MEME KANSERİ OLGULARINDA OVULASYON İNDÜKSİYONU

MEME KANSERİ OLGULARINDA OVULASYON İNDÜKSİYONU

DOÇ. DR. ILGIN TÜRKÇÜOĞLUİNÖNÜ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİKADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM AD

ÜREME ENDOKRİNOLOJİSİ VE İNFERTİLİTE BİLİM DALI

12. ULUSAL JİNEKOLOJİ VE OBSTETRİK KONGRESİ15-19 MAYIS 2014, ANTALYA

Meme Kanseri

• Kadınlardaki en sık kanser – Tüm kanserlerin %28’i– 8 kadından 1’i

• SEER verisi:– Meme kanseri olgularının %2’si 20-34 yaş

arasında– %11’i 35-44 yaş arasında görülüyor.

SEER Cancer Statistics Review, 1975–2006. National Cancer Institute; Bethesda

Meme Kanseri- İnsidans/Sağkalım

Kemoterapinin Fertilite Üzerine Etkisi

Ovaryan Yetmezlik-Belirleyici FaktörlerOvaryan Yetmezlik-Belirleyici Faktörler

Hasta yaşı

İlacın tipi

İlaç dozu

Gonadotoksik Etkili -Yüksek Riskli- Kemoterapi Ajanları

Rodriguez-Wallberg K.A., Oktay K. Clin Obstet Gynecol . 2010 December ; 53(4): 753–762.

Meme Kanserinde Adjuvan Tedavinin Fertiliteye Etkisi

Adjuvan Tedavi Klinik Faydası Fertiliteye Etkisi

6 siklus Antrasiklin bazlı kombine kemoterapi i.e. FEC (5-florourasil, epirubisin, siklofosfamid) ya da FAC (5-florourasil, doxorubisin, siklofosfamid

Mortalitede %38 azalma.15 yıllık takipte sağkalım oranlarında %5-15 iyileşme

Siklus sayısı ve doz amenore ve infertilite riskini artırabilir

Doz dense kemoterapi (3 hafta yerine 2 hafta aralarla)

Mortaliteyi daha da azaltıyor görünüyor

Siklus sayısı ve doz amenore ve infertilite riskini artırabilir

Taksenlerin eklenmesi Mortaliteyi daha da azaltıyor görünüyor

İlacın tipine bağlı

Transtuzumab ile adjuvan tedavi HER2 pozitif olgularda hastalıksız sağkalım oranlarında artma

Bilinmiyor

5 yıl Tamoxifen tedavisi ER (+) olgularda yıllık ölüm oranlarında %31’lik azalma. Rekürens oranlarında %11.8, mortalite oranlarında %9.2 azalma

Gebeliğin 5 yıl gecikmesi. Fertilite ilerlemiş yaşa bağlı azalabilir.

Meme Kanserinde Kullanılan Kemoterapi Ajanlarının Foliküler Büyümenin Değişik Aşamalarına Etkisi

cyclophophfamide

doxorubicin

Büyüyen folikül hasarı(granuloza hücre hasarı) Geçici amenore (3-6 ay)

DNA kırıkları ve apopitozisAzalmış over rezervi

methotrexate

Kenny A. Rodriguez-Wallberg and Kutluk Oktay The Oncologist 2012, 17:1409-1417.

Kemoterapiye Bağlı Over Hasarı

Xenograft modellerinde cyclophosphamide sonrası primordial follikül hasarının 12 saat sonra başladığı ve 48 saat sonra primordial follikül sayısında %93 düşüş gösterilmiştir

•Ovaryan stroma hasarı

•Primordial follikül hasarı

Oktem, O. et al. Cancer Res 2007;67:10159-10162

26 yaş 36 yaş

Meme Kanserinde Kemoterapinin Over Rezervine Etkisi

Oktem, O. et al. Cancer Res 2007;67:10159-10162

Amerikan Klinik Onkoloji Topluluğu Önerileri

Meme Kanserinde Fertilite Koruma Yöntemleri

Kenny A. Rodriguez-Wallberg and Kutluk Oktay The Oncologist 2012, 17:1409-1417.

BRCA Mutasyonu Olan Meme Kanseri Olguları

• BRCA 1 ve 2 mutasyonu meme kanseri olgularının %10’unda görülür.

• Eş zamanlı over kanseri riski

• BRCA 1 mutasyonunda azalmış over cevabı riski 38.3 kat artıyor• Defektif DNA tamiri • Oositler kemoterapi hasarına daha duyarlı

• BRCA mutasyonun aktarılmaması için PGD yapılabilir.

Oktay K, et.al., J Clin Oncol.; 2010, 28:240–4.

• Cerrahi ile adjuvan kemoterapinin başlamasına kadar 6 ile 8

hafta zaman var.

• Erken evre meme kanserinde kemoterapinin meme

cerrahisinden 12 hafta sonra başlanmasının sağkalım

oranlarına ve rekürens oranlarına etkisi yok.

Meme Kanserinde Ovulasyon İndüksiyonu

Cold S, et.al., Br J Cancer 2005;93:627–32.Lohrisch C, et.al., J Clin Oncol 2006;24:4888–94.

Tamoksifen

• Nonsteroidal triphenylethylene bileşiği, klomifen sitrat benzeri etki• 1970’lerde anovulatuar kadınlarda ovulasyon indüksiyonu için kullanılmış• Selektif östrojen reseptör modülatörü

meme dokusunda anti-östrojenik etki• Östrojen reseptör pozitif meme kanserinin hormonal tedavisinde ve önlenmesinde

kullanılan birincil ilaç

Aromataz inhibitörleri

Ovulasyon İndüksiyonunda Kullanılan Ajanlar

• Aromataz enzimini inhibe ederek androstenedion ve testosteronu estrone ve östradiole çevrilmesini engeller.

• Postmenapozal olgularda hormon reseptör pozitif metastatik meme kanserinin tedavisinde kullanılır.

• Hipotalamo-pituiter aksı östrojenin negatif feedback etkisinden kurtararak gonadotropin seviyesini artırır.

• Klomifene dirençli anovulatuar olgularda ovulasyon indüksiyonunda kullanılır.

Meme Kanseri Olgularında Tamoxifen ile Ovulasyon İndüksiyonu

Oktay K, et.al., Hum Reprod. 2003;18:90-5.

USGFSHLHE2

USGFSHLHE2

USGFSHLHE2

USGFSHLHE2

40 mg/gün

>10 mm folikül yoksa dozu 60 mg’a artır

>14

mm

folik

ülÜ

riner

LH

testi

4x1

hMG 150 IU

250 µg

Leading folikül >17 mm

36 saat36

saat

Prematür LH surge’den şüphelenilirse

Tamoxifen IVF (12 olgu, 15 siklus)

Natural Cycle IVF (5 olgu, 9 siklus)

p

≥ 17 mm folikül sayısı1.2 ± 0.11 0.9 ± 0.1 0.07

Toplam oosit sayısı1.8 ± 0.3 1.7 ± 0.7 NS

Matür oosit sayısı1.6 ± 0.3 0.7 ± 0.2 0.03

Toplam embryo saysı1.6 ± 0.3 0.6 ± 0.2 0.02

Zirve E2 seviyesi (pg/ml) 442.4 ± 32.6 278 ± 39.9 0.006

Tamoksifen- IVF vs Doğal Siklus

Oktay K, et.al., Hum Reprod. 2003;18:90-5.

Meme Kanserinde Ovulasyon İndüksiyonuTamoksifen-Gonadotropin vs Letrozole-Gonadotropin

Oktay K, et.al., J Clin Oncol. 2005;23:4347-53.

Tamoxifen: 12 olgu, 13 siklus

Tamoxifen-FSH: 7 olgu, 9 siklus

Letrozole-FSH: 11 olgu, 11 siklus

Tamoxifen-Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyonu


60 mg/gün

150 IU/GÜN

hCGE2 > 250 µg OPU

USGFSHLHE2

USGFSHLHE2

USGFSHLHE2

USGFSHLHE2

34-36 saat

34-36 saat

250 µg

Leading folikül > 17-18 mm 3300-10000 IU

hCG

Letrozole-Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyonu

5 mg

150-300 IU

E2 > 250 pg/ml ya da Leading folikül>14 mm

250 µg

USGFSHLHE2

USGFSHLHE2

USGFSHLHE2

USGFSHLHE2

34-36 saat

34-36 saat

Leading folikül > 17-18 mm 3300-10000 IU

E2 >250pg/ml iseE2 <50 pg/ml kadar


Tamoxifen(12 olgu, 13 siklus)

Tamoxifen-FSH(7 olgu, 9 siklus)

Letrozole-FSH(11 olgu, 11 siklus)

≥ 17 mm folikül sayısı1.2 ± 0.1* 2.6 ± 0.4 3.2 ± 0.4

Toplam oosit sayısı1.7 ± 0.3* 6.9 ± 1.1 12.3 ± 2.5

Matür oosit sayısı1.5 ± 0.3* 5.1 ± 1.1 8.5 ± 1.6

Toplam embryo sayısı 1.3 ± 0.2* 3.8 ± 0.8 5.3 ± 0.8

Zirve E2 seviyesi 419 ± 39 1,182 ± 271* 380 ± 57

* Istatistiksel olarak anlamlı


Tamoxifen vs Tamoxifen-FSH vs Letrozole-FSH

• Tamoxifen grubunda oosit aspirasyonundan 1 gün önce spontan ovulasyon nedeni ile 2 siklus iptal edildi.

• Çalışma ile aynı dönemde yapılmış kanser olmayan olguların standat IVF siklusları ile karşılaştırıldığında toplam oosit ve embryo sayıları

• letrozole-FSH grubunda benzer• Tamoxifen ve Tamoxifen-FSH grubunda daha düşük

Letrozole-FSH vs Konvansiyonel IVF

Oktay K, et.al., J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3885-90.

47 letrozole-FSH / 56 konvansiyonel IVF olgusu



%89.6 erken evre%86.04 ER (+)%70 PR (+)



4 zayıf cevap, 1 yüzeyel tromboflebit

1 zayıf cevap

• Regresyon analizinde• optimum maturasyon

oranı için cut-off değer 20.4 mm

• optimum fertilizasyon oranı için cut-off değer 19.5 mm tesbit edilmiş

%44 azalma

Tübal faktör infertilite

hCG kriteri :17-18 mm’den

19.5-20.5 mm’ye değiştirilmiş.

47 olgu 56 olgu

Anastrozole-Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyonu

Azim AA, et.al., J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2197-200.

2 mg-10 mgE2 günde >%20 artarsa dozu 1-2 mg/gün artır

150-300 IU

Lead folikül ≥14 mm ya daE2>250 pg/ml

34-36 saat

34-36 saat

USGFSHLHE2

USGFSHLHE2

USGFSHLHE2

USGFSHLHE2

Azim AA, et.al., J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2197-200.

Letrozole-FSH vs Anastrozole-FSH

Letrozole-FSH (n=47) Anastrozole-FSH (n=7)

p

≥ 17 mm folikül sayısı3.84 ± 1.72 2.67 ± 1.58 NS

Toplam oosit sayısı 11.57 ± 7.14 9.71 ± 8.5 NS

Fertilizasyon hızı (%) 74.1 ± 24 71.28 ± 17.11 NS

Toplam embryo sayısı 6.19 ± 4.07 5.57 ± 4.86 NS

hCG günü E2 seviyesi 427.78 ± 278.24 1325.89 ± 833.17 <0.01

hCG’den sonraki gün E2 seviyesi

714.38 ± 440.83 2515.07 ± 1368.52 0.01

Azim AA et.al., J Clin Oncol. 2008;26:2630-5.

Letrozole-Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyonu Güvenlik

Non-RCT,Prospektif vaka kontrollü çalışma

•215 meme kanseri olgusu• 79 olgu FP (+)• 136 olgu FP(-)• Ortalama 2 yıllık takip süresi


Lenf nodu (-) %62 %65.2

Tümör boyutu 0.1-2 cm %73.4 %80.8

Histolojik grade 1-2 %62 %65.4

ER (+) %81 %69.9 Tamoxifen %65.8 %46.3

79 olgu 136 olgu

Letrozole-Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyonu Güvenlik


Letrozole-Gnd

Kontrol p

Cerrahi-Kemoterapi arası

süre (gün)

45.08±31.64 33.46±27.3 <.01

Takip süresi (ay) 23.4 (7.5-63.6)

33.05 (4.5-63.6)

<.0001

Rekürens (%) 3.8 (1 bölgesel, 2

uzak met)

8.1(9 uzak, 1

bölgesel, 1 karşı meme)

0.26

Ortalama 58.5 ± 13.6 aylık takipte rekürens oranı 2/66 olgu

Turan V, Bedoschi G, Moy F, Oktay K. Fertil Steril. 2013;100:1681-5.

• Avantajları:– Doğal siklustakine benzer daha fizyolojik

uyarı – Toplam oosit sayısı, matür oosit sayısı ve

embryo sayısı daha fazla bulunmuştur.– OHSS oranları sıfıra yakın

GnRH Agonist ile Ovulasyonun Tetiklenmesi

Fauser BC, et.al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002; 87:709-715. Humaidan P, et.al., Human Reproduction 2005;20:1213-1220.Acevedo B, et.al., Fertil Steril. 2006;86:1682-7.

• Dezavantajları– Yarılanma süresi kısa– Erken luteoliz

– Luteal fazda düşük E2 ve progesteron düzeyi

– Düşük gebelik oranları

GnRH Agonist ile Ovulasyonun Tetiklenmesi

Fauser BC, et.al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002; 87:709-715. Humaidan P, et.al., Human Reproduction 2005;20:1213-1220.Acevedo B, et.al., Fertil Steril. 2006;86:1682-7.

Meme Kanseri Olgularında GnRH Agonist ile Ovulasyonun Tetiklenmesi

Oktay K, Türkçüoğlu I, Rodriguez-Wallberg KA. Reprod Biomed Online. 2010;20:783-8.

Letrozole-FSH ile İki Siklus Ovulasyon İndüksiyonu

Turan V, Bedoschi G, Moy F, Oktay K. Fertil Steril. 2013;100:1681-5.e1.

Her siklusta zirve E2 seviyeleri matür oosit ve embryo sayısı benzer

2 siklus ile matür oosit sayısı ve embryo sayısı 1.5 ile 2 kat artmaktadır

61 olgu 1 siklus 17 olgu 2 siklus

Letrozole-FSH ile İki Siklus Ovulasyon İndüksiyonu

P=0.176

Turan V, Bedoschi G, Moy F, Oktay K. Fertil Steril. 2013;100:1681-5.e1.

UYGULANABİLİR VE

GÜVENLİ

Tek siklus İki Siklus p

Tanı-Oİ arası süre (gün) 43.6±13.4 36.8±6.4 0.057

Tanı-KTXN arası süre (gün) 76.1±10.4 81.3±10.2 0.096

Takip süresi (ay) 56.6±8.4 67.5±14.4

Rekürens (%) 2/49 (1 lokal, 1 uzak)

0/17 0.548

Matür oosit %45

Ovulasyon İndüksiyonunu Tamamlayıcı Strateji Olarak İn Vitro Matürasyon

Toplam 464 oosit

274 (%59) matür oosit 174 (%38) immatür oosit

125 (%72) matür oosit

25 oosit donduruldu

182 embryo donduruldu 75 embryo donduruldu

38 oosit donduruldu

IVM öncesi toplam 207 (%45) oosit ve embryo IVM ile toplam 113 oosit ve embryo

Toplam oosit ve embryo: 320 (%69)

IVM ile : Matür oosit sayısı %45 artmakta

Dondurulan toplam oosit ve embryo sayısı %45’den %69’a çıkmaktadır

1. dalga1. dalga 2. dalga2. dalga

%68

Menstrual Siklusta Ovaryan Folliküllerin Dalga Dinamikleri

Baerwald AR, et.al., Biol Reprod 2003;69:1023-31.

Menstrual Siklusta Ovaryan Folliküllerin Dalga Dinamikleri

1. dalga1. dalga 2. dalga2. dalga 3. dalga3. dalga%32

Baerwald AR, et.al., Biol Reprod 2003;69:1023-31.

Sönmezer M, Türkçüoğlu I, Coşkun U, Oktay K. Fertil Steril. 2011;95:2125.e9-11.

Sonuç:

•Meme kanseri olgularında Letrozole-FSH ile ovulasyon indüksiyonu rekürens riskini artırmıyor görünüyor.

• Fertilite koruma programının başarısını artırmak için hastalar onkologlar tarafından en kısa sürede refere edilmeli

• BRCA-1 mutasyonu olan olgularda çözünmüş embryoda PGD ile mutasyonun geçişi önlenebilir

• İki siklus ovulasyon indüksiyonu ve IVM oosit ve embryo sayısını artırarak fertilite korumanın başarısını artırabilir

• Acil şartlarda, siklusun herhangi bir gününde başlanan ovulasyon indüksiyonu, fertilite koruma programında etkin şekilde uygulanabilir görünmekte

TEŞEKKÜRLER

MEME KANSERİ OLGULARINDA OVULASYON İNDÜKSİYONU

Documents

Transcript of MEME KANSERİ OLGULARINDA OVULASYON İNDÜKSİYONU