Métabolisme hépatique des médicaments Application à l'intoxication au Paracétamol Journées DES...
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Métabolisme hépatique des médicaments
Application à l'intoxication au Paracétamol
Journées DES Octobre 2014
Plan
● Métabolisme hépatique des médicaments
– Biotransformations (2 phases)– Clairance et excrétion hépatique
● Application a l'intoxication au Paracétamol
– Métabolisme hépatique du Paracétamol– Facteurs de risque d'intoxication– Antidote = NAC
Absorption
Excrétion2 organes d’excrétion - Foie-Bile - Rein→ Élimination directe
Distribution
Devenir du médicament
Métabolisme
Biotransformations
4 étapes : ADME
→ Élimination indirecte
Xénobiotiques
= substances étrangères (médicaments...)
Biotransformations
MétabolitesDétoxification Toxification
(+ toxique que la substance mère)(atténue leurs propriétésPharmacologiques ou toxiques)
Dérivés conjugués
ELIMINATION
Clairance hépatiquePourcentage de médicament dégradé au cours de son passagehépatique = volume de sang totalement débarrassé d'unmédicament par unité de temps (en mL/min)
Q : débit sanguinE : extraction hépatiqueCa : C° sguine artérielleCv : C° sguine veineuse
Ca
Cv
Clairance = Q x E= Q x (Ca – Cv) / Ca
http://www.chups.jussieu.fr/polys/pharmaco/poly/POLY.Chp.4
Métabolisme hépatique
Intestin
Conjugué
Phase 3 Transporteurs(MRP,OCT,OATP)
ReinBileFèces
Mécanisme d'efflux (P-glycoP)
Dérivésliposolubles
Dérivéshydrosolubles
Phase 1
Circulationsystemique
Cycle entéro-hépatiqueDéconjugaisonRéabsorption
Xenobiotique
Élimination
Phase 2
Métabolite
Métabolisme de Phase 1
● Réactions de fonctionnalisation (3)
– Oxydations (perte d’électrons par le substrat)
– Hydrolyses (catalysées par les esterases principalement +/- aminases)
– Réductions (gain d’électrons par le substrat réduit)
– → Dans les microsomes (fragments de RE)
R-H R-OH (hydroxylés) R-COOH (carboxylés) R-NH2 (aminés)
Phase 1
Oxydations● Généralement catalysées par le cytochrome
P450
– Complexe multi enzymatique– Plusieurs iso-formes : CYP1A2, 2A6, 3A4...
R-H + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+CYP 450 reductase
Hémoprotéine-oxydase
Enzyme réductrice
● Catalysées par les estérases principalement (+ amidases)
● 4 catégories :
– Arylesterase : esters aromatiques– Carboxylesterase : esters aliphatiques– Cholinesterase : esters dont le résidu est un alcool– Acétylesterase : esters dont la moitié acide est l'acide
acétique
Hydrolyses
● Souvent catalysées par le cytochrome P450 : par les réductases
● Azoréduction : R-N-N-R' (azoïques) → R-NH2 + R'-NH2
● Nitroréduction : R-NO2 (nitrés) → R-NH2
● Carbonylréduction : R-C-R' → R-CH-R'
O OH
● = gain d’électrons par le substrat réduit – concerne surtout les fonctions azotées
Réductions
Métabolisme de Phase 2● Réactions synthétisantes : les Conjugaisons
– Produisent des dérivés conjugués plus hydrosolubles et donc plus facilement excrétables
– Par enzymes du RE et du cytosol des hépatocytes
– Catalysées par des transférases avec des co-enzymes
● 5 réactions principales– Glucurono-conjugaison (UDP-glucuronyl-transferase)
– Sulfo-conjugaison (Sulfo-transferase)
– Méthylation (Methyl-transferase)
– Acétylation (N-acetyl-transferase)
– Conjugaison au Glutathion (Glutathion S-transferase)
Application a l'intoxication au Paracétamol
Introduction
Origine synthétique : Réaction d'acylation
Formule brute : C8H9NO2
Nom chimique systemique : → Para-Acétamido-Phénol
D'après Clayden et Al. (2003); Mesplede et Saluzzo (2004)
liposoluble
Absorption
Absorption par diffusion passive(plus rapide ds l’intestin grêle quedans l'estomac)
Biotransformation hépatique dèsle 1er passage hépatique
Biodisponibilité absolue : 80%(voire 90% pour les formeseffervescentes)
D'après Serrie et Thurel (2002); Gaudy (1999)
PARACETAMOL
NAPQI
MERCAPTATE
Glutathion
SULPHATE GLUCURONIDE
55%
5-8%
Oxydases a Cytochrome P450(CYP2E1-CYP3A4)
Métabolisme du ParacétamolÀ doses thérapeutiques
35% Phase 2
Phase 2
Phase 1
N-acétyl-pbenzoquinone-imine
(UDP-glucuronyl Transferase)(Sulfo-Transferase)
D'après Sterner 1999; Hacchula 1999
Mécanismes d'action toxique A doses supra thérapeutiques
PARACETAMOL
NAPQI
MERCAPTATE
Glutathion
SULPHATE GLUCURONIDE
CYP450
Toxicité Quantités insuffisantes
Necrose centro lobulaire
Se lie aux protéines hépatiques(LXR, ChREBP...)
Voie oxydative +++
Saturation des voies deconjugaison
Facteurs de risque d'intoxication
● Déplétion des réserves en glutathion (jeûne, malnutrition)
● Consommation d'inducteurs des oxydases du CYP450
● Prise d'inhibiteurs des glucoronyl Transferases● Consommation chronique d'alcool● Consommation régulière de Paracétamol● Hepatopathies chroniques ou aigues● Variabilité interindividuelle et interethnique
D'après Carli et Al. (2004), Reichl (2004),Osmann (2007), Seraifi (2007), Levy (2009)
Déplétion des réserves en glutathion Jeune et Malnutrition
D'après Reichel et Al. (2004)
PARACETAMOL
NAPQI
MERCAPTATE
Glutathion
SULPHATE GLUCURONIDE
CYP450
Jeûne / Malnutrition Jeûne / Malnutrition
Jeûne /Malnutrition
Toxicité
(réduit les réserves hépatocytairesen hydrates de carbone)
PARACETAMOL
NAPQI
SULPHATE GLUCURONIDE
CYP450Inducteurs
Enzymatiques
Toxicité
Antiépileptiques, Rifampicineantirétroviraux, Milepertuis...
Inhibiteurs des glucoronylTransferases
Bactrim, Zidovudine
PARACETAMOL
NAPQI Glutathion
CYP2E1
ÉthylismeChronique
Toxicité
Éthylismechronique
MERCAPTATE
ConsommationAiguë d'alcool
PARACETAMOL
NAPQI
MERCAPTATE
Glutathion
SULPHATE GLUCURONIDE
CYP2E1Inhibition
compétitive
PROTECTEUR
Dans la populationAlcoolique chronique
Élimine l’excès de risqueLié a l'abus d'alcool
Consommation régulière de Paracétamol
PARACETAMOL
NAPQI
MERCAPTATE
Glutathion
CYP2E1
Toxicité
Déclin régulier,Asymptomatique duStock de glutathion
Perd sa capacité ainactiver le NAPQI
N-Acétyl-Cysteine (Antidote)
PARACETAMOL
NAPQI
MERCAPTATE
Glutathion
SULPHATE GLUCURONIDE
CYP450
Toxicité
N-acétyl-Cysteine
Efficacité si introduit ds les 10 premières heuressuivant l'ingestion de Paracétamol
Vaubourdolle (2007)
Étapes de synthèse du Glutathion a partir de la N-
Acétyl-Cysteine
Conclusion● Foie : organe clé du métabolisme des
médicaments● Biotransformations : voie majeure d’élimination
des médicaments● Rôle fondamental du cytochrome P450 dans le
métabolisme hépatique des médicaments● De nombreux facteurs influencent la toxicité
hépatique du Paracétamol● Antidote (N-Acetyl-Cysteine) permettant de
lutter contre la toxicité hépatique du Paracétamol