Linfoma de células del mantoLinfoma de células del mantoDra. Reyes Arranz

Hospital Universitario La Princesa, Madridp ,

Linfoma de células B maduras con t (11;14) y sobreexpresión de ciclina D1

LCM clásico LCM Blastoide LCM PleomórficoCiclina D1

SubentidadLCM Cyclina D1 NegativoLCM Cyclina D1 Negativo

perfil génico = LCM clásico

Cyclin D1

Cyclin D3 Cyclin D2

Fu et al, Blood 2005

LCM indolente,

observación retrospectivaobservación retrospectiva

N= 97 Observación TratamientoN = 31 N = 66

SG (meses) No alcanzada 64 m

Supervivencia desde diagnóstico Desde el comienzo del tratamientoSupervivencia desde diagnóstico Desde el comienzo del tratamiento

Martin P et al, JCO 27; 2009

Subentidad LCM indolente : Diferente perfil génico

Fernandez V et al Cancer Res 2010 Cortesía Dr Elías Campo

Subentidad LCM indolente : Diferente perfil génico

FARP1

SOX11KIAA1909

CSNK1ELGALS3BP

FARP1

DBN1

PON2CNN3

SETMARHMGB3

HDGFRP3

CNR1

CDK2AP1

RNGTT

Fernandez V et al Cancer Res 2010 Cortesía Dr Elías Campo

LINFOMA IN SITU

Cortesía Dr Elías Campo

LINFOMA IN SITU

Cyclin D1

Cortesía Dr Elías Campo

Se ha incrementado la supervivencia

Mediana de supervivencia 4- 5 años< 15% de los pacientes sobreviven a largo plazo

(SEER) database (USA)Kiel Group (1975-1986) vs GLSG (1996-2008)

Chandran et al. Leuk Lymphoma 2012Herrmann et al JCO 2009

Se ha incrementado la supervivencia

Mediana de supervivencia 4- 5 años< 15% de los pacientes sobreviven a largo plazo

(SEER) database (USA)Kiel Group (1975-1986) vs GLSG (1996-2008)

Chandran et al. Leuk Lymphoma 2012Herrmann et al JCO 2009

Factores pronósticosBIOLOGICOS

• Histología blastoide

•Deleción/ Mutación P53

• Ki 67 > 40% (no útil por falta de estandarización)

O l ó i• Otras alt cromosómicasGanancias 3q, y pérdidas de 6q, 9q, 11q and 17p

Räty R et al Eur J of Cancer 39, 2003

n= 455

CLINICOS

N= 44% ( 0- 3)

N= 35%

n 455

CLINICOS

• MIPI (para el LCM avanzado)

N= 35%

N= 21% (6- 11)

• MIPI B (MIPI + Ki- 67)

Hoster E et al; Blood 2008

Tratamiento. Puntos de partidap

• Mayoritariamente incurable

• Ausencia de tratamiento estándar

• Bajo nivel de evidencia en los estudios mayoritariamenteBajo nivel de evidencia en los estudios, mayoritariamente

fase II

- incidencia: 3-5 casos / 100.000 habitantes/ año

pacientes con 70 79 años TRIPLICAN a los < 50 años- pacientes con 70- 79 años TRIPLICAN a los < 50 años

Guía GELTAMO Annals Hematol 2013; DOI 10.1007/s00277-013- 1783-4

Tratamiento diferido

LCM indolenteLCM indolente Linfocitosis, Esplenomegalia, Ki-67 < 10%

D t Bl d 2008Determann, Blood 2008Hoster, Blood 2008

No recomendable para pacientes no candidatos aestrategias intensivas (< 65 años)

Es un linfoma mayoritariamente agresivo

g ( )

Es un linfoma mayoritariamente agresivo

No hay factores predictivos validados como herramienta para la detección del LCM indolente

Quimio inmunoterapiaReferencia Esquema N RC

(%)SLP SG

Lenz et al J Clin Oncol 2005

R- CHOP CHOP

62

60

34

7

21 meses (*)

14 meses

77% a 2 años

(p=ns)

Kluin Nelemans et al R FC vs 532 40 26 meses 47% a 4 añosKluin-Nelemans et alNEJM 2012Evidencia I A

R-FC vsR-CHOP

532 4034

26 meses28 meses

47% a 4 años62% a 4 años

(p<0.005)

Rummel et al R-CHOP vs 94 ns p<0 0001Rummel et alLancet 2013Evidencia I A

R-CHOP vsR-Bendamustina

94 ns p<0.0001 a favor R- Benda

Gressin et al (R) VAD + Clorambucil 35 88 11% a 3 años 51% a 3 añosGressin et alHematologica 2010

(R) VAD + Clorambucil 35 88 11% a 3 años 51% a 3 años

Sachanas et al R- Clorambucil 20 90 89% a 3 años 95% a 3 añosLeuk Lymphoma 2011

Ruan et alC O

Bortezomib + R-CHOP 36 72 44% a 2 años 86% a 2 añosJ Clin Oncol 2011

Mantenimiento / Consolidacióntras esquemas estándar

Referencia ESQUEMA N RCRC

PostSLP

medianaSG

Post mediana

Smith et alJ Clin Oncol2012

CHOP-R → Z 56 19% 55% 34 meses 73% a 5 años

Kluin-NelemansNEJM 2012

IFNR-CHOP

R mant239 34% ----

23 meses

51 meses

63%a 4 años

87%

Kluin- IFNNelemansNEJM 2012

R-FCR mant

246 40% ---- sin cambios sin cambios

T Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Estrategias Intensivas Mayor eficacia mayor toxicidadMayor eficacia, mayor toxicidad

REFERENCIA ESQUEMA N RC (%) SLP

KhouriKhouri et alet alCancerCancer 20032003

HyperCVAD/ Mtx-Ara C- TPH 33 100 43% a 4 años

RomagueraRomaguera et al et al JCO 2005 JCO 2005 (sin TPH)(sin TPH)

R-HyperCVAD/ R- Mtx- AraC 97 87 64% a 4 años(sin TPH)(sin TPH)

GeislerGeisler et alet alBloodBlood 20082008

MaxiCHOP/ Ara C- R x 4 -TPH 160 90 66% a 4 años

Delarue et al et al BloodBlood 20122012

R-CHOP / R-DHAP –TPH 60 57 67% a 4 años

DamonDamon et alet alJCO 2009JCO 2009

2xR-MtxCHOP- R- EAraC- TPH78 86 60% a 4 años

TPH: trasplante de progenitores autólogos

Dosis Altas de CitarabinaResponsable de la mejora terapéutica (Evidencia I B)

6 R-CHOP - TASPE (12 Gy + Cy) vs3 R CHOP / 3 R DHAP TAPH (10 G A C M l)

Responsable de la mejora terapéutica (Evidencia I B)

3 R-CHOP / 3 R-DHAP – TAPH (10 Gy + Ara-C + Mel)

R-CHOP R-CHOP/R-DHAP Valor pR-CHOP

(n=206)

R-CHOP/R-DHAP

(n=199)

Valor p

RG 90% 94% NS

RC (RC+u) 26% (41%) 39% (60%) P<0,05

R Mol 32% 73% <0,0001

RR TAPH 97% 97% NS

RC (RC+u) TAPH 63% (79%) 65% (82%) NS

R Mol 51% 83% <0 0001R Mol TAPH 51% 83% <0,0001

Duración de la Remisión 49 m 84 m 0,0059

SG 82 m NA P= 0,045

Hermine O, et al. Lugano 2013 Abstract 086Pott C, et al. Blood 2010; 116: Abstract 965

Esquemas MDACC & Grupo NordicoResultados a largo plazoResultados a largo plazo

56% a 8 años

58% a 10 años

43% a 10 años

43% a 8 años

Geisler et al, Blood 2012

Romaguera et al, BJH 2010

TPH autólogo en el LCMg

Evidencia II B

Incremento de las RCs (54% vs 90%) en el estudio del grupo Nórdico

Incremento de las RCs (57% vs 96%) en el estudio del GELA

I t d i i l l (55% 72%) l Incremento de remisiones moleculares (55% vs 72%) en el

estudio del MCL Network

Geisler C et al; Blood 2008Delarue R et al, Blood 2013

Mantenimiento / Consolidación/ TAPH con RITtras esquemas intensivos

Referencia ESQUEMA N RCRC

Post SLP SG

Ahmadi R HyperCVAD/ 17 48% (a 5 años) 4 1AhmadiBMT 2012

R-HyperCVAD/ R-Mtx-AraC → TPH

R-HyperCVAD/ R-Mtx-AraC → R

17

11

48% (a 5 años)

46% (a 5años)

4.1(mediana)

NA

Arranz et alHaematologica2013

R-HyperCVAD/ R-Mtx-AraC → Z

30 77% 55% (a 4 años) 87% (a 4 años)

2013

Beaven et alASH 2011

R-CyVP-16/R-AraCDoxo→ Z

14 85% 92% ---- NA(a 17 meses)

Kolstad et alASH 2009

R-MaxiCHOP/ R-Ara C → Z- TPH

160 68% ? ? ?

T Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Estrategias intensivasBaja eficacia en MIPIs altos

35% 39%

L = 49 (53%)I = 28 (30%)H= 16 (17%)

Geisler et al, Blood 25; 2010Romaguera et al, BJH 2010

T Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Tratamiento de rescate

F t i fl l l ió d l t t i t

No existe un tratamiento de rescate estándar

Factores que influyen en la selección del tratamiento

• Tratamiento inicial

• Agresividad clínica e histológicag g

• Comorbilidades

• Toxicidad de los fármacos y esquemas• Toxicidad de los fármacos y esquemas

• Posibilidad de realizar TPH alogénico

• DisponibilidadDisponibilidad dede ensayosensayos clínicosclínicos

Trasplante en el tratamiento de rescate

Tam CS, Blood 2009

Trasplante en pacientes jóvenes:

• En general, el Auto-TPH no se recomienda en esta fase de la enfermedad

Evidencia II- 2 C

• Alo-TPH: potencialmente curativo Evidencia II- 3 B

Trasplante Alogénico de Intensidad Reducida

EstudioFU

N MRT (%) SLP (%) SG (%) Recaída(%)

Cook et al 5 años 70 21 14 37 65

Tam et al6 años 35 9 46 65 ND

Corradini et al 3 años 14 32 ND 45 35

Maris et al2 años 33 24 60 65 ND

Kh i t lKhouri et al3 años 18 0 82 85 ND

Le Gouill et al 105 44 21 51 17

Esquemas de Rescate. Evidencia II- B

Tratamiento N Respuesta RC SLP(meses) Referencias

R- FCM 24 58% 29% 8ForstpointnerBlood, 2004

R- DHAP 4 85% 30% 10Witzig

Leuk & Lymph 2008

R-HyperCVAD/ WangR- MTX- Ara- C 29 93% 45% 11Wang

Cancer 2008

Bendamustina + R 16 75% 50% 24RummelBendamustina + R 16 75% 50% 24

JCO, 2005

R- Benda+ Mitox 18 78% 33% 21Weide

Leuk Lymphoma 2007Leuk Lymphoma 2007

Gemcitabina + R ±oxaliplatino

14 78% 64% 10Rodriguez

Leukemia Lymph 2007

R- Clorambucil14 64% 36% 15

BauwensBr J Haematol 2005

Temsirolimus en LCM refractario/ recaída Estudio Fase III: Evidencia I BEstudio Fase III: Evidencia I B

175/ 75 mg 175/25 mg OpciónInvestigador (Gem, Flud)

Respuestas 22% ** 6% 2%

N= 162

Edad 67 años (39-88)SLP (meses) mediana 4,8 ** 3,4 1,9

SG (meses) mediana 10,9 (p=0,07) 8,5 5,8

( )

Ttos previos: 2-7

T Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Hess et al; J Clin Oncol, 2009

Bortezomib en LCM Refractario / Recaída (Estudio PINNACLE)Evidencia II- 1 BEvidencia II- 1 B

Edad: 65 años (42-89) Tratamiento: 1,3 mg/m2 días i.v 1, 4, 8 y 11 / 21 días

Ttos previos : 1 54% 2 46%

4 ciclos + si respuesta o hasta 17Respuestas 32%, completas: 8%

All patients: 6.7 mos CR/CRu: not yet reachedPR: 9 1 mos

All patients: 6.7 mos CR/CRu: not yet reachedPR 9 1 mosPR: 9.1 mosPR: 9.1 mos

Ti h P ió

Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Fisher et al. J Clin Oncol, 2006

Tiempo hasta Progresión

Lenalidomida en LNH refractario/ en recaídaEvidencia II- 1 B

Histología N RC (%) ORR n (%)SLP

meses

Duración Respuesta en RC

meses

LDCGB 108 7 30 (28) 2.7 4.6

LCM 57 21 24 (42) 5.7 NA

FL-III 19 11 8 (42) 8.9 NA

LNH T 33 21 15 (45) 5.4 12.8

NHL- 003 estudio confirmatorio. Witzig TE, et al. Ann Oncol 2011 Jul;22:1622-7

Estudio EMERGE. Goy A, et al. JCO 2013; 31:3688-95

LCM 134 7,5 28% 4 16,6

Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

Características basales de los pacientespCaracterística Nº = 217

Edad media 66Edad media 66

Años desde diagnóstico 2,7 años

Subtip de LNH agresivo DCGB 50 %Subtip de LNH agresivo DCGB 50 %

Manto 26 %

Misceláneo 24 %Misceláneo 24 %

IPI l i l ió I t di lt (2 3) 80 %IPI a la inclusión Intermedio – alto (2-3) 80 %

Nº de tratamientos previos 3

R f i l i 44 %Refractarios al tratamiento 44 %

Tratamientos previos R + Quimioterapia 89 %

Trasplante autólogo 34 %

del estudio NHL- 003 de Witzig et al 2011

Nuevos Esquemas de Rescate

N Tratº RespuestaSLP S Global

previo global/CompletaSLP

mesesS GlobalMeses

R- Bendamustina(registro español) (pte publicación)

58 2 84%/ 53% 16 30

R-TemsirolimusAnsell SM, et al.

l

69 2 59%/ 19% 10 29

Lancet Oncol 2011

R-Bortezomib/ DexDrach et al, ASH 2007( )

16 3 81%/ 44% 12 39

(BORID)

R LenalidomideR-LenalidomideWang M, et alLancet Oncol 2012

44 2 57%/ 36% 11 24

Ibrutinib en LCM refractario o en recaídaIbrutinib en LCM refractario o en recaída

• N= 111 pacientes• Respuesta Global: 68%• Respuesta Global: 68%• Respuesta Completa: 21%• Supervivencia libre de progresión: 13 9 meses a 15 meses• Supervivencia libre de progresión: 13. 9 meses a 15 meses• Toxicidad: Sangrado grado 3 en 5 pacientes (hematoma subdural en 4)Sangrado grado 3 en 5 pacientes (hematoma subdural en 4)Hiperleucocitosis

Wang ML, N Engl J Med 2013, Epub ahead of print

El futuro del tratamiento del LCM…..Temsirolimus • Rituximab, Cladribine, and Temsirolimus

• Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma

• Rituximab, Lenalidomide, and Bortezomib• EPOCH-R Chemotherapy Plus Bortezomib• Bortezomib Plus Rituximab-HyperCVAD• Bortezomib Cladribine and Rituximab (VCR)

Bortezomib

• Bortezomib, Cladribine and Rituximab (VCR) • R, Benda and Bortezomib Followed by R and Lenalidomide• S0601 R, Combination Chemotherapy, and Bortezomib Followed by Bortezomib Alone• R, Bortezomib, Doxorubicin, Dexamethasone, and Chlorambucil• Phase I/II Trial of VELCADE + CHOP Rituximab• Phase I/II Trial of VELCADE + CHOP-Rituximab• Phase II Study of VcR-CVAD With Rituximab Consolidation and Maintenance • Study of the Combination of R, Cyclophosphamide, Doxorubicin, VELCADE, and Prednisone or R, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone• Study of MCL Treatment by RiBVD (RIBVD)• Study of MCL Treatment by RiBVD (RIBVD)

Lenalidomida• Rituximab, Lenalidomide, and Bortezomib• Lenalidomide Plus Rituxan• Lenalidomida, Bendamustine and R for Patients Over 65 Years,• Lenalidomide and R-CHOP in B-cell Lymphoma (R2CHOP-21)

Vorinostat Vorinostat, Rituximab, Ifosfamide, Carboplatin, and Etoposide in Patients With Relapsed / RefractoryMantle Cell Lymphoma

Ibrutinib A Phase III Trial Combining Ibrutinib With Rituximab Bendamustina in Patients With Mantle cellLymphoma