LINFOMAS Y MIELOMAS -...

LINFOMAS Y MIELOMAS

Joao Baptista D. UCR 2013.

• Linfomas de Hodgkin

• Epidemiología.

• Clasificación y presentación clínica.

• Trabajo diagnóstico y estadiaje.

• Factores pronóstico

• Tratamiento

RESUMEN DE TEMAS: LINFOMA DE HODGKIN

ESTUDIO DE LINFOMAS EN HOSPITALES CENTRALES EN

COSTARICA. 2008

PALMA ETAL 2008.

LINFOMA DE HODGKIN : EPIDEMIOLOGÍA

• En EUA 9600 casos/A y 1000 muertes/A

• Incidencia bimodal

• En Costa Rica aproximadamente 300 casos/año. 70% NHL. HOMBRES Y MUJERES APROXIMADAMENTE 50%. Aproximadamente 4% en niños.

• Incidencia en Costa Rica tiende a ser en pacientes mas jóvenes. Menos en pacientes mayores.

LINFOMA DE HODGKIN: PRESENTACION CLINICA. • Adenopatía no dolorosa.

• Con o sin espenomegalia/hepatomegalia.

• Fiebre, sudoración nocturna, perdida de peso (sintomas “B”). Aproximadamente 30%.

• Otros

• Dolor en adenopatía con ETOH, prurito, rash con consumo de algunos antibióticos.

• Anemia auto-inmune.

LINFOMA DE HODGKIN. SITIOS DE ENFERMEDAD.

Cervicales y para-cervicales 70%

Axilares 25%

Infra-diagfragmaticos aprox 20%

LINFOMA DE HODGKIN: DIAGNOSTICO.

• Biopsia de ganglio excisional.

• Biopsia por aguja fina no es diagnóstica.

• Es necesario IHQ para diagnóstico final.

CLASIFICACION DE LINFOMA DE HODGKIN SEGUN OMS.

• LH Clásico (95%)

• Esclerosis nodular (60% de LH clásico)

• Celularidad Mixta (20%)

• Clásico “ricos en linfocitos” (10%)

• Clásico depeletado de linfocitos (<5%)

• LH nodular linfocito-predominante. (5%)

LINFOMA DE HODGKIN: CARACTERISTICAS

HISTOLOGICAS. • Células Reed-Sternberg y Células de

Hodgkin(células HRS)

• Características de LH Clásico.

• Expresan CD15 y CD30. No expresan LNH (incluso LCA o CD45 y CD20). Expresan PAX-5 en 90%(marcador B).

• Frecuentemente rodeados por células T y B reactivas, eosinofilos, macrófagos y esclerosis en cantidad que varía de acuerdo al subtipo.

HODGKIN ESCLEROSIS NODULAR

• 60% de Hodgkin clásico.

• Común en mujeres jóvenes.

• Masa mediastinal. Al igual que EN y LR tienen adenopatía periférica y con “compromiso de vecindad”.

• Abundantes HRS.

• Pronóstco bueno.

HODGKINS CELURARIDAD MIXTA

• 20% de LH clásico.

• Hombres jóvenes

• Reed-Sternberg (+++)

• EBV(+) en 60-70% en el ADN de las células.

• Enfermedad diseminada pero curable.

LINFOMA DE HODGKIN CLASICO RICO EN LINFOCITOS.

• Frecuentemente CD30+, CD15-/+ y CD20+ frecuentemente

• Común en hombre mayores (aprox 40-50).

• Se presenta como enfermedad localizada.

• Pueden presentar masa mediastinal.

• Diagnóstico diferencial con Nodular linfocito-predominante (no clásico).

HODGKIN CON DEPLECION DE LINFOCITOS.

• < 5%. De todos los LH.

• Hombres mayores o VIH(+)

• Más frecuente en países del tercer mundo.

• Adenopatía de distribución central y menos périférica (más parecida a LNH)

• Adenopatías abdominales de alto volúmen.

• Infiltración de bazo, hígado y MO es frecuente.

• Frecuentemente CD20+. Infiltrado difuso con pocas células inflamatorias. Gran cantidad de HRS.

HODGKIN NO CLASICO. PREDOMINIO DE LINFOCITOS.

• Presencia de células “popcorn” o “linfocitos e histiocitos”(células L y H).

• Estas expresan los marcadores clásicos de LNH tipo B CD20+, CD79a, CD45(LCA)

• Hombres más jóvenes (20-35)

• Adenopatía localizada. No síntomas B

• Superviencia prolongada con recaídas frecuentes.

• Por estudios de expresión genética hay más relación con LH que no LNH.

ESTADIO Y TRABAJO DIAGNOSTICO.

• Biopsia excisional con IHQ

• Laboratorio general y DHL, VES

• TAC o CT-PET

• CT-PET: sensibilidad 75-80%. Cambio de tx 20-25%.

• Valor pronóstico: 80-85% libres de enfermedad en casos negativos.

• Biopsia de MO

• Alto volúmen

• Estadio clínico III o IV

• Síntomas “B”

• Consejo de fertilidad.

• Otros especificos de acuerdo al paciente: PFP, función VI

HODGKINS: MASA MEDIASTINAL

LINFOMA DE HODGKIN: VALOR PRONOSTICO DE TRANSFORMACION DE PET-CT

LINFOMA DE HODGKIN: ESTADIAJE SEGUN ANN ARBOR (MODIFICACION DE COTSWALD)

•  ESTADIO I: REGION DE GANGLIO UNICO O ESTRUCTURA LINFOIDE

•  ESTADIO II: DOS O MAS SITIOS GANGLIONARES SIN QUE ATRAVIESE EL DIAGFRAGMA (subscripto=número)

•  ESTADIO III: AMBOS LADOS DEL DIAGFRAGMA –  III1: ganglios altos. III2: mesentericos, para-aorticos, iliacos

•  ESTADIO IV: ENFERMEDAD EXTRANODAL (HIGADO, MO, PULMON) •  B=SINTOMAS B. •  X=ENFERMEDAD DE ALTO VOLUMEN(>1/3 VOL MEDIASTINAL O 10CM) •  S=COMPROMISO DE BAZO •  E=COMPROMISO EXTRANODAL •  BM=COMPROMISO DE MO •  L=COMPROMISO DE HIGADO

GRUPOS DE RIESGO EN DECISION TERAPEUTICA EN LINFOMA DE HODGKIN.

GRUPOS DE RIESGO EN DECISION TERAPEUTICA EN LINFOMA DE HODGKIN.

•  GHSG. – MASA MEDIASTINAL, VES, 4 O MAS

SITIOS, 50 A O MAS. •  EORTC

– MASA MEDIASTINAL, VES, 3 O MAS SITIOS, ESCLEROSIS NODULAR ENF ESPLENICA MASIVA.

FACTORES PRONOSTICO SEGUN EL ESTUDIO DE FACTORES PRONOSTICO

HASSENCLEVER; NEJM 1998

• FACTORES PRONOSTICO

• Edad > 45

• Masculino

• Estadio IV

• Albúmina < 4.0

• Hb < 10.5

• Leucocitos > 15000

• Linfocitos < 600 (<8%)

Numero de factores

% de la pblación

% libre de progesión

5A

0 7% 84%

1 22% 77%

2 29% 67%

3 23% 60%

4 12% 51%

5+ 7% 42%

OTROS FACTORES PRONOSTICO PARA DECIDIR TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD

• Masa > 10cm (o mas de 1/3 de diámetro del tórax)

• VES de 50 o mas

• > 3 sitios de compromiso

• Enfermedad extranodal

• Presencia de síntomas “B”

TRATAMIENTO DE LINFOMA DE HODGKIN CLASICO ESTADIO IA Y IIA

• FAVORABLE

• QT ABVD (CURSO CORTO) SEGUIDO DE RT (DOSIS BAJA) LIMITADO A SITIO DE ENFERMEDAD.

• Curación > 95%

• Valoración post QT con PET.

• Uso de hasta dos ciclos ABVD en bajo riesgo.

• ALTERNATIVA (MUJERES JOVENES) 6 ABVD SIN RT.

• DESFAVORABLE

• 4ABVD SEGUIDO DE RT VS. BEACOPP SEGUIDO DE RT.

TRATAMIENTO DE LINFOMA DE HODGKIN CLASICO ESTADIOS III Y IV

• QT 6-8 ABVD.

• CURABILIDAD 60-70%

• STANFORD V

• CURABILIDAD 90%

• BEACOPP (DIFERENTES VERSIONES)

• 90% CURABILIDAD.

• CONSOLIDACION A SITIOS DE ALTO VOLUMEN CON RT

OTROS PUNTOS SOBRE TRATAMIENTO DE LINFOMA DE HODGKIN

• Papel de RT en enfermedad avanzada.

• Masas residuales post tratamiento.

• Complicaciones tardías del tratamiento.

• Tratamiento de recurrencias o enfermedad refractaria.

RIESGO POST TRATAMIENTO POR LINFOMA NO HODGKIN. RECURRENCIA VS. OTRAS

NEOPLASIAS Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR.

Armitage. NEJM 2010

CLASES DE ONCOLOGIA 2014. Profesores: Drs. Melissa Juárez y Joao Baptista

•  Introducción a Cáncer. •  Tratamiento médico de cáncer. •  Linfoma y mieloma •  Cáncer de mama. •  Cáncer GU •  Cáncer digestivo. •  Cáncer de pulmón •  Cáncer Ginecológico. •  Síndrome de primario incierto. •  Complicaciones de cáncer y su tratamiento

LINFOMA NO HODGKIN: RESUMEN DE TEMAS.

!!!!

• Linfomas No Hodgkin

• Epidemiología

• Diagnostico y clasificacion.

• Estadiaje y pronóstico.

!!

• Subtipos específicos

• Folicular

• Linfomas de la zona marginal.

• Linfomas de células pequeñas linfociticas.

• Linfomas difuso de células gdes.

• Linfomas de cel del Manto

• Linfomas linfoblasticos

• Linfoma de Burkitt

• Linfomas de cel T

DISTRIBUCION DE SUBTIPOS DE NHL

70000 CASOS NUEVOS/A EN EUA.

AUMENTO SIGNIFICATIVO EN

ULTIMOS 50 A

18000 MUERTES/A EN EUA.

LINFOMA NO HODGKIN EN COSTA RICA. INMUNOFENOTIPO

PALMA ETAL. 2008

TIPOS HISTOLOGICOS DE LNH TIPO B EN COSTA RICA. 2005-7

PALMA ETAL, 2008

CLASIFICACION DE LINFOMAS DE ACUERDO A OMS (REAL) 1.

•  PRECURSORES B –  B-LLA/LINFOBLASTICO

•  PRECURSORES T –  T-LLA. LINFOBLASTICO

•  LINFOMAS B MADUROS(PERIFERICOS) –  LLC/LL CEL PEQUEŇAS –  LEUCEMIA PROLINFOCITICA –  LINFOMA LINFOBLASTICO –  LINFOMA MARGINAL DEL BAZO –  LEUCEMIA CEL PELUDAS –  MIELOMA CEL PLASMATICAS/PLASMACITOMA –  LINFOMAS MARGINALES EXTRANODALES (MALT) –  LINFOMA DE CEL (O DE LA ZONA) DEL MANTO –  LINFOMAS FOLICULARES –  LINFOMAS DE ZONA MARGINAL NODAL –  LINFOMAS DIFUSOS DE CEL GDES. –  BURKITT

CLASIFICACION DE LINFOMAS DE ACUERDO A OMS (REAL) II.

•  LINFOMAS DE CEL T MADURAS (PERIFERICAS) –  LEUCEMIA CEL T PROLINFOCITICA –  LEUCEMIA CEL T LIFOCITICAS GRANULARES –  LEUCEMIA DE CEL NK –  LEUCEMIA/LINFOMA DE CEL T DEL ADULTO –  LINFOMA DE CEL NK TIPO NASAL –  LINFOMA ASOCIADO A ENTEROPATIA –  LINFOMA HEPATOESPLENICO φσ –  PANNICULITIS SUBCUTANEA –  MICOSIS FUNGOIDES –  LINFOMA DE CEL GDES ANAPLASICO –  LINFOMA DE CEL T PERIFERICO –  LINFOMA ANGIOINUMOBLASTICO

CONCEPTO DE INMUNOHISTOQUIMICA.

INMUNOHISTOQUIMICA BASICA EN LINFOMA NO HODGKIN

• LCA: CD45

• Marcadores B

• Cd19, CD20, Cd79a, PAX5.

• CD5, CD24

• Cd10, Bcl-1, Bcl-6,Bcl-2, ciclina D-1, EBV

!

!

• Marcadors T

• CD4, CD 8, CD30

• Alk

• CD56

ESTRUCTURA DE GANGLIO LINFATICO. ORIGEN DE LINFOMA.

ONTOGENIA DE CELULAS B

LINFOMAS DE CELULAS B. CELULAS DE ORIGEN.

TRASTORNOS GENETICO-MOLECULARES EN LINOMFA NO

HODGKIN.

BURKITT t(8;14) c-myc t(8;22) t(2;8) ! FOLICULARES t(14;14) Bcl-2 ! MANTO t(11;14) Bcl-1 ! MALT t(1;14) Bcl-10 ! LINFOCITICO CEL PEQ t(9;14) PAX-10

TIPO CLINICO TRASTORNO!CROMOSOMICO

ALTERACION ONCOGENICA.

Linfomagensis y

diferenciación de células B

!!

EVOLUCION ONTOGENCA DE LA CELULA LINFOMATOSA.

LINFOMAS NO HODGKIN. SINTOMAS Y SIGNOS.

•  ADENOPATIAS ASINTOMATICAS. •  ADENOPATIAS DISEMINADAS O REGIONALES •  SISTEMICOS

–  FIEBRE, SUDORACION, PERDIDA DE PESO (SINTOMAS B)

–  ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE •  DOLOR •  HEPATOESPLENOMEGALIA •  COMPROMISO EXTRANODAL: PIEL, HIGADO, BAZO,

PULMON, TUBO DIGESTIVO. UBICUO.

LINFOMA DIAGNOSTICO Y TRABAJO DE EXTENSION.

•  BIOPSIA DE GANGLIO/MASA •  CITOMETRIA DE FLUJO. •  TAC TORACO-ABDOMINAL •  Rx TORAX •  PET-CT •  BIOPSIA MO •  LAB COMO HODGKIN�S •  ß-2 MICROGLUBULINA

LINFOMA NO HODGKIN. ESTADIO VS. GRUPO PRONOSTICO.

INDICE DE PRONOSTICO INTERNACIONAL(IPI/FLIPI)

– Edad 60 o menos – Estado funcional ECOG II o menos – NUMERO DE SITIOS EXTRANODALES(>1) – DHL – ANN ARBOR III O IV.

INDICES DE PRONOSTICO EN LINFOMA NO HODGKIN.

LINFOMAS INDOLENTES.

• FOLICULAR GRADOS 1 Y 2

• FOLICULAR GRADO 3A.

• LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL.

• LINFOPLASMOCITOMA.

• LINFOMA LINFOCITICO DE CEL PEQUEÑAS.

LINFOMA FOLICULAR. • El segundo mas frecuente. Aprox 20%

• Histología: crecimiento folicular.

• Cd20+, CD5-, CD23-, CD10+, Bcl6+ y Bcl2+ (85%)

• T(14;18).

• Solo 10-15% estadio AA I o II.

• Supervivencias prolongadas. SG 10-15 años.

• Tratamiento probablemente no hace diferencia significativa?????

• Tratamiento necesario en : alto volumen, > 3 sitios nodales, síntomas sistémicos, esplenomegalia, síntomas compresivos.

• Rituximab + quimioterapia.

• RADIOINMUNOTERAPIA.

• PSCT??????? Recaída?

LINFOMA NO HODGKIN. TRATAR O NO TRATAR.

MALTOMAS. LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL.

• Cd20+, CD5-, CD10-, CD23-.

• VARIOS DEFECTOS CROMOSOMICOS. T(11;18) el mas común.

• GI, anexos oculares, tracto respiratorio, prostata y otros.

• Asociado a tiroiditis de Hashimoto o Sjogren

• Asociado a helicobacter pilori (etilogía)

• Mayoria EC IE.

• MALT 80% de los casos. Mayoría gástricos.

• Tx: Antibióticos, RT. Raro quimioterapia.

LINFOMA LINFOCITICO DE CELULAS PEQUEÑAS

• Asociado con LCC.

• Linfocítos maduros. Linfocitosis.

• Cd5+, CD19+, CD23+, CD20+ bajo.

• Tratamiento con LCC.

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES.

• El mas común de los linfomas. 25-35% de todos los linfomas. Incluidos aquí los Foliculares IIIb

• 40% extranodal. 20% estadios I y II.

• Naturaleza agresiva pero responde a tratamiento.

• Cd20+, CD23-, CD5-, Bcl 2+/-, Bcl 6+/-

• IPI es muy importante en pronostico. Pero derivado de base de datos de la epoca pre-Rituximab.

• TRATAMIENTO.

• EC I Y II: R-QT corto seguido de RT(??) a sitio comprometido. 80% curación.

• EC III y IV: R-QT. Curabilidad 30-50%

• Profilaxis a SNC. Riesgo 2-10%. Riesgo depende de varios factores: volúmen, DHL, enfermedad cerca del SNC, MO.

HISTOLOGIA DE LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES.

INUMOHISTOQUIMICA CON CD20+

LINFOMA DE LAS CELULAS DE LA ZONA DEL MANTO

• 6% de los LNH.

• CD20+, CD5+, CD23-, CD10-

• Asociado a t(11;14). Sobre-expresion de ciclina D1.

• Histologicamente heterogéneo.

• Clinicamente se puede presentar con enfermedad agresiva, comprmiso GI, comprmiso de SNC. 85% con estadios III y IV. Otros se presentan con enfermedad indolente.

• Tratamiento: R-QT agresiva vs. PSCT. RC 80% pero supervivencia de 3 1/2 años.

OTROS LINFOMAS “B” AGRESIVOS.

• LINFOBLASTICO.

• Hombres jóvenes. Masa mediastinal. Asociado a LLA.

• Subtipo B o T muy inmaduro.

• Compromiso de SNC y testes.

• Quimioterapia agresiva con 70-90% RC prolongadas en niños y 45-70% en adultos.

• BURKITT.

• Agresivo.

• Cd10+, CD20+, CD19+, Bcl 6+, CD38+, CD43+

• Oncogen c-Myc. T(8:14)

• Difuso con aspecto de ‘cielo estrellado’.

• Asociado a EBV.

• Masas de ráido crecimiento. Abdomen y mandibula.

• Alta tas de respuesta con curaciones 50%. Problema en síndrome de lisis tumoral.

LINFOMAS DE CELULAS T• LINFOMAS DE CELULAS T PERIFERICAS.

• Varios subtipos. Post-tímico. Células T maduras.

• Enfermedad de alto volumen y rápido crecimiento. Compromiso de SNC. Sintomas B. 70% extranodal. Edad mas avanzada. Predominio hombres.

• Respuesta clínica inferior. Supervivencias menores. Aproximadamente 35% vivos a los 5 años.

• Expresa marcadores T: CD2, CD3, CD4.

• LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES.

• Cd3-, CD30+, CD4+.

• ALK+: t(2;5). Proteina NPM-ALK. Mejor pronóstico. 50-80% supervivencia 5A.

• Esta es mas común en pacientes mas jóvenes. Mas nodal.

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