияние недостаточного питья и избытка в питании животного протеина. Больные РОФ, имеющие в анамнезе инфекционные заболевания мочевых путей, находятся в группе повышенного риска образования камней в почках. Для борьбы с камнями использовались методы экстракорпоральной ультразвуковой литотрипсии, уретроскопического удаления камней, перкутанной нефролитотомии и лазерной литотрипсии. Однако, преимуществ того или иного метода по сравнению с другими ввиду отсутствия результатов долгосрочных наблюдений выявлено не было.

В идеале мы хотели бы разработать рекомендации по предотвращению образования камней в почках больных ПОФ. Такой подход приобретает особое значение по мере возрастания неподвижности суставов больного. Больные должны быть обеспечены питьем, достаточным для выделения не менее трех литров мочи в сутки. В рационе больных хлеб из высших сортов пшеницы заменяется на простой белый хлеб, увеличивается доля зерновых каш с высоким содержанием растительных волокон. Больным снижают дозу потребления витамина С и ограничивают потребление продуктов с высоким содержанием солей щавелевой кислоты; им также рекомендуется не подсаливать предлагаемую пищу. Больным не следует пренебрегать молочными продуктами, но и их потребление должно иметь разумные пределы (см. в Glaser et al., 2005).

O. Вопросы реабилитации больных ПОФ

С увеличением доли гетеротопных костей в организме больного ПОФ сокращение диапазона движений прогрессирует, приводя почти к полной неподвижности. Используемые в настоящее время и планируемые в будущем мероприятия по реабилитации больных ПОФ должны быть направлены на улучшение условий их повседневной жизни. Трудовая терапия, консультации по обучению профессиям и навыкам могут оказаться весьма полезными. Пассивные и движения следует исключать, т.к. они приводят к обострениям болезни. Несмотря на широкое распространение явления гетеротопной оссификации и прогрессирующую инвалидность, большинство пациентов ведут продуктивную и наполненную жизнь (Levy et al., 1999; Levy et al., 2005). Многие ограничения, накладываемые прогрессирующей болезнью могут быть ослаблены продуманной системой реабилитационных мероприятий.

Вопросы трудотерапии: Роль повязок могут взять на себя специального покроя майки и рубашки, эластичные корсажи и пояса. Шире применяйте застежки – липучки, чулочные пояса, эластичные шнурки, обувные рожки с удлиненной рукоятью, различного рода удлинители. Требуется установка более высоких туалетных сидений, специально подогнанных по изгибу стульчаков для ночных горшков, биде, применение постельных мочеприемников (специальных женских и мужских) – всего того, что облегчает отправление естественных надобностей. Губки и мочалки, расчески на длинных ручках или других удлинителях, электрические зубные щетки, прочие устройства и приспособления, помогающие больным содержать себя в чистоте и выполнять требования личной гигиены.

В столовой стулья должны располагаться продуманно, посуда и приборы должны иметь длинные ручки. Приготовление пищи облегчается с помощью электрических приборов для открывания консервов и банок, разделочных досок со спицами-наколками для фиксации продуктов, подлежащих резке или обработке, вращающихся полок(lazy Susans). Больным с ограниченной возможностью пережевывать пищу, продукты пропускаются через мясорубку или перетираются в пюре.

В зависимости от степени прогрессирования болезни используются трости, костыли и/или специальная обувь, повышающие свободу передвижения больного. При более серьезных ограничениях подвижности могут потребоваться инвалидные кресла-каталки с электроприводом. В этом случае следует обратить внимание на подгонку формы сиденья, обеспечения электропривода перемещения сиденья вверх и вниз, его наклона вперед и назад, откидывания спинки, установке откидного столика для установки ноутбука при работе или обучении в школе.

37

Обучение навыкам и профессиям: В связи с тем, что даже малейшие травмы могут спровоцировать процесс гетеротопной оссификации, вполне целесообразно ориентировать больных на умственный труд и прививать им навыки работы с компьютером. Общедоступные школы в США обязаны обеспечить каждого ребенка – инвалида индивидуальным планом облучения и проводить согласно ему обучение ребенка в условиях наименьших ограничений. Дети – инвалиды имеют право на получение трудовой, физической и речевой терапии, а также, в случае необходимости, на услуги помощника при участии в классных занятиях. Законы каждого штата обязывают предоставлять инвалида в той или иной форме курс производственной реабилитации с целью помочь инвалидам с трудоустройством или с продолжением производственной деятельности.

Переезды и обустройство бытовой среды: Микроавтобусы могут быть модифицированы для перевозки больных ПОФ в инвалидных креслах с электроприводом. Можно установить аппарели и подъемниками, увеличит высоту салона, подняв крышу, можно оснастить дополнительными приводами и системами управления, чтобы машина «приседала», снижая дорожный просвет и делая доступ в нее более удобным. Обустройство бытовой среды в местах проживания включают устранение или понижение дверных порогов, установку дополнительных поручней, расширение коридоров и проходов, обеспечение доступности для больных санузлов и кухни. Следует внедрить дистанционные системы управления кондиционерами, дверями, телевизионными приемниками и телефонами. Для обеспечения полноценного сна разработаны кровати с переменным (от вертикального до горизонтального положения) уклоном опорного стола, специальные матрасы, подкладки и подушки для перераспределения давления, защиты кожных покровов и обеспечения удобной позы.

Вопросы секса и репродуктивная функция: Физические акты сексуальной близости требуют особого такта и понимания. Подушки и валики могут потребоваться для поддержания необычных поз, лишенных гибкости. Генетические консультации и разъяснение вопросов контрацепции должны быть обеспечены больным, уже ведущим половую жизнь, или рассматривающим такую возможность.

Водные процедуры позволяют больным практиковать широкий спектр движений, тренировать сердечно-сосудистую и дыхательную системы, отрабатывать резистивные упражнения в безопасной, щадящей среде. Теплая вода способствует снижению болей. В бассейнах для входа в воду и выхода из нее применяются модифицированные подъемники или аппарели.

Ионофорез предназначен для локального внедрения в организм через кожные покровы с помощью постоянного тока физиологически активных ионов (уксусная кислота, стероиды). Случаи из практики указывают на то, что ионофорез уксусной кислотой может помочь в восстановлении, до некоторой степени, функции ВНЧС у больных ПОФ.

P. Беременность при ПОФ

The decision to have a child is one of the most important and serious life decisions an individual or couple can make. Because ПОФ is an inherited disease, anyone (man or woman) with ПОФ will have similar concerns about passing the ПОФ mutation to his/her child. If a parent has ПОФ, the chance that the child will have ПОФ is fifty percent. Women, specifically, have additional matters to consider. In addition to the usual risks that any woman might encounter during pregnancy, a woman with ПОФ has additional concerns that must be carefully considered. Pregnancy in a patient with ПОФ is perilous, and poses substantial life-threatening risks to both the mother and child (Davidson et al., 1985; Thornton et al., 1987).

Specific risks to the mother include, but are not limited to:

1. Risk of ПОФ flare-ups during pregnancy. To protect the fetus, the use of palliative medications that are often used to treat flare-ups may have to be limited.

2. Risk of breathing difficulties during the latter part of pregnancy. ПОФ causes severe limitation of expansion of the chest wall due to developmental anomalies in the costovertebral joints. Breathing problems can also arise due to bone formation in the chest muscles. As the fetus grows in the

38

womb, it presses upward on the diaphragm. This upward pressure on the diaphragm further limits the space for the mother’s lungs to expand resulting in increased difficulty breathing. Breathing may be rendered even more difficult if the mother has already formed heterotopic bone in the abdominal wall that restricts outward growth of the fetus. As a result, the growing baby will further press upwards on the mother’s diaphragm, restricting breathing even further.

3. Risk of childbirth complications. Caesarian section is necessary for a mother with ПОФ due to the pelvic deformity, joint fusions, and decreased plasticity of the birth canal that will not safely accommodate a normal vaginal delivery. It would not be safe or even possible to have normal childbirth due to the physical limitations and mobility restrictions of ПОФ.

4. Risk of the general anesthesia for Caesarian delivery. Caesarian delivery is a surgical procedure requiring anesthesia. Due to ПОФ, regional anesthetics are technically unfeasible, dangerous, and can not be used. General anesthesia is required. In addition to the dramatic increased risks to the mother, general anesthetics pose substantial risks to the fetus/newborn baby (see below).

5. Risk of phlebitis and pulmonary embolism. These potentially life-threatening complications can arise due to the severe immobility of ПОФ. The added constraints of pregnancy, such as extended bedrest mandated by a high-risk pregnancy along with the lower limb edema that invariably occurs in the last trimester of pregnancy further increase the risk of these life-threatening complications.

Specific risks to the child include, but are not limited to:

1. Risk that the child may have ПОФ. If a parent has ПОФ, the chance that the child will have ПОФ is fifty percent.

2. Risk of prematurity. The mother may not be able to carry to full-term due to breathing difficulties. As a result, there is a severe risk of premature delivery. Numerous lifelong consequences are often associated with premature birth.

3. Risk of severe fetal distress. The risk of severe fetal distress, a condition in which the fetus is at risk of dying or suffering severe brain injury, is primarily due to hypoxia (diminished oxygen to the fetus). This complication may result from maternal breathing difficulties or other unrecognized problems later in pregnancy (see above).

4. Risk of cerebral palsy. There is a high risk of cerebral palsy due to oxygen deprivation to the fetus, especially if fetal distress occurs during the latter part of pregnancy or during delivery.

5. Risk of complications from general anesthesia. There is a high risk of complications to the newborn resulting from general anesthesia during Caesarian section (see above). General anesthesia is required, as the more preferable local or regional anesthesia are technically impossible when the mother has ПОФ. At delivery, there should be a team skilled in resuscitation of high risk infants.

Additional complications to consider are: Who will care for the mother during the complications and added stress of pregnancy? Who will care for the child if the mother is disabled from ПОФ? What is the role of the father, siblings, and grandparents in the care of the newborn child?

Although it is possible for a woman with ПОФ to carry a child to term, and at least four known instances have been reported in the medical literature, there are substantial life-threatening risks to both the mother

39

and child. Pregnancy in ПОФ should never be undertaken without serious consideration and family planning. Unwanted pregnancies should be assiduously avoided. Independent genetic counseling is available, if desired.

Should a pregnancy occur, guidance and care at a high-risk pregnancy center are imperative. At least two lives are at stake: that of the mother and that of the child. In addition, the lives of many others will be impacted by a pregnancy in a mother with ПОФ – specifically, those of other family members who, by necessity, are involved in the consequences of any such occurrence.

In summary, pregnancy in ПОФ poses major life-threatening risks to both mother and child as well as life-altering consequences to the entire family that must be carefully considered and balanced.

40

IV. ТЕКУЩИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОФ

К настоящему времени реальные методы предотвращения и лечения ПОФ не разработаны. Редкость самого заболевания, различная тяжесть его протекания, изменяющаяся клиническая картина его проявления не позволяют с уверенностью провести оценку экспериментальных терапевтических методов. На сегодняшний день двойные клинические рандомизированные испытания «вслепую» с плацебо в контроле в целях определения относительной эффективности какого-либо возможного терапевтического метода лечения еще не проводились.

ДОКЛАД МЕЖДУНАРОДНОГО КЛИНИЧЕСКОГО КОНСОРЦИУМА ПО ПОФ:РУКОВОДСТВО ДЛЯ КЛИНИЦИСТОВ

Международный совет врачей-специалистов рассмотрел и доработал вопросы современного состояния проблем лечения (Табл. 1). Совет изучил множество применяемых и потенциальных методов лечения этой болезни. Непредсказуемая природа ПОФ вынесла вопрос о проведении контрольных клинических испытаний в категорию весьма трудно выполнимых задач, однако, члены Совета согласились, что стоявшие на пути к этой цели препятствия были преодолены.

При оценке потенциальных методов лечения Совет сосредоточил внимание на известных механизмах действия лечебных мер в части их отношения к предлагаемым формам патогенеза ПОФ. Вопросы применения каждого из рас смотренных лекарственных препаратов рассматривались на основе противопоставления недостаточно полной клинической картины применения препарата для лечения ПОФ с одной стороны и острейшей потребности в адекватных и безопасных методах лечения калечащих симптомов этого заболевания, особенно входе его обострения. Каждый из фармпрепаратов был отнесен по классификации в один из трех классов, исходя из экспериментальных данных и практических наблюдений результатов действия препарата с учетом доступных сведений о его безопасности.

КЛАСС I : Препараты нашедшие широкое применение для лечения тяжелых обострений ПОФ (отеки и боли) с приведением практических примеров положительных клинических результатов и минимально возможных побочных эффектах. Пример: Краткосрочное применение высоких доз кортикостероидов и использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП), включая новейшие противовоспалительные и антиангиогенный ингибитор циклооксигеназы – 2 (ЦОГ-2).

КЛАСС II : Препараты, теоретически применимые для лечения ПОФ и утвержденные для лечения других заболеваний, обладающие ограниченными и подробно изученными побочными эффектами. Пример: ингибиторы лейкотриена, стабилизаторы мастоцитов и амнобисфосфонаты (памидронат, золедронат).

КЛАСС III : Препараты проходящие клинические испытания.Пример: ингибиторы передачи сигнала и моноклональные антитела, направляющие ACVR1 (в настоящее время в разработке).

ВРАЧАМ, ОСУЩЕСТВЛЯЮЩИМ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПОФ, СЛЕДУЕТ ПОМНИТЬ, ЧТО НИ ОДИН ИЗ РАССМОТРЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (КАК ВООБЩЕ НИКАКОЙ ДРУГОЙ ПРЕПАРАТ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ) НЕ ОБЛАДАЕТ ПОДТВЕРЖДЕННОЙ СПОСОБНОСТЬЮ ИЗМЕНИТЬ ПРИРОДНЫЙ ХОД РАЗВИТИЯ ПОФ.

МЫ ПОДЧЕРКИВАЕМ, что настоящий доклад отражает практический опыт и точку зрения авторов на

различные классы препаратов, изменяющих проявления симптомов, и его целью является предварить

вход в данную противоречивую область терапии. При всей общности физических проявлений ПОФ у

страдающих этой болезнью индивидуальные особенности каждого больного могут изменить как

возможные положительные результаты, так и риски, связанные с применением любого препарата из

любого класса, представленных в докладе. Решение назначать препарат или воздержаться от его

применения в конечном счете полностью находится в руках самого больного и его/ее лечащего врача.

41

Препараты КЛАСС I : При тяжелых формах обострения ПОФ экстренная доза приема преднизона составляет 2 мг/кг/день в один прием на протяжении максимум 4-х дней. Для достижения наибольшего терапевтического эффекта прием преднизона начинается в течение суток с момента начала обострения, что соответствует наиболее острой и интенсивной фазе инфильтрации лимфоцитов в скелетные мышцы. Если с начало обострения прошло более 2-х суток, эффективность действия преднизона снижается. В ситуации, когда обострение поддается действию преднизона, но прекращение его приема вызывает возврат обострения, следует рассмотреть вопрос о назначении повторного 4-х дневного курса с последующим 10-дневным периодом выхода из медикаментации с постепенным снижением суточной дозы препарата. Преднизон в общем случае не назначается при локализации обострения на грудной клетке и туловище, т.к. точно определить момент наступления обострения здесь не представляется возможны. Постоянное или длительное применение кортикостероидов никаких положительных результатов не дает и может лишь ускорить процесс гетеротопной оссификации. Более того, оно является вредным, вызывая подавление функции оси гипофиз – надпочечники с тяжелыми долгосрочными последствиями. Назначение преднизона ставит единственной целью подавить или прекратить в период обострения развитие воспалительных явлений и, по возможности, подавить последующий процесс отмирания клеток скелетных мышц на ранних стадия обострения ПОФ. При прекращении приема преднизона (или рассмотрении вопроса о назначении преднизона спустя двое суток после начала обострения болезни) следует рассмотреть вопрос о проведении лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Ингибитор циклооксигеназы – 2 (ЦОГ-2) может использоваться вместо традиционно применяемых НПВП (см. Табл. 1). В литературе описаны случаи назначения ввиду серьезности ситуации несертифицированных препаратов ЦОГ-2 детям в возрасте 2-х лет. Как и в случае со всеми НПВП, необходимо принять все меры по предотвращению осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. При решении вопроса о продолжительном приеме ингибиторов ЦОГ-2 необходимо провести серозные исследования функции печени и почек. Больным ПОФ с сердечно-сосудистой патологией или с тяжелой степенью обездвиженности назначение ЦОГ-2 ингибиторы назначаются с особой осторожностью.

Препараты КЛАСС II : назначение этих препаратов – по усмотрению лечащего врача. Лейкотриеновый ингибитор монтелукаст (Singulair) может назначаться в дозах 5 или 10 мг в день перорально (в зависимости от возраста, см. Табл. 1.) в целях снятия воспалительных симптомов при обострении ПОФ. Комбинированное применение монтелукаста совместно с НПВП или ЦОГ-2 можно использовать как средство долгосрочной терапии, следующей вслед за окончанием 4-х дневного курса стероидов.

Кромолин-натрий, ингибитор мастоцитов, переносится больными в целом хорошо, однако плохо впитывается в ротовой полости, а его потенциальная эффективность при лечении ПОФ не известна.

Клиническая обоснованность и первые опыты его применения совместно с циклическими внутривенными инъекциями аминобисфосфонатов описаны подробнее в тексте данной публикации.

Препараты КЛАСС III : данные препараты находятся в стадии разработки и в настоящее время недоступны.

42

V . КЛАССЫ ПРЕПАРАТОВ (Таблица 1) ПрепаратыКЛААССА I

ВИ

ДО

ВО

Е Н

АИ

МЕН

ОВ

АН

ИЕ

ТОРГ

ОВ

ОЕ

НА

ИМ

ЕНО

ВА

НИ

Е

КЛА

СС

Ожидаемый механизм действия Дозировка Основныепротивопоказания

Преднизон Prednisone Кортико- стероид

Снижает рекрутинг лимфоцитов и макрофагов, а также тканевую инфильтрацию; потенциально – противовоспалительное средство. Противодействует воспалению, опуханию и отеку особенно при локализации процесса в области челюсти, горла и основных суставов.

Не применять при обострениях болезни в области груди и спины.

Применять на протяжении максимум 4 дней. Макс. доза : 150 мг/кг. При рецидиве, возникающим непосредственно после введения препарата повторить 4-х - дневный курс с пролонгированным выходом из него. Продление курса и пролонгированный вывод из него может потребоваться при обострениях в области под нижней челюстью, непосредственно связанных с функциями дыхания и глотания. В целях обеспечения наибольшей эффективности курс начинается в течение 24 часов с начала обострения. За исключением случаев обострений в поднижнечелюстной области, несущих непосредственную угрозу жизни больного, курсы медикаментозной терапии не назначаются, если с начала обострения прошло двое суток и более. Прием препарата осуществляется вместе с пищей.

ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ В СПЕЦИФИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ НАДЛЕЖИТ ПРИМЕНЯТЬ АНТИПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА качестве альтернативы

Некроз сосудов бедра Диабет - катаракты ~ остеопороз ~ хроническая зависимость ~ иммунодефицит ~ адреналин-супрессия, задержка роста,угревая сыпь,пептическая язва,повышение АД, глаукома ~ набор веса ~ подкожные гематомы ~ расстройства сна, снижение общего тонуса

рассматривается назначение кортикостероидной терапии в виде высоких доз внутривенного введения преднизолона при условии госпитализации больного для обеспечения наблюдения за возможным развитием опасных побочных эффектов, связанных с развитием гипертонии. Стандартная схема внутривенной терапии: 20-30 мг/кг преднизолона IV, три инъекции через день.Общая дневная доза не должна превышать 1000 мг.

Идометацин IndocinНестероидный противовоспа-лительный препарат (ЦОГ-1 and ЦОГ-2 ингибитор)

Противовоспалительное и антиангиогенное действие; симптоматическое облегчение в период обострения болезни; Возможно профилактическое действие путем ингибирования воспалительных простагландинов.

Дети: 2-4 мг/кг/сутки перорально; или 150-200 мг/сутки (выбрать меньшую); дозе разделить на три приема.Взрослые: 50 мг перорально три раза в день или индоцин – SR с дозировкой of 75 мг перорально два раза в день.(Препарат принимается во время еды).

~ желудочно-кишечные кровотечения, ~ почечная недостаточность

Проксикам FeldeneНестероидный противовоспалительныйl препарат (ЦОГ-1 and ЦОГ-2 ингибитор)

Противовоспалительное и антиангиогенное действие; симптоматическое облегчение в период обострения болезни; Возможно профилактическое действие путем ингибирования воспалительных простагландинов.

Взрослые: 20 мг перорально раз в сутки (препарат принимается во время еды).

~ желудочно-кишечные кровотечения, ~ почечная недостаточность

Целебоксиб Celebrex Ингибитор циклооксигеназаа-2 (высоко-избиратель-ного действия)

Противовоспалительное и антиангиогенное действие; симптоматическое облегчение в период обострения болезни; Возможно профилактическое действие путем ингибирования воспалительных простагландинов.

Дети и взрослые: начиная с 100-200 мг два раза в день перорально – поддерживающая доза по усмотрению лечащего врача. – При остром или хроническом обострении макс. антиангиогенная доза в 250 mgs/М2 перорально или 6 мг/кг перорально (в зависимости от того, какая из доз меньшая или при осреднении стоит ближе к величине кратной 1000 мг) в пределах, не превышающих суточную дозу в 600 mgs на протяжении 16 месяцев. Препарат принимается вместе с жирной пищей для обеспечения наибольшего всасывания. Препарат еще не сертифицирован для использования в педиатрии, но назначается детям по соображениям гуманности. – У больных следует контролировать адекватность функционирования работы печени и почек. Особое внимание больным, страдающим также ССЗ, пожилым больным, больным со строгим постельным режимом или лечащимся вне стационара. - НЕ НАЗНАЧАТЬ БОЛЬНЫМ С УСТАНОВЛЕННОЙ

~ желудочно-кишечные кровотечения; ~ почечная недостаточностьвозможность возникновения рисков связанных с сердечно-сосудистой системой и мозговым кровообращением;~ НЕ НАЗНАЧАТЬ БОЛЬНЫМ С УСТАНОВЛЕННОЙ АЛЛЕРГИЕЙ НА СУЛЬФОНАМИДЫ ИЛИ БОЛЬНЫМ С АСПИРИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ АСТМОЙ.

АЛЛЕРГИЕЙ НА СУЛЬФОНАМИДЫ ИЛИ БОЛЬНЫМ С АСПИРИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ АСТМОЙ.

Набуктомен Relafen Нестероидный противовоспа-лительный препарат (в основном, ингибитор ЦОГ-2, дополнительно неспецифи-ческое действие)

Противовоспалительное и антиангиогенное действие; симптоматическое облегчение в период обострения болезни; Возможно профилактическое действие путем ингибирования воспалительных простагландинов

-Взрослые: 1000 мг перорально один или два раза в сутки. Пригоден для больных с аллергией на сульфонамиды, и которым, таким образом, противопоказан Celebrex

Ибупрофен Advil Motrin Нестероид-ный противово-спалительный препарат (неспецифическая ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ингибиторы).

Противовоспалительное и антиангиогенное действие; симптоматическое облегчение в период обострения болезни; Возможно профилактическое действие путем ингибирования воспалительных простагландинов.

Для детского возраста: 4-10 мг/кг перорально каждые

6 часов по показаниям.Взрослым: 200-800 мг перорально каждые 6 часов по показаниям.(Препарат вводится вместе с пищей).

Желудочно-кишечные кровотечения, почечная недостаточность

44

ПРЕПАРАТЫ КЛАССА II

Видовоеимя

Торговоеимя

Класс Предполагаемый механизм действия

Дозировка Основные побочные эффекты

Монтелукаст Singulair Антагонист леукотрин рецептора

Блокирует медиаторы воспалительных процессов; действует совместно с ингибиторами циклооксигеназы.

Дети: - 2 года-5 лет: 4 мг перорально на ночь - от 6 до 14 лет: 5 мг перорально на ночьВзрослые: 10 мг перорально на ночь

Общая хорошая переносимость. Наблюдаются редко: ангионевротический отек, головные болт, гриппоподобный синдром, утомляемость, абдоминальные боли; возможны изменения поведения, настроения, суицидальные мысли и настроения, суицид. Наблюдать за настроением и поведением больных.

Громолин Gastrocrom Стабилизатор мастоцитов

Снижает дегрануляцию мастоцитов, но плохо усваивается ЖК трактом. Длительное применение, возможно, повышает

Дети: 0-2 г: 20 мг/кг/сут перорально; от 2 до 12 лет: 4 раза в сут по 100 мг перорально Взрослые: 4 раза в сет по 200 мг перорально

В общем случае прекрасно переносится больным. Редко: раздражение, сухость в горле, кашель, горький привкус во рту.

Памидронат Aredia Аминобис-фосфонат

Антиангиогенный препарат; м.б. противовоспалительный; потенциально – ингибитор ранних ангиогенных фибропролифератных поражений; подтверждена эффективность снижения изменений костей номотропического скелета и его защиты от глубоких остеопенических поражений при длительном лечении высокими, прерывающимися дозами глюкокортитоидов.

Дети (2-3 г): 0.75 мг/кг/сут медленное внутривенное капельное вливание в течение 3 суток; для детей старше 3 лет, подростков и взрослых:1.0 мг/кг/сут в течение 3-х суток. Капельница для внутривенного вливания ставится на 4-5 часов ежедневно. Прим.: В первый день 1-ого цикла применения препарата больному вводится половина дозы. При появлении лихорадки назначается ацетаминофен по стандартной схеме. 3х-дневный цикл повторяется не более 4 раз в год. Инструкцию по разведению препарата см. в тексте. До применения памидроната необходимо провести исследования крови на: кальций в сыворотке, фосфат алюминия, щелочные фосфаты, АМК, креатинин и клинический анализ крови. Все больные должны ежедневно получать дополнительную кальциевую диету и витамины D как во время применения памидроната, так и после его окончания. Фотографии и клинические замеры форм обострений необходимо провести до начала терапии и проводить ежедневно после ее начала включая 14 дней после завершения применения препарата. Плановые

В общем случае прекрасно переносится больным. Случаи взаимодействия с другими препаратами не известны. Острая реактивная фаза характеризуется лихорадкой, миалгией, приступы которой обычно наблюдаются на IV-ом вливании памидроната и могут длиться до 18-24 часов. Предварительное назначение ацетаминофена может ослабить симптоматику. При наступлении лихорадки или других симптомов острой реактивной фазы назначать ацетаминофен по стандартной схеме. Памидронат не назначается больным с пониженным содержанием кальция во избежание наступления судорог. Всем больным, получающим памидронат ежедневно назначаются дополнительные дозы кальция и витамина Dтолько в день процедур, а на постоянной основе, включая не менее, чем на двухнедельный период по завершении терапии. Частое применение аминобисфосфонатов может привести у детей к возникновению остеопетроза. См. также рекомендации по предотвращению возникновения остеонекроза челюсти.

Золедронат Zometa Аминобис-фосфонат

Антиангиогенный препарат; м.б. противовоспалительный; потенциально – ингибитор ранних ангиогенных фибропролифератных поражений; подтверждена эффективность снижения изменений костей номотропического скелета и его защиты от глубоких остеопенических поражений при длительном лечении высокими, прерывающимися дозами глюкокортитоидов

Взрослые (18 лет и более): 4 мг через капельницу внутривенно по 30 минут. Детям не назначать. До применения золендроната необходимо провести исследования крови на: кальций в сыворотке, фосфат алюминия, щелочные фосфаты, АМК, креатинин и клинический анализ крови. Все больные должны ежедневно получать дополнительную кальциевую диету и витамины D как во время применения пами-дроната, так и после его окончания. Фотографии и клинические замеры форм обострений необходимо провести до начала терапии и проводить ежедневно после ее начала включая 14 дней после завершения применения препарата. Плановые рентгено-граммы пораженного участка делаются до и 6 недель спустя проведения терапии для документирования формирования гетеротопного костного вещества.

В общем случае прекрасно переносится больным. Случаи взаимодействия с другими препаратами не известны. Острая реактивная фаза характеризуется лихорадкой, миалгией, приступы которой обычно наблюдаются на IV-ом вливании памидроната и могут длиться до 18-24 часов. Предварительное назначение ацетаминофена может ослабить симптоматику. При наступлении лихорадки или других симптомов острой реактивной фазы назначать ацетаминофен по стандартной схеме. Памидронат не назначается больным с пониженным содержанием кальция во избежание наступления судорог. Всем больным, получающим памидронат ежедневно назначаются дополнительные дозы кальция и витамина D не только в день процедур, а на постоянной основе, включая не менее, чем на двухнедельный период по завершении терапии. Частое применение аминобисфосфонатов может привести детей к возникновению остеопетроза. См. также рекомендации по предотвращению возникновения остеонекроза челюсти.

45

ПРЕПАРАТЫ КЛАССА III

Видовоеимя

Торговоеимя

Класс Ожидаемый механизм действия

Дозировка Основные побочные эффекты

ACVR1/ALK2Ингибитор сигнала трансдукции

Производныедорсоморфина

Ингибитор передачи сигнала

Блокирует сигнал трансдукцииACVR1/ALK2

В настоящее время не применяется; находится в стадии разработки

Не определены

Моноклональное антитело противACVR1/ALK2

mAb-FOP Антитело рецептора

Блокирует рецептор на поверхности клетки Surface

В настоящее время не применяется; находится в стадии разработки

Не определены

46

VI. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ПРАКТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПОФ

Настоящие рекомендации, составленные в весьма краткой форме, являются обобщением практических методов симптоматического лечения ПОФ (Kaplan et al., 2008).

Общие действия: избегать травмирование мягких тканей, занятий контактными видами спорта, растяжений мягких тканей, усталости мышц, взятия проб на биопсию, хирургического удаления гетеротопных костей, хирургических вмешательств, за исключением проводимых по жизненным показаниям.

Анестезия: при необходимости общей анестезии применяйте метод назотрахеальной оптоволоконной интубации бодрствующего больного. Высококвалифицированные анестезиологи, обладающие опытом работы с больными ПОФ, должны участвовать во всех нестандартных операциях.

Случаи падения: ограниченная подвижность верхних конечностей может усугубить последствия падений (травмы головы и шеи). Частые случаи возникновения эпидуральных гематом (экстренное хирургическое вмешательство). Пользоваться защитными шлемами, особенно, детям с ограниченной подвижностью верхних конечностей. Все травмы головы и шеи подлежат срочному обследованию.

Обострения: (спина, грудная клетка): применять нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), принимая меры предосторожности для предупреждения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. При необходимости применять аналгетики и миорелаксанты.

Обострения: (конечности, гортань): применять преднизон в дозах 2 мг/кг в сутки перорально однократно на протяжении 4-х дней; лечение начинать в течение первых суток с момента начала обострения. Иметь в наличии запас препаратов для экстренных случаев.

Обострения: (предупреждение): большинство случаев обострения вызваны перенапряжением и травмами мягких тканей. Применять преднизон в дозах 2 мг/кг в сутки перорально однократно на протяжении 4-х дней для предупреждения тяжелых форм обострений после перенесенных травм мягких тканей. Не назначать медикаментозную терапию в случае получения незначительных ушибов или синяков.

Поражения слуха: частые случаи нарушения звукопроводящей способности слухового аппарата. Проведение периодических аудилогических исследований. Рекомендуется применять слуховые аппараты для компенсации потери звукопроводящей способности.

Вакцинация: избегать любых внутримышечных инъекций вакцин. При отсутствии обострений ПОФ возможно подкожное введение прививок. Избегать прививок во время обострений ПОФ.

Грипп: противогриппозные вакцины вводить подкожно. Не допускается противогриппозная вакцинация во время обострений ПОФ. Избегать прививок живой ослабленной вакциной, способной вызвать гриппо – подобные симптомы и обострения ПОФ. Домашние, контактирующие с больным, должны с амии прививаться ежегодно. Подавление позывов на кашель может снизить излишнюю нагрузку на грудную мускулатуру.

Внутривенные инъекции: инъекции в вену и катетеризация допустимы. Травматические внутривенные и артериальные инъекции во всех формах могут привести к гетеротопной оссификации.

Отек конечности: лимфангиэктатический отек и транзиторная невропатия могут развиваться в результате обострения ПОФ на конечностях. Во время сна и отдыха ноги фиксировать в приподнятом положении. Носить тугие чулки. Принимать ежедневно по 1 таблетке детского аспирина во время еды. Исключить возможность флебита вен с помощью доплеровского УЗИ.

Трудотерапия (ТТ): ежедневно проводить оценку проведенной ТТ как фактора образа жизни.

Физиотерапия: избегать пассивных двигательных нагрузок. Применять водные процедуры и плавание в бассейне с теплой водой.

Пульмонарная функция. Проводить и периодически повторять тестирование базовых пульмонарных функций совместно с эхокардиографическим исследованием. Давать кислород строго под наблюдением врача.

47

Школа: применять школьные пособия для защиты, оказания помощи и создания щадящего режима.

Требуйте представления эпикриза и проведения медосмотра перед поступлением больного ребенка в

школу.

Хирургические вмешательства: избегайте хирургических вмешательств за исключением экстренных.

Зубы: избегайте блокировки нижней челюсти, растяжения челюстного аппарата, усталости мышц.

48

VII. Заключение

Обратимся к книге «Темное лекарство»: глава «Действие талидомида и его возрождение как жизненно важного препарата» содержит острую полемику о целесообразности применения метода слепых клинических испытаний с плацебо в контроле в качестве «золотого стандарта» критерия оценки лекарственных средств. Авторы пишут, что «наша задача как добросовестных исследователей состоит в том, чтобы «правильно определить те вопросы, которые необходимо поставить, те исследования, которые необходимо провести, а затем решительно отмежеваться от интерпретации полученных данных, от каких-либо собственных ожиданий, предположений, предпочтений или надежд, чтобы со всей ясностью понять объективное значение полученных результатов. Такая ясность покажет разницу между открытием средства для лечения неизлечимой болезни и созданием ложных надежд для миллионов больных». Не приходится сомневаться, что клинические исследования препаратов как для лечения ПОФ, так и ее профилактики должны следовать таким же строгим принципам и стратегии.

Врач, проводящий лечение больного ПОФ должен пользоваться все номенклатурой доступных лекарственных и терапевтических средств, способными принести пользу, однако, любые препараты должны быть исследованы с научной тщательностью для определения, действительно ли они лечат, не выдают желаемое за действительное. Римский драматург Теренций предупреждал еще две тысячи лет назад, что «…человеку свойственно легко верить тому, на что он искренне надеется». При отсутствии ясных и доказанных результатов клинических исследований трудно стать убежденным сторонником применения какого-либо средства. Привлекает цель попытаться пройти через неспокойные терапевтические стремнины к надежному берегу, но воды реки ПОФ глубоки и опасны. Тщательно подготовленные и хорошо организованные клинические испытания могут в конце концов стать тем самым безопасным мостом через бурные воды ПОФ. Такой подход потребует терпения и мужества всего сообщества людей, объединяемых ПОФ. И в то же время врач, пришедший на помощь больному, должен постоянно обращаться к результатам новых научных исследований и планировать наиболее безопасный и результативный курс ведения больного до тех пор, покуда не будут возведены надежные мосты и их надежность и эффективность не будут подтверждены.

49

VIII. БЛАГОДАРНОСТЬ АВТОРОВ

Авторы хотели бы выразить благодарность госпоже Камлеш Раи (Kamlesh Rai) за ее прилежный многолетний труд и поддержку в деле подготовки настоящей работы, а также госпоже Шэрон Кантанье (Sharon Kantanie) за ее умелое редактирование этой публикации.

Подготовка этой публикации была совместно поддержана Международной Ассоциацией (The International FOP Association ), Центром исследования (The Center for Research in FOP and Related Disorders ), Фондом Кали (The Ian Cali Endowment), Фондом семьи Уэлдон (The Weldon Family Endowment), фондом Риты Ален (The Rita Allen Foundation), Профессоратурой ортопедической и молекулярной медицины Исаака и Розы Нассау (The Isaac & Rose Nassau Professorship of Orthopaedic Molecular Medicine), Ресурсным центром Бетти Лауэ (The Betty Laue Resource Center) и Международной организацией «Друзья и члены семей больных ПОФ» (Friends and Families of ПОФ patients worldwide).

Рис. 1: СХЕМА СИМПТОМАТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПОФ

АктивацияМутации

гена в ПОФ ACVR1(R206H)

STIs/mAbs для ACVR1/ALK2

Травматканей Предотвращение

травм

Масто-циты Инфильтрация

лимфоцитовНСПВП и ингибиторы ЦОГ-2

ингибиторы мастоцитов

КГМП ПКМ4

Глюкокортикоиды

Фибропролиферация

ПКМ4

КМГП антагонисты

талидомида

КМГП антагонисты

аминобисфосфонатов

I

химиотерапия и лучеваятерапия

хондрогенныепоражения

Retinoids Fluoroquinolones

ингибиторы минерализации

Кальцификация хрящей

Кость

Тканевые ингибиторы MMPs

Антиангиогенные

препараты

Операция

( □ ) квадрат - известные симптомы ПОФ(—^) стрелка – причинные факторы, взаимодействия, этап развития ПОФ(^^) тупиковые линии – гипотетические вмешательства(^— — ) курсив и пунктир – не рекомендуемая терапия

подробности в тексте

51

IX. Библиография и ссылки(по разделам и пунктам)

I. THE CLINICAL AND BASIC SCIENCE BACKGROUND OF ПОФ

A. Введение

Connor JM, Evans, DA. Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP): the clinical features and natural history of 34 patients. J Bone Joint Surg Br 64: 76-83, 1982

Kaplan FS, Glaser DL. Thoracic insufficiency syndrome in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 213-216, 2005

Kaplan FS, Glaser DL, Pignolo RJ, Shore EM. Introduction. Fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 175-177, 2005

Kaplan FS, Glaser DL, Shore EM. Fibrodysplasia (myositis) ossificans progressiva. In Favus MJ (ed). Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism - Sixth Edition. The American Society for Bone and Mineral Research, Washington, DC., pp. 450-453, 2006.

Kaplan FS, Shore EM, Connor JM. Fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ). In Royce PM, Steinmann B (eds). Connective Tissue and Its Heritable Disorders. New York, Wiley-Liss, Inc., pp. 827-840, 2002

McKusick VA. Heritable Disorders of Connective Tissue. Ed. 4. St. Louis, C.V. Mosby, 1972

Smith R. Fibrodysplasia (myositis) ossificans progressiva. Clin Orthop 346: 7-14, 1998

B. Классические клинические проявления ПОФ

Cohen RB, Hahn GV, Tabas J, Peeper J, Levitz CL, Sando A, Sando N, Zasloff M, Kaplan FS. The natural history of heterotopic ossification in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. J Bone Joint Surg Am 75: 215-219, 1993

Kaplan FS, Glaser DL, Shore EM, Deirmengian GK, Gupta R, Delai P, Morhart P, Smith R, Le Merrer M, Rogers JG, Connor JM, Kitterman JA. The phenotype of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 183-188, 2005

Rocke DM, Zasloff M, Peeper J, Cohen RB, Kaplan FS. Age and joint-specific risk of initial heterotopic ossification in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop 301: 243-248, 1994

C. Другие скелетные аномалии при ПОФ

Deirmengian GK, Hebela NM, O’Connell M, Glaser DL, Shore EM, Kaplan FS. Proximal tibial osteochondromas in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva. J Bone Joint Surg Am 90: 366-374, 2008

52

Schaffer AA, Kaplan FS, Tracy MR, O’Brien ML, Dormans JP, Shore EM, Harland RM, Kusumi K. Developmental anomalies of the cervical spine in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva are distinctly different from those in patients with Klippel-Feil syndrome. Spine 30: 1379-1385, 2005

D. Радиографическая идентификация ПОФ

Kaplan FS, Strear CM, Zasloff MA. Radiographic and scintigraphic features of modeling and remodeling in the heterotopic skeleton of patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop 304: 238-247, 1994

Kaplan FS, Glaser DL, Shore EM, Deirmengian GK, Gupta R, Delai P, Morhart P, Smith R, Le Merrer M, Rogers JG, Connor JM, Kitterman JA. The phenotype of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 183-188, 2005

Mahboubi S, Glaser DL, Shore EM, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva. Pediatr Radiol 31: 307-314, 2001

Reinig JW, Hill SC, Fang M, Marini J, Zasloff MA. Fibrodysplasia ossificans progressiva: CT appearance. Radiology 159: 153-157, 1986

E. Гистологические исследования тканей, пораженных ПОФ

Gannon FH, Glaser D, Caron R, Thompson LDR, Shore EM, Kaplan FS. Mast cell involvement in fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). Hum Pathol 32: 842-848, 2001

Gannon FH, Valentine BA, Shore EM, Zasloff MA, Kaplan FS. Acute lymphocytic infiltration in an extremely early lesion of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop 346: 19-25, 1998

Hegyi L, Gannon FH, Glaser DL, Shore EM, Kaplan, FS, Shanahan CM. Stromal cells of fibrodysplasia ossificans progressiva lesions express smooth muscle lineage markers and the osteogenic transcription factor Runx2/Cbfa-1: Clues to a vascular origin of heterotopic ossification. J Pathol 201: 141-148, 2003.

Kaplan FS, Tabas J, Gannon FH, Finkel G, Hahn GV, Zasloff MA. The histopathology of fibrodysplasia ossificans progressiva: an endochondral process. J Bone Joint Surg Am 75-A: 220-230, 1993

Pignolo RJ, Suda RK, Kaplan FS. The fibrodysplasia ossificans progressiva lesion. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 195-200, 2005

F. Результаты лабораторных исследований ПОФ

Kaplan FS, Sawyer J, Connors S, Keough K, Shore E, Gannon F, Glaser D, Rocke D, Zasloff M, Folkman J. Urinary basic fibroblast growth factor: a biochemical marker for preosseous fibroproliferative lesions in patients with ПОФ. Clin Orthop 346: 59-65, 1998

Lutwak, L. Myositis ossificans progressiva: mineral, metabolic & radioactive calcium studies of the effects of the hormones. Am J Med 37: 269-293, 1964

53

G. Иммунная система и ПОФ

Kaplan FS, Glaser DL, Shore EM, Pignolo RJ, Xu M, Zhang Y, Senitzer D, Forman SJ, Emerson SG. Hematopoietic stem-cell contribution to ectopic skeletogenesis. J Bone Joint Surg Am 89: 347-357, 2007

Kaplan FS, Shore EM, Gupta R, Billings PC, Glaser DL, Pignolo RJ, Graf D, Kamoun M. Immunological features of fibrodysplasia ossificans progressiva and the dysregulated BMP4 Pathway. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 189-193, 2005

Lanchoney TF, Cohen RB, Rocke DM, Zasloff MA, Kaplan FS. Permanent heterotopic ossification at the injection site after diphtheria-tetanus-pertussis immunizations in children who have fibrodysplasia ossificans progressiva. J Pediatrics 126: 762-764, 1995

H. Ошибки при диагностике ПОФ

Kitterman JA, Kantanie S, Rocke DM, Kaplan FS. Iatrogenic harm caused by diagnostic errors in fibrodysplasia ossificans progressiva. Pediatrics 116: 654-661, 2005

Zaghloul KA, Heuer GG, Guttenberg MD, Shore EM, Kaplan FS, Storm PB. Lumbar puncture and surgical intervention in a child with undiagnosed fibrodysplasia ossificans progressiva. J Neursurg Pediatrics 1: 91-94, 2008

I. Эпидемиологические, генетические и сопутствующие факторы ПОФ

Hebela N, Shore EM, Kaplan FS. Three pairs of monozygotic twins with fibrodysplasia ossificans progressiva: the role of environment in the progression of heterotopic ossification. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 205-208, 2005

Janoff HB, Muenke M, Johnson LO, Rosenberg A, Shore EM, Okereke E, Zasloff M, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva in two half-sisters: evidence for maternal mosaicism. Am J Med Genetics 61: 320-324, 1996

Janoff HB, Tabas JA, Shore EM, Muenke M, Dalinka MK, Schlesinger S, Zasloff MA, Kaplan FS. Mild expression of fibrodysplasia ossificans progressiva. J Rheumatol 22: 976-978, 1995

Kaplan FS, McCluskey W, Hahn G, Tabas J, Muenke M, Zasloff MA. Genetic transmission of fibrodysplasia ossificans progressiva. J Bone Joint Surg Am 75: 1214-1220, 1993

Rogers JG, Chase GA. Paternal age effect in fibrodysplasia ossificans progressiva. J Med Genet 16: 147-148, 1979

Shore EM, Feldman GJ, Xu M, Kaplan FS. The genetics of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 201-204, 2005

Virdi AS, Shore EM, Oreffo RO, Li M, Connor JM, Smith R, Kaplan FS, Triffitt, JT. Phenotypic and molecular heterogeneity in fibrodysplasia ossificans progressiva. Calcified Tissue Int 65: 250-255, 1999

54

J. ПОФ и сигнальные пути КМГП

Ahn J, Serrano de la Peña L, Shore EM, Kaplan FS. aresis of a bone morphogenetic protein – antagonist response in a genetic disorder of heterotopic skeletogenesis. J Bone Joint Surg Am 85: 667-674, 2003

Billings PC, Fiori JL, Bentwood JL, O’Connell MP, Jiao X, Nussbaum B, Caron RJ, Shore EM, Kaplan FS. Dysregulated КМГП signaling and enhanced osteogenic differentiation of connective tissue progenitor cells from patients with fibrodysplasia ossificans progressiva. J Bone Miner Res 23: 305-313, 2008

Fiori JL, Billings PC, Serrano de la Peña L, Kaplan FS, Shore EM. Dysregulation of the КМГП-p38 MAPK signaling pathway in cells from patients with fibrodysplasia ossificans progressiva. J Bone Miner Res 21: 902-909, 2006

Fukada T, Kohda M, Kanomata K, Nojima J, Kamizono J, Oda H, Nakayama K, Ohtake A, Miyazono K, Jimi E, Owan I, Okazaki Y, Katagiri T. A constitutively activated КМГП receptor, ALK2, induces heterotopic bone formation in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva. J Bone Miner Res 22 (suppl. 1); S10, 2007

Gannon FH, Kaplan FS, Olmsted E, Finkel G, Zasloff MA, Shore EM. Bone morphogenetic protein 2/4 in early fibromatous lesions of fibrodysplasia ossificans progressiva. Hum Pathol 28: 339-343, 1997

Glaser DL, Economides AN, Wang L, Liu X, Kimble RD, Fandl JP, Wilson JM, Stahl, N, Kaplan FS, Shore EM. In vivo somatic cell gene transfer of an engineered noggin mutein prevents BMP4-induced heterotopic ossification. J Bone Joint Surg Am 12: 2332-2342, 2003

Hegyi L, Gannon FH, Glaser DL, Shore EM, Kaplan FS, Shanahan CM. Stromal cells of fibrodysplasia ossificans progressiva lesions express smooth muscle lineage markers and the osteogenic transcription factor Runx2/Cbfa-1: Clues to a vascular origin of heterotopic ossification? J Pathol 201: 141-148, 2003

Kaplan FS, Groppe J, Pignolo RJ, Shore EM. Morphogen receptor genes and metamorphogenes: skeleton keys to metamorphosis. Ann NY Acad Sci 1116: 113-133, 2007

Kaplan FS, Tabas JA, Zasloff MA. Fibrodysplasia ossificans progressiva: A clue from the fly? Calcif Tiss Int 47: 117-125, 1990

O’Connell MP, Billings PC, Fiori JL, Deirmengian G, Roach HI, Shore EM, Kaplan FS. HSPG modulation of КМГП signaling in fibrodysplasia ossificans progressiva cells. J Cell Biochem 102: 1493-1503, 2007

Roush W. Protein builds second skeleton. Science 273: 1170, 1996

Serrano de la Peña L, Billings PC, Fiori JL, Ahn J, Shore EM, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ), a disorder of ectopic osteogenesis, misregulates cell surface expression and trafficking of BMPRIA. J Bone Miner Res 20: 1168-1176, 2005

Shafritz AB, Shore EM, Gannon FH, Zasloff MA, Taub R, Muenke M, Kaplan FS. Overexpression of an osteogenic morphogen in fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ). N Engl J Med 335: 555-561, 1996

55

Shen Q, Xu M, Little SC, Kaplan FS, Mullins MC, Shore EM. Activation of КМГП signaling by the ПОФ ACVR1 R206H mutation. J Bone Miner Res 22 (suppl. 1); S43, 2007

Shore EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA, Cho T-J, Choi IH, Connor JM, Delai P, Glaser DL, Le Merrer M, Morhart R, Rogers JG, Smith R, Triffitt JT, Urtizberea JA, Zasloff M, Brown MA, Kaplan FS. A recurrent mutation in the КМГП type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva. Nature Genetics 38: 525-527, 2006

K. Ген ПОФ

Couzin J. Bone disease gene finally found. Science 312: 514-515, 2006

Furuya H, Ikezoe K, Wang L, Ohyagi Y, Motomura K, Fujii N, Kira J, Fukumaki Y. A unique case of fibrodysplasia ossificans progressiva with an ACVR1 mutation, G356D, other than the common mutation (R206H). Am J Med Genet A 146: 459-463, 2008

Kaplan FS. The key to the closet is the key to the kingdom: a common lesson of rare diseases. Orphan Disease Update 24(3): 1-9, 2006

Kaplan FS, Groppe J, Pignolo RJ, Shore EM. Morphogen receptor genes and metamorphogenes: skeleton keys to metamorphosis. Ann NY Acad Sci 1116: 113-133, 2007

Kaplan FS, Xu M, Seemann P, Connor M, Glaser DL, Carroll L, Delai, P, Fastnact-Urban E, Forman SJ, Gillessen-Kaesbach G, Hoover-Fong J, Köster B, Morhart R, Pauli RM, Reardon W, Zaidi S-A, Zasloff M, Mundlos S, Groppe J, Shore EM. Classical and atypical ПОФ phenotypes caused by mutations in the КМГП type I receptor ACVR1. Human Mutation. In press, 2008

Shore EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA, Cho T-J, Choi IH, Connor JM, Delai P, Glaser DL, Le Merrer M, Morhart R, Rogers JG, Smith R, Triffitt JT, Urtizberea JA, Zasloff M, Brown MA, Kaplan FS. A recurrent mutation in the КМГП type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva. Nature Genetics 38: 525-527, 2006

Xu M-Q, Feldman G, Le Merrer M, Shugart YY, Glaser DL, Urtizberea JA, Fardeau M, Connor JM, Triffitt J, Smith R, Shore EM, Kaplan FS. Linkage exclusion and mutational analysis of the noggin gene in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Genet 58: 291-298, 2000

L. Протеиновая модель мутаций при ПОФ

Chen Y-G, Liu F, Massagué J. Mechanism of TGF-β receptor inhibition by FKBP12. The EMBO J 16: 3866-3876. 1997

Groppe JC, Shore EM, Kaplan FS. Functional modeling of the ACVR1(R206H) mutation in FOP. Clin Orthop Relat Res 462: 87-92, 2007

Kaplan FS, Groppe J, Pignolo RJ, Shore EM. Morphogen receptor genes and metamorphogenes: skeleton keys to metamorphosis. Ann NY Acad Sci 1116: 113-133, 2007

56

Shen Q, Xu M, Little SC, Kaplan FS, Mullins MC, Shore EM. Activation of КМГП signaling by the FOP ACVR1 R206H mutation. J Bone Miner Res 22 (suppl. 1); S43, 2007

Shore EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA, Cho T-J, Choi IH, Connor JM, Delai P, Glaser DL, Le Merrer M, Morhart R, Rogers JG, Smith R, Triffitt JT, Urtizberea JA, Zasloff M, Brown MA, Kaplan FS. A recurrent mutation in the КМГП type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva. Nature Genetics 38: 525-527, 2006

Wang T, Li B-Y, Danielson PD, Shah PC, Rockwell, S, Lechleider RJ, Martin J, Manganaro T, Donahoe PK. The immunophilin FKBP12 functions as a common inhibitor of the TGF-β family type I receptors. Cell 86: 435-444, 1996

Yamaguchi T, Kurisaki A, Yamakawa N, Minakuchi K, Sugino H. FKBP12 functions as an adaptor of the Smad7-Smurf1 complex on activin type I receptor. J Mol Endocrinol 36: 569-579, 2006

M. Генетическое тестирование и ПОФ

Kaplan FS, Xu M, Glaser DL, Collins F, Connor M, Kitterman J, Sillence D, Zackai E, Ravitsky V, Zasloff M, Ganguly A, Shore EM. Early diagnosis of fibrodysplasia ossificans progressiva. Pediatrics 121: e1295-e1300, 2008.

N. Модель ПОФ на лабораторных животных

Fukada T, Scott G, Komatsu Y, Araya R, Kawano M, Ray, MK, Yamada M, Mishina Y. Generation of a mouse with conditionally activated signaling through the КМГП receptor, ALK2. Genesis 44: 159-167, 2006

Glaser DL, Economides AN, Wang L, Liu X, Kimble RD, Fandl JP, Wilson JM, Stahl, N, Kaplan FS, Shore EM. In vivo somatic cell gene transfer of an engineered noggin mutein prevents BMP4-induced heterotopic ossification. J Bone Joint Surg Am 12: 2332-2342, 2003

Kan L, Hu M, Gomes WA, Kessler JA. Transgenic mice overexpressing BMP4 develop a fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ)-like phenotype. Am J Pathol 165: 1107-1115, 2004

Kaplan FS, Shore EM, Pignolo RJ Glaser DL. Animal models of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 229-234, 2005

Olmsted EA, Gannon FH, Wang Z-Q, Grigoriadis AE, Wagner EF, Zasloff MA, Shore EM, Kaplan FS: Embryonic overexpression of the c-fos proto-oncogene: a murine stem cell chimera applicable to the study of fibrodysplasia ossificans progressiva in humans. Clin Orthop 346: 81-94, 1998

O. Проблемы терапевтической оценки ПОФ

Auerbach AD, Landefeld CS, Shojania KG. The tension between needing to improve care and knowing how to do it. N Engl J Med 357: 608-613, 2007

57

Hellman S, Hellman DS. Of mice but not men: problems of the randomized clinical trial. New Engl J Med 324: 1585-1589, 1991

Kaplan FS, Glaser DL, Pignolo RJ, Shore EM. A new era for fibrodysplasia ossificans progressiva: a druggable target for the second skeleton. Expert Opin Biol Ther 7: 705-712, 2007

Kaplan FS, Le Merrer M, Glaser DL, Pignolo RJ, Goldsby R, Kitterman JA, Groppe J, Shore EM. Fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ). Best Practice & Research – Clinical Rheumatology 22: 191-205, 2008

Miller FG, Rosenstein DL. The therapeutic orientation to clinical trials. N Engl J Med 348: 1383-1386, 2003

Passamani E. Clinical trials - are they ethical? New Engl J Med 324: 1589-1591, 1991

Rosenstirn J. A contribution to the study of myositis ossificans progressiva. Ann Surg 68: 485-520, 591-637, 1918

Stephens T, Brynner R: Dark Remedy. The Impact of Thalidomide And Its Revival as a Vital Medicine. Perseus Books, 208 pages, 2001

Yu PB, Hong CC, Sachidanandan C, Babitt JL. Dong DY, Hoyng SA, Lin HY, Bloch KD, Peterson RT. Dorsomorphin inhibitors КМГП signals required for embryogenesis and iron metabolism. Nat Chem Biol 4: 33-41, 2008

58

II. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ МЕТОДОВ СИМПТОМАТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПОФ

Introduction

Glaser DL, Kaplan FS. Treatment considerations for the management of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 243-250. 2005

Kaplan FS, Le Merrer M, Glaser DL, Pignolo RJ, Goldsby R, Kitterman JA, Groppe J, Shore EM. Fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ). Best Practice & Research – Clinical Rheumatology 22: 191-205, 2008

B. Corticosteroids

Janoff HB, Zasloff MA, Kaplan FS. Submandibular swelling in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva. Otolaryngol Head Neck Surg 114: 599-604, 1996

Rhen T & Cidlowski JA. Anti-inflammatory action of glucocorticoids – new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 353: 1711-1723, 2005

Staa TPV, Cooper C, Leufkens HGM, Bishop N. Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids. J Bone Miner Res 18: 913-918, 2003

C. Ингибиторы мастоцитов

Gannon FH, Glaser D, Caron R, Thompson LDR, Shore EM, Kaplan FS. Mast cell involvement in fibrodysplasia ossificans progressiva. Hum Pathol 32: 842-848, 2001

Kaplan AP. Chronic urticaria and angioedema. N Engl J Med 346:175-179, 2002

Simmons FER. Advances in H1 –Antihistamines. N Engl J Med 351:2203-2217, 2004

D. Ингибиторы циклооксигеназы 2 (ЦЩГ-2) и нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП)

Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomized controlled trials. British Med J (Review) 325: 619, 2002

DiCesare PE, Nimni ME, Pen L, Yazdi M, Cheung DT. Effects of Indomethacin on demineralized bone-induced heterotopic ossification in the rat. J Orthop Res 9: 855-861, 1991

Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 351: 1709-1711, 2004

Grosser T, Fries S, Fitzgerald GA. Biological basis for the cardiovascular consequences of cox-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest 116: 4-15, 2006

59

Jones, MK, Wang H, Peskar BM, Levin E, Itani RM Sarfeh IJ, Tarnawski AS. Inhibition of angiogenesis by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: insight into mechanisms and implications for cancer growth and ulcer healing. Nature Med 5: 1418-1423, 1999

Katori M, Majima M. Cyclooxygenase-2: its rich diversity of roles and possible application of its selective inhibitors. Inflammation Res 49: 367-392, 2000

Levitz CL, Cohen RB, Zasloff MA, Kaplan FS. The role of prostaglandins in bone formation. Abstracts from The First International Symposium on Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, September 25-26, 1991, Philadelphia, Pennsylvania. Calcif Tissue Int 50: 385-388, 1992

Merck & Co: Merck announces voluntary worldwide withdrawal of Vioxx. www.merck.com. September 30, 2004

Simon AM, Manigrasso MB, O’Connor JP. Cyclo-oxygenase 2 function is essential for bone fracture healing. J Bone Miner Res 17: 963-976, 2002

Stempak D, Gammon J, Klein J, Koren G, Baruchel S. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of celecoxib in children. Clin Pharmacol Ther 72: 490-497, 2002

Topol EJ. Failing the public health – rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med 351:1707-1709, 2004

Van Ryn J, Pairet M: Clinical experience with cyclooxygenase-2 inhibitors. Inflammation Res. 48: 247-254, 2000

Weinreb M, Suponitsky I, Keila S. Systemic administration of an anabolic dose of PGE2 in young rats increases the osteogenic capacity of bone marrow. Bone 20: 521-526, 1997

White WB, Faich G, Borer JS, Makuch RW. Cardiovascular thrombotic events in arthritis trials of the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib Am J Cardiol 92: 411-418, 2003

White WB, Faich G, Whelton A, Maurath C, Ridge NJ, Verburg KM, Geis GS, Lefkowith JB. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 89: 425-430, 2002

Zhang X, Schwarz EM, Young DA, Puzas E, Rosier RN, O’Keefe RJ. Cyclo-oxygenase-2 regulates mesenchymal cell differentiation into the osteoblast lineage and is critically involved in bone repair. J Clin Invest 109: 1405-1415, 2002

E. Аминобисфосфонаты

Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw – do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 355: 2278-2281, 2006

Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, Cosman F, Lakatos P, Leung PC, Man Z, Mautalen C, Mesenbrink P, Hu H, Caminis J, Tong K, Rosario-Jansen T, Krasnow J, Hue TF, Sellmeyer D, Eriksen EF, Cummings SR. Horizon Pivotal Fracture Trial. Once yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 356: 1809-1822, 2007

60

Brantus JF, Meunier PJ. Effects of intravenous etidronate and oral corticosteroids in fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop 346: 117-120, 1998

Brumsen C, Hamdy NAT, Papapoulos SE. Long-term effects of bisphosphonates on the growing skeleton (studies of young patients with severe osteoporosis). Medicine 76: 266-283, 1997

Body JJ. Dosing regimens and main adverse events of bisphosphonates. Semin Oncol (4 supplement 11): 49-53, 2001

DiMeglio LA, Peacock M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus intravenous pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 21: 132-140, 2006

Dunford JE, Thompson K, Coxon FP, Luckman SP, Hahn FM, Poulter CD, Ebetino FH, Rogers MJ. Structure-activity relationships for inhibition or farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. J Pharmacol Exp Therap 296: 235-242, 2001

Falk MJ, Heeger S, Lynch KA, DeCaro KR, Bohach D, Gibson KS, Warman ML. Intravenous bisphosphonate therapy in children with osteogenesis imperfecta. Pediatrics 111: 573-578, 2003

Fournier P, Boissier S, Filleur S, Guglielmi J, Cabon F, Colombel M, Clezardin P. Bisphosphonates inhibit angiogenesis in vitro and testosterone-stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated rats. Cancer Res 62: 6538-6544, 2002

Green JR. Preclinical pharmacology of zoledronic acid. Semin Oncol 29 (6 suppl. 21): 3-11, 2002

Green JR. Antitumor effects of bisphosphonates. Cancer 97 (supplement): 840-847, 2003

Idris AI, Rojas J, Greig IR, Van’t Hof RJ, Ralston SH. Aminobisphosphonates cause osteoblast apoptosis and inhibit bone nodule formation in vitro. Calcif Tissue Int 82: 191-201, 2008

Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, Gagel RF, Gilsanz V, Guise T, Koka S, McCauley LK, McGowan J, McKee MD, Mohla S, Pendrys DG, Raisz LG, Ruggiero SL, Shafer DM, Shum L, Silverman SL, Van Poznak CH, Watts N, Woo SB, Shane E. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of The American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 22: 1479-1491, 2007

Marini JC. Do bisphosphonates make children’s bones better or brittle? New Engl J Med 349:423-426, 2003

Munns CFJ, Rauch F, Zeitlin L, Fassier F, Glorieux FH. Delayed osteotomy but not fracture healing in pediatric osteogenesis imperfecta patients receiving pamidronate. J Bone Min Res 19: 1779-1786, 2004

Nogginuera A, Ros JB, Pavia C, Alcover E, Valls C, Villaronga M, Gonzalez E. Bisphosphonates, a new treatment for glucocorticoid-induced osteoporosis in children. J Pediatr Endocrinol Metab 16: 529-536, 2003

Orcel P, Beaudreuil J. Bisphosphonates in bone disease other than osteoporosis. Joint Bone Spine 69: 19-27, 2002

61

Pechersturfer M, Jilch R, Sauty A, Horn E, Keck AV, Zimmer-Roth I, Thiebaud D. Effect of first treatment with aminobisphosphonates pamidronate and ibandronate on circulating lymphocyte subpopulations. J Bone Miner Res 15: 147-154, 2000

Rauch F, Plotkin H, Zeitlin L, Glorieux FH. Bone mass, size, and density in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of intravenous pamidronate therapy. J Bone Miner Res 18: 610-614, 2003

Rauch F, Travers R, Plotkin H, Glorieux FH. The effects of intravenous pamidronate on the bone tissue of children and adolescents with osteogenesis imperfecta. J Clin Invest 110: 1293-1299, 2002

Rosen CJ, Brown S. Severe hypocalcemia after intravenous bisphosphonate therapy in occult vitamin D deficiency. N Engl J Med 348: 1503-1504, 2003

Sambrook PN, Kotowicz M, Nash P, Styles CB, Naganathan V, Henderson-Briffa KN, Eisman JA, Nicholson GC. Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: a comparison of calcitriol, vitamin D plus calcium, and alendronate plus calcium. J Bone Miner Res 18: 919-924, 2003

Santini D, Vincenzi B, Avvisati G, Dicuonzo G, Battistoni F, Gavasci M, Salerno A, Denaro V, Tonini G. Pamidronate induces modifications of circulating angiogenetic factors in cancer patients. Clin Cancer Res: 8: 1080-1084, 2002

Schuetz P, Mueller B, Christ-Crain M, Dick W, Haas H. Amino-bisphosphonates in heterotopic ossification: first experience in five consecutive cases. Spinal Cord 43: 604-610, 2005

Staa TPV, Cooper C, Leufkens HGM, Bishop N. Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids. J Bone Miner Res 18: 913-918, 2003

Still K, Phipps RJ, Scutt A. Effects of risedronate, alendronate, and etidronate on the viability and activity of rat bone marrow stromal cells in vitro. Calcif Tissue Int 72: 143-150, 2003

Tassone P, Forciniti, S, Galea E, Morrone G, Turco MC, Martinelli V, Tagliaferri P, Venuta S. Growth inhibition and synergistic induction of apoptosis by zoledronate and dexamethasone in human myeloma cell lines. Leukemia 14: 841-844, 2000

Whyte MP, Wenkert D, Clements KL, McAlister WH, Mumm S. Bisphosphonate-induced osteopetrosis. N Engl J Med 349: 457-463, 2003

Wood J, Bonjean K, Ruetz S, Bellahcene A, Devy L, Foidart JM, Castronovo V, Green JR. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Therap 302: 1055-1061, 2002

F. Снятие острых и хронических болей, связанных с ПОФ

Kaplan FS, Le Merrer M, Glaser DL, Pignolo RJ, Goldsby R, Kitterman JA, Groppe J, Shore EM. Fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ). Best Practice & Research – Clinical Rheumatology 22: 191-205, 2008

62

G. Миорелаксанты

Glaser DL, Kaplan FS. Treatment considerations for the management of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 243-250. 2005

H. Химиотерапевтические препараты и лучевая терапия

Glaser DL, Kaplan FS. Treatment considerations for the management of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 243-250. 2005

Kaplan FS, Le Merrer M, Glaser DL, Pignolo RJ, Goldsby R, Kitterman JA, Groppe J, Shore EM. Fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ). Best Practice & Research – Clinical Rheumatology 22: 191-205, 2008

I. Пересадка костного мозга

Kaplan FS, Glaser DL, Shore EM, Pignolo RJ, Xu M, Zhang Y, Senitzer D, Forman SJ, Emerson SG. Hematopoietic stem-cell contribution to ectopic skeletogenesis. J Bone Joint Surg Am 89: 347-357, 2007

J. Прочие препараты

Benetos IS, Mavrogenis AF, Themistocleous GS, Kanellopoulos AD, Papagelopoulos PJ, Soucacos PN. Optimal treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva with surgical excision of heterotopic bone, indomethacin, and irradiation. J Surg Orthop Adv 15: 99-104, 2006

Moore, SE, Jump A, Smiley JD. Effect of warfarin sodium therapy on excretion of 4-carboxy-L-glutamic acid in scleroderma, dermatomyositis, and myositis ossificans progressiva. Arthritis Rheum 29: 344-351, 1986

Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 350: 2167-2179, 2004

Wieder DL. Treatment of traumatic myositis ossificans with acetic acid iontophoresis. Phys Ther 72: 133-137, 1992

Zasloff MA, Rocke DM, Crofford LJ, Hahn GV, Kaplan FS. Treatment of patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva with isotretinoin. Clin Orthop 346: 121-129, 1998

K. ACVR1/ALK2: выбор объектов-мишеней для проведения терапии

Cuny GD, Yu PB, Laha JK, Xing X, Liu J-F, Lai CS, Deng DY, Sachidanandan C, Bloch KD, Peterson RT. Structure-activity relationship study of bone morphogenetic protein (КМГП) signaling inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18: 4388-4392, 2008

63

Fukada T, Kohda M, Kanomata K, Nojima J, Kamizono J, Oda H, Nakayama K, Ohtake A, Miyazono K, Jimi E, Owan I, Okazaki Y, Katagiri T. A constitutively activated КМГП receptor, ALK2, induces heterotopic bone formation in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva. J Bone Miner Res 22 (suppl. 1); S10, 2007

Kaplan FS. The key to the closet is the key to the kingdom: a common lesson of rare diseases. Orphan Disease Update 24(3): 1-9, 2006

Kaplan FS, Glaser DL, Pignolo RJ, Shore EM. A new era for fibrodysplasia ossificans progressiva: a druggable target for the second skeleton. Expert Opin Biol Ther 7: 705-712, 2007

Kaplan FS, Le Merrer M, Glaser DL, Pignolo RJ, Goldsby R, Kitterman JA, Groppe J, Shore EM. Fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ). Best Practice & Research – Clinical Rheumatology 22: 191-205, 2008

Kaplan FS, Pignolo R, Glaser DL, Shore EM. The Seventeenth Annual ПОФ Collaborative Research Report. www.iFOPa.org

Roush W. Protein builds second skeleton. Science 273: 1170, 1996

Shore EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA, Cho T-J, Choi IH, Connor JM, Delai P, Glaser DL, Le Merrer M, Morhart R, Rogers JG, Smith R, Triffitt JT, Urtizberea JA, Zasloff M, Brown MA, Kaplan FS. A recurrent mutation in the КМГП type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva. Nature Genetics 38: 525-527, 2006

Shen Q, Xu M, Little SC, Kaplan FS, Mullins MC, Shore EM. Activation of КМГП signaling by the FOP ACVR1 R206H mutation. J Bone Miner Res 22 (suppl. 1); S43, 2007

Yu PB, Hong CC, Sachidanandan C, Babitt JL. Dong DY, Hoyng SA, Lin HY, Bloch KD, Peterson RT. Dorsomorphin inhibits КМГП signals required for embryogenesis and iron metabolism. Nat Chem Biol 4: 33-41, 2008

64

III. ЧАСТНЫЕ СЛУЧАИ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ

A. Ведение

Kaplan FS, Le Merrer M, Glaser DL, Pignolo RJ, Goldsby R, Kitterman JA, Groppe J, Shore EM. Fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ). Best Practice & Research – Clinical Rheumatology 22: 191-205, 2008

B. Предупреждение травм

Glaser DL, Rocke DM, Kaplan FS. Catastrophic falls in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop 346: 110-116, 1998

Lanchoney TF, Cohen RB, Rocke DM, Zasloff MA, Kaplan FS. Permanent heterotopic ossification at the injection site after diphtheria-tetanus-pertussis immunizations in children who have fibrodysplasia ossificans progressiva. J Pediatrics 126: 762-764, 1995

Luchetti W, Cohen RB, Hahn GV, Rocke DM, Helpin M, Zasloff M, Kaplan FS. Severe restriction in jaw movement after route injection of local anesthetic in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 81: 21-25, 1996

C. Деформация позвоночника при ПОФ

Moore R, Dormans J, Shore EM, Kaplan FS, Auerbach J. Progressive chin-on-chest deformity in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ). J Bone Joint Surg Am (in press), 2008

Shah P, Zasloff MA, Drummond, D, Kaplan FS. Spinal deformity in patients who have ПОФ. J Bone Joint Surg Am 76: 1442-1450, 1994

D. Cardiopulmonary Function in ПОФ

Kaplan FS, Glaser DL. Thoracic insufficiency syndrome in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 213-216, 2005

Kussmaul WG, Esmail AN, Sagar Y, Ross J, Gregory S, Kaplan FS. Pulmonary and cardiac function in advanced fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop 346: 104-109, 1998

E. Грипп и ПОФ

Belshe RB, Newman FK, Cannon J, Duane C, Treanor J, Van Hoecke C, Howe BJ, Dubin G. Serum antibody responses after intradermal vaccination against influenza. New Engl J Med 351:2286-2294, 2004

Belshe RB, Edwards KM, Vesikari T, Black SV, Walker RE, Hultquist M, Kemble G, Connor EM. CAIV-T Comparative Efficacy Study Group. Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children. N Engl J Med 356: 685-696, 2007

65

Cooper CL, Davis H, Cameron DW. Influenza vaccination with 1/10th the full dose. New Engl J Med 351: 2339-2340, 2004

Halperin W, Weiss WI, Altman R, et al. A comparison of the intradermal and subcutaneous routes of influenza vaccination with A/New Jersey/76 (swine flu) and A/Victoria/75: report of a study and review of the literature. Am J Public Health 69: 1247-1250, 1979

Kenney RT, Frech SA, Muenz LR, Villar CP, Glenn GM. Dose sparing with intradermal injection of influenza vaccine. New Engl J Med 351: 2295-2301, 2004

La Montagne JR & Fauci AS. Intradermal influenza vaccination – can less be more? New Engl J Med 351: 2330-2332, 2004

Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza. N Engl J Med 353: 1363-1373, 2005

Pearson H. Diluted flu vaccine works well. news@nature.com. Published online November 4, 2004

Scarlett RF, Rocke DM, Kantanie S, Patel JB, Shore EM, Kaplan FS. Influenza-like viral illnesses and flareups of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop 423:275-279, 2004

F. Отеки конечностей и ПОФ

Moriatis JM, Gannon FH, Shore EM, Bilker W, Zasloff M, Kaplan FS. Limb swelling in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop Rel Res 336: 247-253, 1997

G. Пролежни при ПОФ

Mayo Clinic. Bed sores (pressure sores). http://www.mayoclinic.com/health/bedsores/DS00570 (2008)

Kantanie S (Editor). What is Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)?: A Guidebook for Patients & Families. Third Edition, International ПОФ Association (IFOPA), Winter Springs, Florida, 2008

Reddy M, Gill SS, Rochon PA. Preventing pressure ulcers: a systemic review. JAMA 296: 974-984, 2006

Thomas DR. Issues and dilemmas in the prevention and treatment of pressure ulcers: a review. J Gerontology 56A: M328-M340, 2001

H. Fractures & ПОФ

Einhorn TA, Kaplan FS. Traumatic fractures of heterotopic bone in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Orthop Rel Res 308: 173-177, 1994

66

I. Профилактика стоматологических заболеваний при ПОФ

Connor JM & Evans DA. Extra-articular ankylosis in fibrodysplasia ossificans progressiva. Br J Oral Surg 20: 117-121, 1982

Luchetti W, Cohen RB, Hahn GV, Rocke DM, Helpin M, Zasloff M, Kaplan FS. Severe restriction in jaw movement after route injection of local anesthetic in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 81: 21-25, 1996

Nussbaum BL, Grunwald Z, Kaplan FS. Oral and dental healthcare and anesthesia for persons with fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 239-242, 2005

Renton P, Parkin SF, Stamp TC. Abnormal temporomandibular joints in fibrodysplasia ossificans progressiva. Br J Oral Surg 230: 31-38. 1982

Young JM, Diecidue RJ, Nussbaum BL. Oral management in a patient with fibrodysplasia ossificans progressiva. Spec Care Dentist 27: 101-104, 2007

J. Стоматологическая анестезия при ПОФ

Luchetti W, Cohen RB, Hahn GV, Rocke DM, Helpin M, Zasloff M, Kaplan FS. Severe restriction in jaw movement after route injection of local anesthetic in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 81: 21-25, 1996

Nussbaum BL, Grunwald Z, Kaplan FS. Oral and dental healthcare and anesthesia for persons with fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 239-242, 2005

Nussbaum BL, O’Hara, I, Kaplan FS. Fibrodysplasia ossificans progressiva: report of a case with guidelines for pediatric dental and anesthetic management. ASDC J Dent Child 63: 448-450, 1996

K. Общая анестезия при ПОФ

Nussbaum BL, Grunwald Z, Kaplan FS. Oral and dental healthcare and anesthesia for persons with fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 239-242, 2005

Tumolo M, Moscatelli A, Silvestri G. Anaesthesia management of child with fibrodysplasia ossificans progressiva. Br J Anaesth 97: 701-703, 2006

L. Ортодонтия при ПОФ

Luchetti W, Cohen RB, Hahn GV, Rocke DM, Helpin M, Zasloff M, Kaplan FS. Severe restriction in jaw movement after route injection of local anesthetic in patients who have fibrodysplasia ossificans progressiva. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 81: 21-25, 1996

67

M. Ухудшение слуха при ПОФ

Levy CE, Lash AT, Janoff HB, Kaplan FS. Conductive hearing loss in individuals with fibrodysplasia ossificans progressive. Am J Audiol 8: 29-33, 1999

N. Почечнокаменная болезнь и ПОФ

Glaser DL, Kaplan FS. Treatment considerations for the management of fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 243-250, 2005

O. Вопросы реабилитации при ПОФ

Levy CE, Berner TF, Bendixen R. Rehabilitation for individuals with fibrodysplasia ossificans progressiva. Clin Rev Bone Miner Metab 3: 251-256, 2005

Levy CE, Berner TF, Sandhu PS, McCarty B, Denniston MA. Mobility challenges and solutions for fibrodysplasia ossificans progressiva. Arch Phys Med Rehab 80: 1349-1353, 1999

P. Беременность больных ПОФ

Davidson BN, Bowerman RA, La Ferla JJ. Myositis ossificans progressiva and pregnancy. A therapeutic dilemma. J Reprod Med 30: 945-947, 1985

Thornton YS, Birnbaum SJ, Lebowitz, N. A viable pregnancy in a patient with myositis ossificans progressiva. Am J Obstet Gynecol 156: 577-578, 1987

68

VI. КРАТКОЕ ОБОБЩЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПРАКИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПОФ

Kaplan FS, Le Merrer M, Glaser DL, Pignolo RJ, Goldsby R, Kitterman JA, Groppe J, Shore EM. Fibrodysplasia ossificans progressiva (ПОФ). Best Practice & Research – Clinical Rheumatology 22: 191-205, 2008

69

VII. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Stephens T & Brynner R. Dark Remedy: The Impact of Thalidomide And Its Revival as a Vital Medicine. Perseus Books, 208 pages, 2001

70

X. ЧЛЕНЫ МЕЖДУНАРОДНОГО КЛИНИЧЕСКОГО КОНСОРЦИУМА ПО

ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ОССИФИЦИРУЮЩЕЙ ФИБРОДИСПЛАЗИИ

Benjamin Alman, M.D., FRCSCHead, Division of Orthopaedic SurgeryThe Hospital for Sick Children555 University AvenueToronto, OntarioCanada M5G 1X8Tel: 416- 813-7980Fax: 416-813-6414Email: benjamin.alman@sickkids.ca

Darko Anticevic, M.D.ProfessorDepartment of OrthopaedicsUniversity of Zagreb School of MedicineSalata 610000 ZagrebCroatiaTel: 011-385-1-4819911Email: darko.anticevic@zg.htnet.hr

John Stephen Bamforth, M.D. Department of Medical Genetics 8-53 Medical Sciences building University of Alberta Hospital Edmonton, Alberta T6G 2H7 CanadaTel: 1-780-407-7327 Fax: 1-780-407-6845 Email: sbamfort@cha.ab.ca

Jonathan Bernstein, M.D.DirectorChildren’s Center for Cancer & Blood Diseases of Las Vegas1090 E. Desert InnSuite 200Las Vegas, NV 89109Tel: 702-732-1493Fax: 702-732-1080Email: jonbern1@aol.com

Cindy Blifeld, M.D.Lompoc Valley Pediatric Care Center, Inc.1111 East Ocean Avenue #6Lompoc, CA 93436Tel: (805) 736-4970Fax: (805) 736-7592Email: CindyBlifeldMD@lvpcc.com

71

Tae-Joon Cho, M.D.Associate ProfessorDepartment of Orthopaedic SurgerySeoul National University Children’s Hospital28 Yongon-dong Jongno-guSeoul 110-744Republic of KoreaTel: 011-82-2-760-3640Fax: 011-82-2-745-3367Email: tjcho@snu.ac.kr

In Ho Choi, M.D.ProfessorDepartment of Orthopaedic SurgeryRoom 6314Seoul National University Children’s Hospital28 Yongon-dong Jongno-guSeoul 110-744Republic of KoreaTel: 011-82-2-2072-2878Fax: 011-82-2-2745-3367Email: inhoc@snu.ac.kr

J. Michael Connor, M.D.Professor and ChiefInstitute of Medical GeneticsUniversity of Glasgow Medical SchoolGlasgow G3 8SJScotlandUnited KingdomTel: 011+44 141 201 0363/2114/0365Fax: 011-44-141-357-0364E-mail: J.M.Connor@clinmed.gla.ac.uk

Carmen L. De Cunto, M.D.Professor and ChiefПОФ Clinical Advisor, ArgentinaPediatric Rheumatology SectionDepartment of PediatricsHospital Italiano de Buenos AiresGascón 450, 1181Ciudad Autónoma de Buenos AiresArgentinaTel: 5411-4959-0578Fax: 5411-4959-0577Email: carmen.decunto@hospitalitaliano.org.ar

72

Patricia L. R. Delai, M.D.Orthopaedic Department of Santa Casa de Misericórdia deSão Paulo School of MedicineFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo –Departamento de OrtopediaRua Pedro de Toledo 129 cj 121 - Vila ClementinoCep: 04039-001São PauloBrazilTel: 55-11- 5539-5817 (office) or 55-11- 9658-8816 (cell) or55-11- 3501-1891 (home)Email: patriciadelai@uol.com.br

Martin DelatyckiAssociate ProfessorDirector, Bruce Lefroy Centre for Genetic Health ResearchClinical Geneticist, Genetic Health ServicesVictoria Murdoch Children’s Research InstituteRoyal Children's HospitalFlemington RoadParkville, 3052VictoriaAustraliaTel: +61 3 8341 6284Fax: +61 3 8341 6390Email: martin.delatycki@ghsv.org.au

Maja DiRocco, M.D.Unit of Rare DiseasesDepartment of Pediatrics Gaslini InstituteLargo Gaslini 316147 GenoaItalyTel: +39-010-563-6794Fax: +39-010-563-6211Email: majadirocco@ospedale-gaslini.ge.it

Gerald Ente, M.D. 344 1st StMineola, NY 11501-3733 Tel: 516- 873-3683 Fax: 516-873-3084 Email: entedoc@aol.com

Gabriele Gillessen-Kasebach, M.D.Professor and Chair of GeneticsInstitut für Humangenetik LübeckUniversitätsklinikum Schleswig-HolsteinRatzeburgeralle 160D-23538 LübeckGermanyTel: +494515002620Fax: +494515004187Email: g.gillessen@uk-sh.de

73

David L. Glaser, M.D.Assistant ProfessorDepartment of Orthopaedic SurgeryUniversity of Pennsylvania Health SystemPresbyterian Hospital/1 Cupp39th and Market StreetPhiladelphia, PA 19104Tel: 215-349-8735 or Cell: 215-510-3261Fax: 215-349-5928E-mail: david.glaser@uphs.upenn.edu

Robert Goldsby, M.D.Associate ProfessorDepartment of Pediatrics, Division of Pediatric Hematology/OncologyBox 0106University of California San FranciscoSan Francisco, CA 94143-0734Tel: 415-476-3831Fax: 415-502-4372Email: goldsbyr@peds.ucsf.edu

Jay Groppe, Ph.D.Associate ProfessorDepartment of Biomedical SciencesBaylor College of DentistryTexas A & M University Health Science Center3302 Gaston AvenueDallas, Texas 75246Tel: 214-370-7203 (office) or 214-370-7212 (laboratory)Fax: 214-874-4538Email: jgroppe@bcd.tamhsc.edu

Nobuhiko Haga, M.D.ProfessorDepartment of Rehabilitation MedicineGraduate School of MedicineThe University of Tokyo7-3-1 Hongo, Bunkyo-kuTokyo 113-8655JapanTel: 011+81-3-5800-8795Fax: 011+81-3-5684-2094Email: hagan-reh@h.u-tokyo.ac.jp

Charles C. Hong, M.D., Ph.D.Assistant ProfessorDepartment of MedicineVanderbilt University School of Medicine2220 Pierce Avenue383 Preston Research BuildingNashville, TN 37232Cell: 615-332-1402Phone: 615-936-7032Email: charles.c.hong@vanderbilt.edu

74

Julie Hoover-Fong, M.D., Ph.D.Clinical DirectorGreenberg Center for Skeletal DysplasiasMcKusick-Nathans Institute of Genetic MedicineJohns Hopkins University600 N. Wolfe Street – Blalock 1008Baltimore, MD 21287Tel: 410:955-3071Fax: 410-502-2375E-mail: jhoover2@jhmi.edu

Frederick S. Kaplan, M.D.Isaac and Rose Nassau Professor of Orthopaedic Molecular MedicineDirector, Center for Research in ПОФ & Related DisordersThe University of Pennsylvania School of MedicineHospital of The University of PennsylvaniaDepartment of Orthopaedic SurgerySilverstein Pavilion - Second Floor3400 Spruce StreetPhiladelphia, PA 19104, USATel: (Office) 215-349-8726/8727 or (Home) 215-545-0758Fax: 215-349-5928Email: frederick.kaplan@uphs.upenn.edu

Takenobu Katagiri, Ph.D.Head and ProfessorDivision of PathophysiologyResearch Center for Genomic MedicineSaitama Medical University1397-1 Yamane, Hidaka-shiSaitama 350-1241JapanTel: 011-81-42-984-0443Fax: 011-81-42-984-4651Email: katagiri@saitama-med.ac.jp

Mary Ann E. Keenan, M.D.ProfessorDepartment of Orthopaedic SurgeryDirector, Neuro-Orthopaedics ProgramDepartment of Orthopaedic SurgeryUniversity of Pennsylvania Medical Center2 Silverstein3400 Spruce StreetPhiladelphia, PA 19104Tel: 1-215-349-8691Fax: 1-215-349-5928Email: maryann.keenan@uphs.upenn.edu

75

Joseph A. Kitterman, M.D.Professor EmeritusDepartment of Pediatrics and Cardiovascular Research InstituteU-503, Box 0734University of California San FranciscoSan Francisco, CA 94143-0734Tel: 415-383-3471Fax: 415-476-9976Email: j-k-kitterman@att.net

Uri A. Liberman, M.D., Ph.D.Professor of Physiology & MedicineTel Aviv UniversityPhysiology & PharmacologySackler Faculty of Medicine25 Tagore StreetTel Aviv 69203IsraelTel: +972-36417827Fax: +972-36419506Email: uliberm@post.tau.ac.il

Shio Jean Lin, M.D.Vice Dean for Medical EducationProfessor in PediatricsNational Cheng Kung University School of MedicineDeputy SuperintendentNational Cheng Kung University Hospital138 Sheng-Li RoadTainan 70428TaiwanTel: 1-886-6-2353535 X 2002 or 5286Fax: 1-886-6-2097950 or 886-6-2380519

Martine Le Merrer, M.D.ProfessorDepartment of GeneticsINSERM U781Hopital des Enfants Malades49 Rue de Sevres75015 ParisFranceTel: 011 33-(0)1-44-49-51-51/52E-mail: lemerrer@necker.fr

76

Jim McGill, M.D.Clinical GeneticistDirector, Department of Metabolic MedicineRoyal Children’s HospitalGround Floor, Surgical BuildingHerston RoadHerston, Queensland 4029AustraliaTel: 61-7-3636-8176Fax: 61-7-3636-5505Email: Jim_McGill@health.qld.gov.au

Fergus E. McKiernan, M.D. Center for Bone Diseases Marshfield Clinic 1000 North Oak Avenue Marshfield, WI 54449-5777 Tel: 715-387-5682 Fax: 715-387-5644 Email: mckiernf@mfldclin.edu

Ralph J. Marino, M.D., M.S., FACRMAssociate ProfessorDepartment of Rehabilitation MedicineJefferson Medical College of Thomas Jefferson University132 South 10th StreetSuite 375 - Main BuildingPhiladelphia, PA 19107Tel: 215-955-5756Fax: 215-955-5152Email: ralph.marino@jefferson.edu

Deanna Mitchell, M.D.Attending Pediatric Hematologist-OncologistDeVos Children’s HospitalPediatric Hematology/Oncology100 Michigan NE Grand Rapids, MI 49503Tel: 616-391-2086Fax: 616-391-8873E-mail: deanna.mitchell@devoschildrens.org

Rolf Morhart, M.D.Medical DirectorDepartment of PediatricsKlinikum Garmisch-Partenkirchen GmbHAuenstraße 6D-82467 Garmisch-PartenkirchenGermanyTel. +49-(0)8821 / 77-1350Fax. +49-(0)8821 / 77-1351Email: rolf.morhart@KliniKum-gap.de

77

Geert Mortier, M.D., Ph.D.Professor of Medical GeneticsCenter for Medical GeneticsGhent University HospitalDe Pintelaan 185B-9000 GentBelgiumTel: +32-9-3322458 or +32-9-3323603 (office)Fax: +32-9-3324970Email: geert.mortier@UGent.be

Stefan Mundlos, M.D.ProfessorDepartments of Medicine and GeneticsInstitut für Medizinische GenetikCharité – Universitäts-Medizin BerlinCampus Virchow-Klinikum13353 Berlin, GermanyE-mail: stefan.mundlos@charite.de

Coen Netelenbos, M.D., Ph.D.ProfessorDepartments of Medicine and GeneticsDivision of EndocrinologyUniversity Hospital Vrije UniversiteitDe Boelelaan 1117/ P.O. Box 70571007 MB AmsterdamThe NetherlandsTel: 011 31 20 444 0530E-mail: c.netelen@vumc.nl

Dau-Ming Niu, M.D., Ph.D.Director, Medical Genetic Center of TaipeiVeterans General HospitalAssociate Professor, Institute of Clinical MedicineNational Yang-Ming UniversityNo. 201, Sec. 2, Shih-Pai RoadTaipei 112TaiwanTel: 1-886-2-66115889Fax: 1-886-2-28767181Email: dmniu1111@yahoo.com.tw

Robert J. Pignolo, M.D., Ph.DAssistant ProfessorDirector, Ralston-Penn Clinic for Osteoporosis & Related Bone DisordersDepartment of Medicine Division of Geriatric MedicineUniversity of Pennsylvania School of Medicine751 Biomedical Research Building II/III (BRB II/III)421 Curie BoulevardPhiladelphia, PA 19104-6061Telephone: 215-573-4394Fax: 215-573-7599Email: pignolo@mail.med.upenn.edu

78

Roberto Ravazzolo, M.D.ProfessorLaboratory of Molecular GeneticsG. Gaslini InstituteDepartment of Pediatrics and CEBRUniversity of GenovaLargo G. Gaslini 516148 GenovaItalyTel: 011-39-010-5636370; 011-39-010-563-6400Fax: 011-39-010-377-9797Email: rravazzo@unige.it

David M. Rocke, Ph.D. Distinguished Professor Division of Biostatistics School of Medicine University of California-Davis One Shields Avenue Davis, California 95616 Tel: 530-752-6999 E-mail: dmrocke@ucdavis.edu

John G. Rogers, M.D.Senior Medical Geneticist, Emeritus10 Albany RoadToorak 3142Victoria, AustraliaTel: +613 9822 2943 or +61 412 777 123 (cell)Email: rogfam@bigpond.net.au

Eric Ronge, M.D.Consultant PediatricianPediatric DepartmentCentral HospitalSE-54185Skönde, SwedenTel: +46-500-431-000 or +46-500-432-295Fax: +46-500-432-029Email: eric.ronge@vgregion.se

Astrid Schulze, M.D.Consultant Pediatrician/Pediatric NeurologistChild Neuro/Disability Service Sofievägen 2University HospitalSE-222-41Lund, SwedenTel: +46-46-770-761 or +46-46-770-709Fax: +46-46-770-710Email: Astrid.Schulze@skane.se

79

Petra Seemann, Ph.D.Senior InvestigatorMax Planck Institute for Molecular GeneticsDevelopment and DiseaseIhnestr. 7314195 BerlinGermanyTel: 011-49 30 8413 1449Fax: 011-49 30 8413 1385Email: seemann@molgen.mpg.de

Eileen M. Shore, Ph.D.Associate ProfessorDepartments of Orthopaedic Surgery and GeneticsCo-Director, Center for Research in ПОФ & Related DisordersDirector, ПОФ LaboratoryThe University of Pennsylvania School of Medicine424 Stemmler Hall36th & Hamilton WalkPhiladelphia, PA 19104Tel: 215-898-2330/2331Fax: 215-573-2133E-mail: shore@mail.med.upenn.edu

Steve Shuss, M.D. 197 Cedar Lane Teaneck, NJ 07666 Tel: 201-836-7171 Fax: 201-928-4227

David Sillence, M.D. FRACP FAFRM (Hon)Professor of Medical GeneticsHead of Connective Tissue Dysplasia ClinicThe Children's Hospital at WestmeadLocked Bag 4001Westmead NSW 2145Sydney, AustraliaAndDepartment of Genetic Medicine Westmead Hospital (adults)Westmead NSW 2145Sydney, AustraliaTel: 61-2-9845-0000Fax: 61-2-9845-3489Email: davids@chw.edu.au

80

Roger Smith, M.D.Honorary Consultant PhysicianNuffield Orthopaedic CentreWindmill RoadHeadingtonOxford OX3 7LDEnglandUnited KingdomTel: 011-44-186-579-0800Email: Ann.Burrows@ndos.ox.ac.uk

Jeffrey Tabas, M.D.Director Performance ImprovementSan Francisco General Hospital Emergency ServicesAssociate ProfessorUCSF School of Medicine505 Parnassus Avenue, L138, Box 0208San Francisco, CA 94143Tel: 415-206-5759Fax: 415-206-5818Email: jeff.tabas@emergency.ucsf.edu

James T. Triffitt, Ph.D.ProfessorInstitute of Musculoskeletal SciencesBotnar Research CentreNuffield Department of Orthopaedic SurgeryUniversity of OxfordNuffield Orthopaedic CentreOxford OX3 7LD, United KingdomTel: 011-44-1865-227660Fax: 011-44-1865-227673Email: james.triffitt@ndos.ox.ac.uk

Pernille Tryli, M.D.Attending Pediatric PhysicianTryli AtnaHedark N-2476NorwayTel: 0047-97188496E-mail: pernille.tryli@sykehuset-innlandet.no

Heinz Unterbörsch, M.D.Attending Orthopaedic SurgeonOrthopädische PraxisFriedrich-Offermann-Strasse 551429 Bergisch GladbachBensbergGermanyTel: 011+49 2204-51027Fax: 011+49 22 04-51028

81

J. Andoni Urtizberea, M.D.Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)Attending physician of Physical Medicine and RehabitationHospital MarinRoute de la Corniche64700 HendayeFranceTel: 33 (0)5 59 48 26 86E-mail: andoni.urtizberea@hnd.aphp.fr

Anders Wallin, M.D. Chief of Pediatrics Mälarsjukhuset Barn-och ungdomskliniken 631 88 Eskilstuna SwedenTel: (hospital) +4616103000 Tel: (cell) +46708776640 Email: anders.wallin@dll.se

Guosheng Wang, M.D.Associate ProfessorDepartment of RheumatologyAnhui Provincial Hospital17# Lujiang RoadHefei, 230001Anhui ProvinceP.R. ChinaTel: 011-86-551-2283475Fax: 011-86-551-2283475Email: gswang@mail.hf.ah.cn

Anders Westermark, M.D.ProfessorKarolinska University HospitalDepartment of Maxillofacial SurgeryStockholm, SE 17176SwedenTel: 00 46 851776172Email: Anders.Westermark@karolinska.se

Mordechai Weiss, M.D.Chief, Endocrine InstituteAssaf Harofeh Medical CenterZerifin 70300IsraelTel: +972-8-977-9270Email: mweiss@asaf.health.gov.il

82

Michael Whyte, M.D.Medical-Scientific DirectorCenter for Metabolic Bone Disease and Molecular ResearchShriners Hospital for Children2001 South Lindbergh Blvd.St. Louis, MO 63131Tel: 314-872-8305Fax: 314-872-7844E-mail: MWhyte@shrinenet.org

Paul Wordsworth, M.D.Nuffield Department of Orthopaedic SurgeryNuffield Orthopaedic CentreWindmill RoadHeadington, Oxford OX3 7LDUnited KingdomTel: -011-1865 -737545Fax:-011-1865 -737640Email: paul.wordsworth@clinical-medicine.oxford.ac.uk

Nicholas D. Yeager, M.D.Assistant Professor of PediatricsSection Hematology-OncologyNationwide Children’s HospitalThe Ohio State University700 Children’s DriveColumbus, Ohio 43205Tel: 614-722-3553Fax: 614-722-3699Email: Nicholas.Yeager@nationwidechildrens.org

Michael Zasloff, M.D., Ph.D.Adjunct ProfessorDepartments of Orthopaedic Surgery and GeneticsThe Center for Research in ПОФ & Related DisordersThe University of Pennsylvania School of MedicineandProfessor, Departments of Surgery and PediatricsDirector, Surgical ImmunologyGeorgetown UniversityMed/Dent NW 210Washington, DC 20007Tel: 202-687-5707 (office) or 610-617-3488 (home) or 484-433-7807 (cell)Fax: 202-687-0992Email: maz5@georgetown.edu

83

По вопросам, связанным с стоматологией и уходом за полостью рта больных ПОФ, можно проконсультироваться у следующих членов Консорциума:

Burton Nussbaum, D.D.S.Adjunct Associate Professor, Pediatric DentistryUniversity of Pennsylvania School of Medicine;Special Needs Dentist:Thomas Jefferson University Medical School and HospitalDentistry for Special People1910 East State Route 70 - Suite 9Cherry Hill, NJ 08003Tel: 856-424-5955Fax: 856-482-7825E-mail: bikr2th@aol.com

Allen Wong, D.D.S., DABSCDHospital Dentistry Program, DirectorUniversity of the PacificArthur A. Dugoni School of Dentistry2155 Webster StreetSan Francisco, CA 94115Tel: 415-720-4609 (cell) or 888-241-3694 (emergency beeper)Email: awong@pacific.edu

По вопросам, связанным с проведением общей анестезии у больных ПОФ, вы можете связаться с указанным ниже членом консорциума:

Zvi Grunwald, M.D.The James D. Wentzler Professor and ChairmanDepartment of AnesthesiologyThomas Jefferson University and Hospitals111 South 11th Street, Suite G-8490Philadelphia, PA 19107Tel: 215-955-6161Fax: 215-923-5507Email: zvi.grunwald@jefferson.edu

For questions on rehabilitation for ПОФ patients, please contact the following consortium members:

Charles E. Levy, M.D.Chief, Physical Medicine and Rehabilitation ServiceNorth Florida/South Georgia Veterans Health ServiceAssociate Adjunct Professor, Department of Occupational TherapyUniversity of Florida1601 SW Archer RoadGainesville, Florida 32608Tel: 352- 374-6065Fax: 352-374-6116Email: charles.levy@va.gov

84

Theresa F. Berner, MOT, OTR/L, ATPRehabilitation Team LeaderThe Ohio State University Medical CenterTel: 614 293-3847Fax: 614 293-6400E-mail: Theresa.Berner@osumc.edu

85