Métabolisme des médicaments
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Faculté de Médecine Département de biochimie
Métabolisme des médicaments
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Mis en Perspective
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▪ Le corps est assailli chaque jour par une foule de produits chimiques exotiques et complexes.
▪ Notre nourriture est remplie avec des composés déplaisants: les plantes que nous mangeons
contiennent des poisons complexes et la cuisson produit une variété de molécules réactives.
▪ Nous sommes soumis à toutes sortes de polluants.
▪ Pour soigner nos maladies, nous consumons des agents pharmaceutiques et ‘biologiques’.
▪ Nous ne nous cessons pas de mettre en épreuve nos corps avec des niveaux élevés de théobromine.
▪ L'absorption de ces composés provient du fait que le corps humain est conçu pour absorber des
nutriments riches en carbone, afin que nous puissions utiliser les graisses, les carbohydrates et les
vitamines dans notre alimentation.
▪ Et, de nombreuses molécules indésirables sont également emportées par ces nutriments dans le corps.
▪ Pire, notre organisme n’est pas conçu pour excréter ces nutriments étrangers riches en carbone.
▪ Les systèmes urinaire et digestif sont efficaces surtout dans l’élimination des solubles composés, tels que
l'urée.
▪ Pour faire en sorte que les toxines riches en carbone ne s'accumulent et nous empoisonnent, nous
avons évolué un système particulier de prendre en charge ces molécules et les rendre plus solubles, et
donc plus appropriées pour l'élimination.
▪ Le rôle du métabolisme de détoxification consiste à transformer ces molécules dangereuses en
les rendent inoffensives.
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▪ Le cytochrome P450 est au cœur de ce système detransformation.
▪ Cette enzyme attache une ‘poignée’ chimique à ces molécules.▪ Puis, dans une deuxième phase, d'autres enzymes attachent
de plus grands groupements chimiques solubles à ces poignées,ce qui rend la molécule plus soluble dans l'eau.
▪ Cytochrome P450 et les enzymes de la phase II se trouventprincipalement dans le foie, où ils forment la première ligne dedéfense contre les toxines.
▪ Ils sont également présents dans la muqueuse nasale, où ilsnous défendent contre les mauvaises odeurs.
Cytochrome P450 2A13 (CYP2A13) agit sur une forme à cycle ouvert de la nicotine pour le faire disparaître de
l'organisme, mais dans le processus crée deux agents qui causent le cancer du poumon. L'inhibition de l'activité
CYP2A13 est une approche visant à réduire l'initiation du cancer du poumon chez les personnes qui ne peuvent
pas ou ne veulent pas renoncer à l'exposition à la nicotine!
http://www.medchem.ku.edu/faculty_scott.shtml
Structure de secondaire du cytochrome P450 2E1 humaine. Hélices alpha (bleu) et feuillets bêta (jaune), l'hème (rouge).
Effet secondaire de détoxification
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Métabolisme des médicaments
• La plupart des médicaments métabolisés sont moins actifs pharmacologiquement
– Exceptions notables:
• Le métabolite devient plus actif
– prodrogues telles que l'érythromycine-succinate (moins d'irritation GI)
érythromycine
• Le métabolite est toxique (acétaminophène)
• Le métabolite est cancérogène
• Relation étroite entre la biotransformation des médicaments et les processus
biochimiques normaux dans le corps:
– Métabolisme des médicaments implique de nombreuses voies associées à la synthèse de
substrats endogènes comme les hormones stéroïdes, cholestérol et des acides biliaires
– La plupart des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments sont conçues
d’abord pour le métabolisme de composés endogènes
– Ces enzymes métabolisent les médicaments uniquement parce que le médicament
ressemble au composé naturel
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Phases en métabolisme des médicaments• Réactions de la Phase I
– Conversion de composé parentale dans un métabolite plus polaire (=
hydrophile) par l'ajout ou le démasquage des groupes fonctionnels (-OH, -
SH, -NH2, -COOH, etc.)
– Souvent, ces métabolites sont inactifs
• Les médicaments peuvent faire l'objet de plusieurs voies de Phase I
• Fonction principale des réactions de phase I est de préparer des produits
chimiques pour la phase II du métabolisme et de l'excrétion ultérieure
• Réactions de la Phase II
– Conjugaison avec le substrat endogène pour augmenter la solubilité aqueuse
– Conjugaison avec glucuronide, sulfate, acétate, acide aminé
• Presque tout médicament peut subir des modifications par les systèmes
enzymatiques du métabolisme des médicaments
• Phase II est la véritable étape de "désintoxication" dans le processus du
métabolisme.
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• L'absorption des médicaments
administrés par voie orale se produit
après le passage de l'estomac par
l'intermédiaire de l'intestin grêle.
• Dans le ventre et le foie, une série de
transformation métabolique se produit.
• Le foie est le principal site du métabolisme des médicaments:
‒ Autres sites: tube digestif, poumons, peau, reins
Pour les composés administrés par voie orale, il s’agit:
« Effet de premier passage »
‒ Métabolisme intestinal
‒ Métabolisme hépatique
‒ Recyclage entérohépatique
‒ Microorganismes intestinaux - glucuronidases
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Transport et solubilité des médicaments
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ABSORPTION
DISTRIBUTIONPROTÉINE LIÉE LIBREPLASMA
TISSUS CELLULAIRES
LIAISON NON SPÉCIFIQUE
BIOPHASE
LIAISON AU CIBLE
DOSE
EFFET
ÉLIMINATION
EXCRÉTION RÉNALE
MÉTABOLISME
Pharmacocinétique (PK) Pharmacodynamique (PD)
Le destin d’un médicament
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Métabolisme des drogues - Phase I
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• Réactions de Phase I– Oxydation
– Réduction
– Clivage hydrolytique
– Alkylation (méthylation)
– Désalkylation
– Cyclisation anneau
– N-carboxylation
– Dimérisation
– Transamidation
– Isomérisation
– Décarboxylation
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Métabolisme des drogues - Oxydation
Deux types de réactions d'oxydation:– L'oxygène est incorporé dans la molécule de médicament - ex. l'hydroxylation
– L'oxygène provoque la perte d'une partie de la molécule du médicament -
ex. l'oxydation, déimination, désalkylation
Oxydases microsomales à fonction mixte (MFO)
• « Microsomes » produits in vitro lors de l’homogénéisation et le fractionnement de l’ ER des cellules – Microsomes rugueux sont principalement liés à la synthèse des protéines– Microsomes lisses contiennent une classe d’enzymes oxydatives appelées
• « Oxydases à fonction mixte » ou « Monooxygénases »– Ces enzymes ont besoin d'un agent réducteur (NADPH) et de l'oxygène moléculaire (un atome d'oxygène apparaissant dans le produit et l'autre sous la forme de l’eau)
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Métabolisme des drogues - Oxydation• MFO comprend deux enzymes:
– Flavoprotéine, la NADPH-cytochrome c réductase
• Une mole de cette enzyme contient une mole de flavine-mononucléotide
(FMN) et de flavine adénine dinucléotide (FAD)
• Enzyme est aussi appelée NADPH-cytochrome P450 réductase
– Cytochrome P450
• Nommé en fonction de son absorption de la lumière à 450 nm lorsqu'il est
complexé avec du monoxyde de carbone
• C’est une hémoprotéine contenant un atome de fer, qui peut alterner
entre les états ferreux (Fe+ +) et ferrique (Fe+ + +)
• Accepteur d'électrons
• Sert comme oxydase terminale
• Son abondance relative par rapport à la NADPH-cytochrome P450
réductase en fait l’étape limitante dans les réactions d'oxydation
• Faible spécificité en substrat
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Métabolisme des drogues - Oxydation• Chez les humains, il y a 18 familles de gènes du cytochrome P450 reparties en 43
sous-familles:– CYP1 métabolise des médicaments et des stéroïdes (estrogène) (3 sous-familles, 3 gènes, 1 pseudogène)– CYP2 métabolise des drogues et des stéroïdes (13 sous-familles, 16 gènes, 16 pseudogènes)– CYP3 métabolise des médicaments et des stéroïdes (testostérone)(1 sous-famille, 4 gènes, 2 pseudogènes)– CYP4 métabolise de l'acide arachidonique ou des acides gras (5 sous-familles, 11 gènes, 10 pseudogènes)– CYP5 synthase thromboxane A2 (1 sous-famille, 1 gène)– CYP7A biosynthèse des acides biliaires; 7-alpha hydroxylase du noyau stéroïde (1 membre de sous-famille)– CYP7B forme spécifique du cerveau de 7-alpha hydroxylase (1 membre de sous-famille)– CYP8A prostacycline synthase (1 membre de sous-famille)– CYP8B biosynthèse des acides biliaires (1 membre de sous-famille)– CYP11 biosynthèse des stéroïdes (2 sous-familles, 3 gènes)– CYP17 biosynthèse des stéroïdes (1 sous-famille, 1 gène); 17-alpha hydroxylase– CYP19 biosynthèse des stéroïdes (1 sous-famille, 1 gène); aromatase synthétisant l'oestrogène– CYP20 fonction inconnue (1 sous-famille, 1 gène)– CYP21 biosynthèse des stéroïdes (1 sous-famille, 1 gène, 1 pseudogène)– CYP24 dégradation de la vitamine D (1 sous-famille, 1 gène)– CYP26A acide rétinoïque hydroxylase important dans le croissance (1 membre de sous-famille)– CYP26B hydroxylase acide rétinoïque probable (1 membre de sous-famille)– CYP26C hydroxylase l'acide rétinoïque probable (1 membre de sous-famille)– CYP27A biosynthèse des acides biliaires (1 membre de sous-famille)– CYP27B vitamine D3 1-alpha hydroxylase active la vitamine D3 (1 membre de sous-famille)– CYP27C fonction inconnue (1 membre de sous-famille)– CYP39 7-alpha hydroxylation de 24-hydroxycholestérol de (1 membre de sous-famille)– CYP46 cholestérol 24-hydroxylase (1 membre de sous-famille)– CYP51 la biosynthèse du cholestérol (1 sous-famille, 1 gène, 3 pseudogènes); lanostérol 14-alpha déméthylase
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Métabolisme des drogues - Oxydation• Oxydation des médicaments exige:
– Cytochrome P450 - Oxygène moléculaire - O2
– Cytochrome P450 réductase - NADPH
• Le cycle catalytique comporte quatre étapes majeures:
1. L’état oxydé du cytochrome P-450 (Fe3 +) se combine avec un substrat médicament pour former
un complexe binaire.
2. NADPH fournie un électron au cytochrome P-450 réductase, ce qui réduit le complexe oxydé
entre cytochrome P-450 et le médicament.
3. Un deuxième électron est fourni à partir du NADPH via le même cytochrome P-450 réductase,
qui sert à réduire l'oxygène moléculaire et former un complexe activé par l’oxygène entre
cytochrome P-450 et le substrat.
4. Ce complexe transfère à son tour un « oxygène activé » au substrat médicament pour former le
produit oxydé.
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Les propriétés oxydantes
puissantes de l’oxygène
activé permettent
l’oxydation d'un grand
nombre de substrats.
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Métabolisme des drogues - Oxydation
Hydroxylation aliphatique:
Hydroxylation aromatique:
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Métabolisme des drogues - Oxydation
Epoxydation:
Désalkylation:
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Métabolisme des drogues - Oxydation
O-déméthylation: S-déméthylation:
N-oxydation: N-hydroxylation:
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Métabolisme des drogues - Oxydation
Enzymes catalysant des réactions d’oxydation autre que le cytochrome P450:
• Une monoxygénase contenant une flavine– Présente principalement dans le foie, mais exprimeé de façon
réduite dans l'intestin et des poumons– Située dans le réticulum endoplasmique lisse– Oxyde les composés contenant du soufre et de l'azote– Utilise le NADH et le NADPH comme cofacteurs
• Alcool déshydrogénase (Cytosol)• Oxydation aldéhyde (Cytosol)• Xanthine oxydase • Amine oxydases
– Monoamine-oxydase (terminaisons nerveuses, mitochondries)– Diamine oxydase trouvée dans les microsomes hépatiques
• Métabolisme essentiellement endogène
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Métabolisme des drogues - Réduction
Azo-réduction:
Nitro-réduction:
Déshalogénation:
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Métabolisme des drogues - Réduction
Les réactions d'hydrolyse
Hydrolyse de l'ester:
Hydrolyse des amides:
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Métabolisme des drogues - Phase II
• Réactions de conjugaison
– Glucuronidation par l'UDP-Glucuronosyltransferase(sur des -OH, -COOH, -NH2, groupes-SH)
– Sulfatation par sulfotransférase: (sur des -NH2, -SO2NH2, groupes-OH)
– Acétylation par acétyltransférase: (sur des -NH2,- SO2NH2, groupes-OH)
– Conjugaison des acides aminés(sur des -COOH)
– Conjugaison avec le glutathion par le glutathion-S-transférase (en époxydes ou des halogénures organiques)
– Conjugaison des acides gras(sur des groupes -OH)
– Réactions de condensation
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Métabolisme des drogues - glucuronidation
• Glucuronidation (= conjugaison à l’acide α-D-glucuronique)– Quantitativement la plus importante voie de phase II pour les médicaments et les
composés endogènes
– Les produits sont souvent excrétés dans la bile.
– Recyclage entéro-hépatique peut se produire en raison des glucuronidases intestinales
– Réaction nécessite une enzyme UDP-glucuronosyltransférase (UGT):
• Famille des enzymes
– Métabolise un large éventail de composées endogènes et exogènes structuralement diverses
– 16 isoformes chez l'homme qui sont structurellement similaire
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Métabolisme des drogues - glucuronidation
• Glucuronidation - nécessite la création d’un intermédiaire de haute énergie :
Acide UDP-glucuronique:
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Métabolisme des drogues - glucuronidation• Glucuronidation et recirculation entéro-hépatique
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Circulation entéro-hépatique
La circulation entéro-hépatique ou cycle entéro-
hépatique est la circulation en boucle des acides
biliaires à partir du foie où ils sont produits et
sécrétés dans la bile, jusqu'à l'intestin grêle où ils
permettent la digestion des graisses et d'autres
substances, avec retour vers le foie.
➢ Les médicaments qui entrent dans le foie via la veine porte (de l'intestin) ou via l'artère hépatique (de la circulation générale) peuvent être glucuroniqués.
➢ Les métabolites glucuroniqués revenant de l'intestin par l'intermédiaire de la voie biliaire, destinés à être excrétés dans les fèces.
➢ Bêta-glucuronidase produite par la microflore intestinale enlève la partie glucuronique du métabolite et réforme le médicament original, qui rentre dans le foie via la veine porte pour redémarrer le processus.
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Métabolisme des drogues - glucuronidation
• N-glucuronidation:– Se produit avec amines (principalement aromatique)
– Se produit avec amides et sulfamides
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Métabolisme des drogues - glucuronidation
• O-glucuronidation:– Se produit par des liaisons ester avec les acides carboxyliques
– Se produit par des liaisons éther avec des phénols et des alcools
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Métabolisme des drogues - Sulfatation
Sulfatation:
• Voie majeure pour les phénols, mais également les pour
les alcools, les amines et les thiols
• Donneur riche en énergie exigé:
PAPS (3'-5'-Phosphoadénosine-phosphosulfate)
• Sulfatation et glucuronoconjugaison sont des voies concurrentes:
– Sulfatation prédomine à faibles concentrations de substrat
– Glucuronidation prédomine à des concentrations plus élevées
– Il y a relativement moins de PAPS dans le cytosol cellulaire par rapport à l’UDPGA
• Sulfotransférases (= SULTs) catalyser le transfert de sulfate de substrats:
– Sulfotransférases de phénol, l'alcool et de l’arylamine sont peu spécifiques
– Sulfotransférases stéroïdienne sont très spécifiques
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Métabolisme des drogues - Acylation
Acétylation:
• Réaction commune pour des amines aromatiques et des sulfamides
• Nécessite le cofacteur acétyle-CoA
• L’enzyme responsable est la N-acétyltransférase
• Le lieu de transformation est principalement dans le foie
• Importante dans le métabolisme sulfonamide parce que les acétyle-sulfamides
sont moins solubles que le composé d'origine et peuvent causer la toxicité rénale
en raison des précipitations dans le rein
Conjugaison par des acides gras:
• Les acides gras stéarique et palmitique sont conjugués à des médicaments, par
réaction d'estérification
• Se produit dans les fractions microsomales hépatiques(Cannabinols sont métabolisés de cette façon => longue demi-vie)
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Métabolisme des drogues - autres conjugaisons
Conjugaison par acides aminés:• ATP-dépendante acide: CoA ligase forme des CoA-conjugués d'acides aminés qui réagissent
ensuite avec des médicaments par N-acétylation:
– Les acides aminés habituels sont les suivants:
• glycine, glutamine, ornithine, arginine
Conjugaison de glutathion:• Tripeptide Gly-Cys-Glu; conjugué par glutathion-S-transférase (GST)
• Glutathion est un facteur de protection pour éliminer les composés potentiellement toxiques
• Les composés conjugués peuvent ensuite être attaqués par la γ-glutamyltranspeptidase et
une autre peptidase pour obtenir le conjugué de la cystéine
=> ce produit peut encore être acétylé en N-acétylcystéine conjuguée
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• Le métabolisme des médicaments se produit dans tous les tissus du corps
(par ex, l'intestin, les poumons, les reins).
‒ Cependant, les enzymes majeures métabolisant les médicaments (DME –
drug metabolism enzyme) sont exprimées au plus haut niveau dans le
foie, qui sert ainsi comme organe majeur de la clairance métabolique.
• Le métabolisme des médicaments sert à contrôler l'exposition du corps à une
substance potentiellement nocive.
• Par oxydation d'un xénobiotique lipophile, le DME augmente la solubilité
aqueuse et la polarité facilitant ainsi son élimination de l'organisme.
• Les DME servent à réguler des fonctions endogènes
‒ les cytochromes P450 sont impliqués dans le métabolisme des stéroïdes
et des acides gras;
‒ le glucuronosyl-S-transférase, UGT1A1, est impliquée dans le clairance de
la bilirubine
Résumé
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Les DME globalement sont classés en deux types de réactions:
• PHASE I: typiquement un groupe fonctionnel (par exemple hydroxyle) est
créé ou exposé à une molécule de médicament.
• Les produits de ces réactions sont généralement plus solubles en l'eau
• PHASE II: conjugaison, soit le composé d'origine et/ou de son métabolite (s)
et impliquant un substrat polaire endogène qui est capable de réagir avec
les groupes fonctionnels formés par réactions de phase I
• Les produits sont prêts pour l'excrétion (rénale)
• Les voies métaboliques sont nombreuses complémentaires, séquentielles et concurrentes
• Phase I et Phase II du métabolisme sont un système de détoxification couplée interactive faisant l'interfaçage avec les voies métaboliques endogènes
Suite
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Voies métaboliques générales
Glucuroconjugaison Conjugaison de sulfate Glycine et d'autres AA Glutathion ou l'acide mercapturique Acétylation Méthylation
OxydationDes groupements aromatiquesOléfinesAtomes C benzylique & allylique et
α-C de C = O et de C = NAtomes C aliphatiques et alicycliquesC-hétéroatome système
C-N (N-désalkylation, N-oxydede formation, N-hydroxylation)C-O (O-désalkylation)C-S (S-désalkylation, S-oxydation,désulfuration)
Oxydation de divers alcools et aldéhydes
Phase II –Conjugaison
Phase I -Fonctionnalisation
Métabolisme des médicaments
Réactions d'hydrolyse Esters et amides Des époxydes et arène oxydes
par époxyde hydrase
Réduction Les aldéhydes et les cétones Nitro et azo Divers
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Car, le Vioxx va traiter
la douleur, mais qui
traiteront Vioxx ??
Métabolisme des drogues
J'ai arrêté de prendre le médicament comme je préfère ma maladie initiale aux effets secondaires!!
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• Une «superfamille» d'enzymes avec une sélectivité de substrat très large
• CYP nomenclature est basée sur l'homologie partagée de séquence d'acides aminés (actuellement 18 familles et plus de 50 isoformesidentifiées dans le génome humain)
CYP2C19Famille (> 40%) Sous-famille (> 55%)
Isoforme
Cytochrome P450 (CYP) Enzymes
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Shimada et al., JPET: 1994 CYP2C913,6%
CYP2C192,7%
CYP2C81,7%
Lasker et coll., Arch. Bioch. Biophys: 1998
Autre26%
CYP3A 30%
CYP1A213%
CYP2E17%
CYP2A64%
CYP2B6<1%
CYP2C18%CYP2D6
2%
Quantités relatives des CYPs hépatiques chez l'homme
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Cytochromes P450 humains et leur contribution relative au métabolisme hépatique des médicaments
Shimada et al., JPET: 1994
CYP3A 40-50%
CYP1A26% CYP2E1
5%
CYP2C194%
CYP2A62%
CYP2C910% CYP2D6
30%
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60% des médicaments sont métabolisés principalement par les CYPs
(Bertz & Granneman,Clin. PK: 1997)
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CYP3A4/5/7
CYP2E1CYP2D6
CYP2C19
CYP2C9
CYP2C8CYP2B6
CYP2A6CYP1B1
CYP1A1 / 2
autres
époxyde hydrolase
Estérases / amidasesNQ01
DPDADH
ALDH
CYP: cytochrome P450, NQ01: NADPH: quinone oxydoréductase (DT diaphorase); DPD: dihydropyrimidine déshydrogénase; ADH: l'alcool déshydrogénase; ALDH: aldéhyde déshydrogénase
Enzymes humaines de la Phase I
Evans et Relling, Science (1999)
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UGT
TPMT
COMT HMT ST
GST-A
GST-P
GST-T
GST-M
NAT2
NAT1
autres
Enzymes humaines de la Phase II
HMT: l'histamine méthyltransférase; TPMT: thiopurine méthyltransférase;COMT: catéchol O-méthyltransférase; UGT: Uridine Glucuronosyl-S-Transférases;ST: Sulfotransférase, GST: glutathion-S-Transférases; NAT: N-acétyltransfèrases
Evans et Relling, Science (1999)
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Facteurs influant sur la biotransformation des médicaments
• Facteurs génétiques
• Régime
• Environnement
• Âge
• Enzyme induction / inhibition
• Maladies du foie
• Maladies cardiaques
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La pharmacogénétique
Polymorphisme génétique
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Toxique
Efficace
Aucun effet
Temps
Co
nce
ntr
atio
n d
u m
éd
icam
en
t d
ans
le p
lasm
a Drogue "X"
Clairance métabolique et exposition systémique
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Clairance métabolique dans l'intestin ou le foie (effet de premier passage) gouverne l'absorption
totale, l'exposition systémique et le résultat clinique
Mauvais métaboliseur (et/ou l'inhibition)
Métaboliseur ultrarapide (et/ou induction)
Métaboliseur
L'exposition systémique est
définie par la zone sous la courbe
de concentration plasmatique
(AUC)
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Élimination des médicaments
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La clairance est la somme de tous les processus de voies d'élimination in vivo.
N’importe quelle voie peut dominer (... analyse au cas par cas)
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Interaction entre médicaments• De nombreux médicaments peuvent augmenter ou diminuer l'activité des
différentes isoenzymes CYP dans un phénomène connu sous le nom de
l'inhibition de l'induction enzymatique
– une source importante d'interactions médicamenteuses indésirables, car les
changements de l'activité enzymatique du CYP peut affecter le métabolisme et la
clairance des différents médicaments
• Par exemple, si une drogue inhibe le métabolisme d’un CYP d'un autre
médicament, le second médicament peut s'accumuler dans l'organisme à
des niveaux toxiques, pouvant entraîner une surdose
• Ces interactions médicamenteuses peuvent nécessiter des ajustements de
dosage ou un choix de médicaments qui n’interagirent pas entre eux au
niveau du système CYP
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Interaction avec d'autres substances• Des composés naturels peuvent avoir un effet similaire
• Par exemple, composés bioactifs présents dans le jus de pamplemousse et
certains autres jus de fruits,
– bergamottine, dihydroxybergamottine et Paradisin-A inhibent les CYPs
• le métabolisme de certains médicaments conduisant à une biodisponibilité accrue forte
possibilité d'un surdosage
• Moût de Saint-Jean (commune en phytothérapie) un inducteur du
CYP3A4
• Le tabagisme induit le CYP1A2 diminuant les substrats clozapine /
olanzapine (clozapine est un antipsychotique atypique)
• Théophylline, ciprofloxacine, fluvoxamine inhibent le CYP1A2,
augmentent la dose de par ex. clozapine / olanzapine
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Inhibiteurs des enzymes CYP• L'alcool aigu supprime la plupart des enzymes CYPs, expliquant les
interactions médicamenteuses de la consommation d'alcool aiguë.
• Érythromycine et Ketanazole inhibent CYP3A4.
• Terfénadine (prodrug - antihistamine) est métabolisé par CYP3A4, de sorte
que la forme non métabolisée s'accumule dans la présence de
l'érythromycine. La forme non métabolisée est cardiotoxique et provoque
des arythmies létales.
• Chloramphénicol, Cimétidine, Disulfiram aussi inhibent CYPs.
• Antifongiques (ex. kétoconazole) inhibent le CYP51 fongique et
involontairement aussi humain CYP3A4
=> Réduction du métabolisme d'autres médicaments
• Jus de pamplemousse contient les furocoumarines qui inhibent de façon
irréversible et réversibles les CYPs.
BCM 2505 45
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• Furocoumarines sont des composés toxiques et produits par les plantes
comme un mécanisme de défense contre différents types de prédateurs,
allant des insectes aux mammifères.
• Jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 de façon irréversible, et de façon
réversible les CYP2C9, CYP1B1, CYP2D6, CYP1A2, …
=> 12 fois augmentation des concentrations de certains médicaments
Substrats du CYP3A4:
• Acétaminophène (Tylenol)
• Codéine (Narcotique)
• Cyclosporine A (Immunosuppresseur),
• Diazepam (Valium)
• Érythromycine (Antibiotique)
• Lidocaïne (Anesthésique local),
• Lovastatine (HMG-CoA réductase),
• Taxol (Médicament contre le cancer),
• Warfarine (Anticoagulant).
BCM 2505 46
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5mg comprimé
avec jus
Sans jus
Review- D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:101-110
N
CO 2CH3CH3O2C
CH3 CH3
H
H
Cl
Cl
3A4
N
CO 2CH3CH3O2C
CH3 CH3
Cl
Cl
Effet de jus de pamplemousse sur la concentration plasmatic de Félodipine (hypertension)
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Pamplemousse de faible inhibition
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Drug-proof grapefruit. Nature Biotechnology 31, 186 (2013)
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Ciprofloxacine
Inhibe plusieurs cytochromes P450 hépatiques (CYP1A2)
Métabolisme réduit de théophylline
Concentrations plasmatiques soulevées
Toxicité
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2e génération fluoroquinolone
antibiotique
thérapie de maladies respiratoires; similitude pharmacologique à la caféine
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DHB (6,7 – dihydroxybergamottine)
! furocoumarine CYP2C9 !
Augmenter la quantité de prohormones, votre corps absorbe de
500% avec un DHB Amplificateur anabolisant!
Plus de 500% de testostérone plus active à votre circulation sanguine avec votre dose Prohormone actuelle
Attaquer les enzymes CYP et P450 est la façon la plus économique et efficace pour protéger la testostérone
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Elles peuvent être retirées de votre corps, ouvrant la voie à des hormones anabolisantes pour inonder votre circulation sanguine pour produire la croissance musculaire massive comme jamais auparavant!
BCM 2505 50
[CYP2C9 - le métabolisme des stéroïdes ]
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Inducteurs des enzymes CYP
• Anticonvulsivants:
Phénobarbital, Phénytoïne, Carbamazépine induisent CYP3A4
• Phénobarbital, Phénytoïne induisent également CYP2B1 => augmentation
du métabolisme d'autres médicaments
• Polycycliques aromatiques (HAP) induisent CYP1A1
• Les glucocorticoïdes induisent CYP3A4
• Alcool chronique, induit CYP2E1. Ceci est important, car cela active des
cancérigènes telles que les nitrosamines.
• Les alcooliques chroniques ont beaucoup de leurs enzymes CYP régulées à la
hausse.
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Échec de la contraception
BCM 2505 52
Augmentation du métabolisme des œstrogènes
Induit les cytochromes P450 hépatiques (CYP2C9
& CYP3A4
Rifampicine (rifampine)
Empêche la circulation entéro-hépatique des œstrogènes
Inhibe la microflore intestinale
Antibiotique - traitement de la tuberculose
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• La surdose d'acétaminophène résulte à plus d'appels aux centres antipoison
aux États-Unis qu‘un surdosage avec n'importe quelle autre substance
pharmacologique.
• La Fondation Américaine du Foie signale que 35% des cas d'insuffisance
hépatique sévère sont causés par un empoisonnement à l'acétaminophène,
qui peut nécessiter une greffe d'organe.
• N-Acétyl-cystéine est un antidote efficace, surtout s'il est administré dans les
10 heures de l'ingestion [NEJM 319:1557-1562, 1988]
• Gestion de l'acétaminophène surdosage [Trends Pharm Sci 24:154-157,
2003]
L'acétaminophène - toxicité
BCM 2505 53
Paracetamol fails back pain test
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L'acétaminophène (Paracétamol)
• Acétanilide - 1886 - antipyrétique découvert par hasard; excessivement
toxique (méthémoglobinémie)
• Phénacétine, introduite en 1887, est largement utilisée dans les mélanges
analgésiques jusqu'à son implication dans la néphropathie lors des abus
analgésiques
• En 1899, l'acétaminophène reconnue comme un métabolite
• 1948-1949, Brodie et Axelrod découvrant la cause de méthémoglobinémie
qui est due à la faible hydrolyse de l'acétanilide en aniline et le fait
analgésique dû à l'acétaminophène
• En 1955, l’acétaminophène (Tylenol) est introduit aux États-Unis
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Biotransformation: Phase I & II DME
BCM 2505 55
70-90% 75-80%
Stress
oxydatif
Adduits protéiques
* Induit par ethanol, isoniazid
CYP1A2, 3A4 & 2E1*
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Adduits protéiques - acétaminophène
CYP
HS – Protéine
H2N - Protéine
SD. Nelson, Metab drogues. Tour. 27: 147-177 (1995); K.D. Welch et coll., Res Chem Toxicol 18:924-33 (2005)
HNCOCH 3
OH
N
O
COCH 3
HNCOCH 3
OH
S Protein
HNCOCH 3
OH
NH Protein
O
COCH 3NSProtein
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Protéine
Protéine Protéine
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Neurotransmetteurs importants - les amines (catécholamines)
• Ils sont libérés dans le sang où ils se lient à des récepteurs sur la surface des cellules
‒ Signalisation cellulaire par les GPCR. • Afin de s'assurer que l'action des neurotransmetteurs amines est court, ils
sont dégradés par l'enzyme monoamine-oxydase. ‒ MAO situé dans les terminaisons nerveuses et les tissus périphériques
• Réaction de désamination oxydative des catécholamines
Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO)
BCM 2505 57
NH3
H O
HO
dopa mine
NH3
HO
HO
norepinephrine
NH2
H O
HO
epinephrine
OH
C H3
NH3NH3
NH
HO
serotonin
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• La tyramine est formée à partir de la tyrosine. • Si les niveaux de tyramine dans le sang augmentent, elles perturbent le métabolisme
des catécholamines, conduisant à l'hypertension qui peut-être de fatale. • La monoamine-oxydase contrôle le niveau de tyramine en le dégradant.
Les aliments contenant des niveaux élevés de la tyramine:• viande fumée, vieillie, ou marinée ou de poisson; choucroute• fromages affinés (ex. suisse, cheddar, bleu, Boursault, camembert, emmental, stilton);• des extraits de levure• fèves• foie de bœuf ou de volaille• saucisses âge (ex., mortadelle, peppéroni, salami, saucisson d'été)• les viandes de gibier (ex. gibier, lapin)• vins rouges (ex. chianti, xérès)
Monoamines dans l'alimentation
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NH3
HO
tyramine NH3
H O
HOO 2
OH O
HO
+ NH4
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Inhibiteurs de la monoamine-oxydase
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• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) utilisés comme antidépresseurs et
traitement des troubles de l'alimentation.
• IMAO gardent les niveaux de sérotonine en place. La sérotonine contrôle l’humeur.
• Les inhibiteurs de la MAO peuvent induire des surdoses par:
a) L’inhibition de la dégradation de la tyramine de l'alimentation (hypertension).
b) Des niveaux élevés de tryptophane dans le régime alimentaire contribuent
indirectement à des niveaux élevés de sérotonine
‒ Somnolence postprandiale : Tryptophane Sérotonine Mélatonine
‒ fatigue extrême suite à un repas copieux
‒ Inhibition de MAO entraîne des niveaux surélevés de sérotonine
• En conséquence les inhibiteurs de la MAO peuvent provoquer des effets secondaires
graves lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres médicaments.
• Les inhibiteurs de la MAO ont été remplacés par des médicaments qui empêchent la
liaison de la sérotonine dans les cellules, sans l’inhibition de la MAO, telle que le Prozac.
• Ceux-ci n'ont aucune incidence sur le métabolisme des autres neurotransmetteurs
amines, de sorte que les effets secondaires seront beaucoup moins.