LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA

GEDIMINAS RUŠA

POLIAKRILO RŪGŠTIES POLIMERŲ ĮTAKOS PUSKIEČIŲ GELIFIKUOTŲ

EMULSIJŲ STABILUMUI IR MECHANINĖMS SAVYBĖMS TYRIMAS

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė:

Doc., dr. Gailutė Drakšienė

KAUNAS, 2016

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA

TVIRTINU

Farmacijos fakulteto dekanas prof. Vitalis Briedis

2016 –.....–.....

POLIAKRILO RŪGŠTIES POLIMERŲ ĮTAKOS PUSKIEČIŲ GELIFIKUOTŲ

EMULSIJŲ STABILUMUI IR MECHANINĖMS SAVYBĖMS TYRIMAS

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovė:

Doc., dr. Gailutė Drakšienė

Recenzentas Darbą atliko

…………………………. Magistrantas

Gediminas Ruša

2016-….-…. 2016-….-….

KAUNAS, 2016

3

TURINYS

SANTRAUKA ........................................................................................................................... 5

SUMMARY ............................................................................................................................... 6

SANTRUMPOS ......................................................................................................................... 8

SĄVOKOS ................................................................................................................................. 9

ĮVADAS ................................................................................................................................... 10

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI .................................................................................... 11

1. LITERATŪROS APŽVALGA ............................................................................................ 13

1.1. Gelifikuota emulsija ....................................................................................... 13

1.2. Gelifikuotos emulsijos sudėties parinkimas ................................................... 15

1.3. Gelifikuotos emulsijos gamyba ...................................................................... 18

1.4. Poliakrilo rūgštis ............................................................................................. 18

1.4.1. Karbomerai 19

1.4.2. Polimerinis emulsiklis Pemulen™ TR-1 20

1.4.3. Karbopoliai 20

1.4.4. Carbopol® Ultrez polimerai 20

1.4.5. Carbopol® Ultrez 20 21

1.4.6. Carbopol® Ultrez 10 21

2. TYRIMŲ OBJEKTAS ......................................................................................................... 22

2.1. Tyrime naudotos medžiagos ........................................................................... 22

2.2. Tyrime naudota aparatūra ............................................................................... 22

3. TYRIMŲ METODOLOGIJA .............................................................................................. 23

3.1. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tiesioginis gamybos

metodas ................................................................................................................................ 23

3.2. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tipo nustatymas

............................................................................................................................................. 24

4

3.3. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais fizikinio stabilumo

tyrimas pagreitinto sendinimo metodu ................................................................................ 24

3.4. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais pH reikšmės

nustatymas ........................................................................................................................... 24

3.5. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais vizkozimetrinis

klampos tyrimas ................................................................................................................... 25

3.6. Pukiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais centrifugavimas

............................................................................................................................................. 25

3.7. Puskiečių gelifikuotų su poliakrilo rūgšties polimerais šildymo-šaldymo ciklo metodo

tyrimas ................................................................................................................................. 25

3.8. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tekstūros analizė

............................................................................................................................................. 25

3.9. Statistinė analizė ............................................................................................. 26

4. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS .................................................................................. 26

4.1. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais sudėčių sudarymas ir

gamyba................................................................................................................................. 26

4.2. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais juslinių savybių ir

emulsijos tipo vertinimas ..................................................................................................... 29

4.3. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais stabilumo tyrimas

centrifūgavimo metodu ........................................................................................................ 31

4.4. Pukiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais pH reikšmės vertinimas

laiko atžvilgiu ...................................................................................................................... 32

4.5. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais klampos vertinimas

............................................................................................................................................. 36

4.6. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais stabilumo tyrimas

šildymo-šaldymo ciklo metodu ........................................................................................... 41

4.7. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tekstūros profilio

analizė tekstūros analizatoriumi .......................................................................................... 42

5. IŠVADOS ............................................................................................................................ 47

6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS .................................................................................. 49

7. LITERATŪROS SĄRAŠAS ............................................................................................... 51

5

SANTRAUKA

G. Rušos magistro baigiamasis darbas „Poliakrilo rūgšties polimerų įtakos puskiečių

gelifikuotų emulsijų stabilumui ir mechaninėms savybėms tyrimas“. Mokslinė vadovė doc., dr. G.

Drakšienė; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Medicinos akademijos, Farmacijos fakulteto,

Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra. Kaunas, 2016.

Tyrimo tikslas- Pagaminti stabilias gelifikuotas emulsijas (emulgelius) naudojant poliakrilo

rūgšties polimerus. Nustatyti poliakrilo rūgšties polimerų įtaką gelifikuotų emulsijų satbilumui ir

mechaninėms savybėms.

Uždaviniai: Remiantis mokslinės literatūros analize pagaminti gelifikuotas emulsijas su

skirtingais poliakrilo rūgšties polimerais ir jų koncentracijomis. Nustatyti gelifikuotos emulsijos

juslines savybes, emulsijos tipą, jų kitimą laiko atžvilgiu. Įvertinti emulgelių kinetinį ir agregatinį

stabilumą. Įvertinti temperatūros įtaką emulgelių stabilumui. Įvertinti poliakrilo rūgšties polimerų ir

jų koncentracijų įtaką gelifikuotų emulsijų stabilumui ir mechaninėms savybėms.

Metodika: Gelifikuotų emulsijų stabilumas vertintas atliekant fizikinius stabilumo tyrimus:

juslinių savybių analizė, centrifūgavimas, vizkozimetrinis klampos tyrimas, pH reikšmės nustatymas,

šildymo-šaldymo ciklas, termostatavimas. Siekiant įvertinti emulgelių stabilumą laiko atžvilgiu,

tyrimai atlikti trijų laikotarpių atkarpomis: pagaminus, po 1 mėn ir po 3 mėn. Mechaninės savybės

vertintos tekstūros analizatoriumi.

Rezultatai: Vertinant pagamintų gelifikuotų emulsijų stabilumą nustatyta, kad didesniu

stabilumu pasižymi emulgeliai pagaminti su Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimeru. Su

šiuo polimeru pagamintos gelifikuotos emulsijos, laikytos tiek kambario temperatūroje, tiek

termostate, visą tyrimo laikotarpį išliko stabilesnės kitų emulsijų atžvilgiu. Taip pat nustatyta, jog

gelifikuotų emulsijų stabilumui įtakos turi poliakrilo rūgšties polimerų koncentracija- stabilesnės

gelifikuotos emulsijos gautos su didenia koncentracija poliakrilo rūgšties polimerų. Vertinant

gelifikuotų emulsijų mechanines savybes, nustatyta, jog didėjant poliakrilo rūgšties polimerų

koncentracijai, didėja ir mechaninių savybių rodmenys (klampos indeksas, konsistencija, tvirtumas,

kohezija). Nustatyta, jog emulgeliai pagaminti su Carbopol® Ultrez 10 pasižymi klampos indeksu,

kietesne konsistensija, didesniu tvirtumu, nei emulgeliai pagaminti su Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo

rūgšties polimeru. Taip pat nustatyta, jog gelinės fazės įvedimas į emulsiją pagerina juslines savybes.

Išvados: Atsižvelgiant į gautus tyrimo rezultatus, nustatyta, kad optimaliausios gelifikuotų

emulsijų laikymo salygos: 25±2°C. Subalansuotomis fizikinėmis ir mechaninėmis savybėmis

pasižymėjo gelifikuota emulsija, pagaminta su 1% Carbopol® Ultrez 20 ir 0,4% Pemulen™ TR-1.

6

SUMMARY

G. Rušos Polyacrylic acid polymers influence to semi-hard gellified emulsions stability and

mechanical properties analysis, master's thesis. Supervisor doc., dr. Gailutė Drakšienė; Lithuanian

University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Pharmacy, Department of Drug

Technology and Social Pharmacy. Kaunas, 2016.

The aim of survey- to produce stable gellified emulsions (emulgels) using polyacrylic acid

polymers. Assess polyacrylic acid polymers influence to gellified emulsions stability and mechanical

properties.

Tasks: Based on the analysis of scientific literature to prepare gellified emulsions with

different polyacrylic acid polymers and it concentrations. Evaluate gelified emulsion type,

organoleptic characteristics and it changes during time. Evaluate emulgels kinetic and aggregate

stability. Evaluate temperature impact on emulgels stability. Evaluate polyacrylic acid and it

concentration impact on gelified emulsion stability amd mechanical properties.

Methods: Gelified emulsion stability was assessed by physical stability testing: organoleptic

characteristics analysis, centrifugation, viscosimetric study, pH value setting, cooling-heating cycle,

temperature control. In order to evaluate emulgels stability over time, periods of three test repeated

segment: production of emulgels, after 1 month and after 3 month. Mechanical properties was

evaluated using texture analyser.

Results: During the evaluation of gelified emulsions found that emulgels made with

Carbopol® Ultrez 10 have better stability than emulgels made with Carbopol® Ultrez 20. Three

gelified emulsions kept in room temperature and two emulgels kept in thermostat viscosity remain

stable all research period. Also found polyacrylic acid polymers concentration have impact on gelified

emulsions stability- more stable emulgels are made with bigger concentration of Carbopol® Ultrez

10/20 and Pemulen™ TR-1. During evaluation of mechanical emulgels properties, found that bigger

concentration of polyacrylic acid polymers affects bigger mechanical properties results. Found out that

emulgels made with Carbopol® Ultrez 10 had bigger mechanical properties results than emulgels

made with Carbopol® Ultrez 20. Additionally found out that incorporation of gel into emulsion

improves it organoleptic properties.

Conclusions: In a view of the results of the research, optimal emulgels storing: (25±2°C).

Balanced gelified emulsion composition with good stability and balanced mechanical properties is

made with 1% Carbopol® Ultrez 20 and 0,4% Pemulen™ TR-1.

7

Padėka

Dėkoju Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Vaistų technologijos

ir Socialinės farmacijos katedrai ir savo darbo vadovei Doc., dr. Gailutei Drakšienei už suteiktas

darbo sąlygas ir pagalbą atliekant farmacijos magistro baigiamąjį darbą „Poliakrilo rūgšties polimerų

įtakos puskiečių gelifikuotų emulsijų stabilumui ir mechaninėms savybėms tyrimas“.

8

SANTRUMPOS

ang.- angliškai

%- procentai

t.- temperatūra

°C- laipsniai pagal Celcijų

g- gramai

s- sekundė

min.- minutė

mėn.- mėnuo

µm- mikrometrai

mm- milimetrai

ml- mililitrai

emulgelis- gelifikuota emulsija

a/v- aliejus vandenyje tipo emulsija

v/a- vanduo aliejuje tipo emulsija

t.t- taip toliau

t.y- tai yra

pvz.- pavyzdžiui

pH – vandenilio jonų koncentracijos matas

Pa*s – paspaskaliai per sekudę

pav – paveikslas

rpm – (angl. revolutions per minute) apsisukimai per minutę

9

SĄVOKOS

Gelifikuota emulsija- kai gelis ir emulsija naudojami kombinuotoje farmacinėje formoje. Tokia forma

vadinama gelifikuota emulsija arba emulgeliu

Gelis- tai kryžmai sujungtų polimerų tinklas disperguotas skystyje.

Emulsija- dviejų nesimaišančių skysčių dispersinė sistema.

Poliakrilo rūgšties polimeras- tai bendrinis pavadinimas naudojamas apibūdinti sintetiniams didelės

molekulinės masės akrilo rūgšties polimerams.

Gelifikuojanti medžiaga- gelifikuojanti medžiaga padidina preparato klampumą ir stabilumą, jos

naudojamos gelinio pagrindo formavimui.

Emulsiklis- medžiaga, kuri padeda susidaryti dviejų nesimaišančių tarpusavyje skysčių emulsijai ir ją

stabilizuoja.

Klampos indeksas- rodo klampos pokytį didėjant temperatūrai.

Konsistensija- klampaus skysčio, plastiškos arba tamprios klampios medžiagos slankumas, tepumas;

tirštumo, kietumo laipsnis.

10

ĮVADAS

Oda dėl savo didelio paviršiaus ploto nuo seno laikyta perspektyviu vaisto dozavimo būdu.

[54] Dėl šios priežasties sukurta daugybė išorinio naudojimo vaistų ir jų formų, tačiau jų gamintojai

vis susiduria su stabilumo problema, kuriai spręsti naudojamos įvairios pagalbinės medžiagos ir

technologijos.

Viena tokių technologijų yra emulsijos ir gelio sujungimas į vieną sistemą, taip sukuriant

gelifikuotą emulsiją arba emulgelį. [17] Gauti emulgeliai geriau toleruojami ir mėgstami tarp pacientų,

nei kitos išorinio naudojimo vaistų formos, bei pasižymi didesniu stabilumu. [20]

Emulsijos ir gelio sujungimui reikalingos pagalbinės emulsifikuojančios ir gelifikuojančios

medžiagos. Šiuo metu rinkoje populiarūs ir plačiai tam tikslui naudojami poliakrilo rūgšties polimerai.

Vieni tokių yra Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® Ultrez 20 ir Pemulen™ TR-1 poliakrilo rūgšties

polimemerai. Jie garantuoja gerą veikliųjų medžiagų atpalaidavimą ir produkto stabilumą, pasižymi

greita, ekonomiška ir nesudėtinga gamybos technologija ir geromis juslinėmis savybėmis.

Dėl plataus naudojimo ir puikių Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® Ultrez 20 ir Pemulen™

TR-1 savybių su šiais poliakrilo rūgšties polimerais atlikta nemažai stabilumo ir juslinių savybių

tyrimų, tačiau nėra tyrimo kuriame bandyta derinti šiuos poliakrilo rūgšties polimerus viename

produkte. Todėl šiuo tyrimu bandyta nustatyti poliakrilo rūgšties polimerų, jų koncentracijos ir

derinimo viename produkte įtaką gelifikuotos emulsijos stabilumui, juslinėms ir mechaninėms

savybėms.

11

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas

Pagaminti stabilias puskietes gelifikuotas emulsijas (emulgelius) naudojant poliakrilo rūgšties

polimerus. Nustatyti poliakrilo rūgšties polimerų įtaką puskiečių gelifikuotų emulsijų stabilumui ir

mechaninėms savybėms.

Darbo uždaviniai

1. Remiantis mokslinės literatūros analize, parinkti puskiečių gelifikuotų emulsijų sudėtis ir pagaminti

puskietes gelifikuotas emulsijas su skirtingais poliakrilo rūgšties polimerais ir jų koncentracijomis

(Carbopol® Ultrez 10; Carbopol® Ultrez 20; (0,5% ir 1%) ir Pemulen™ TR-1 (0,2% ir 0,4%)).

2. Nustatyti puskiečių gelifikuotų emulsijų emulsijos tipą, juslines savybes, jų kitimą laiko atžvilgiu.

3. Įvertinti puskiečių gelifikuotų emulsijų kinetinį ir agregatinį stabilumą, atliekant centrifūgavimo

testą.

4. Įvertinti temperatūros įtaką puskiečių gelifikuotų emulsijų stabilumui.

5. Įvertinti poliakrilo rūgšties polimerų ir jų koncentracijų įtaką puskiečių gelifikuotų emulsijų

stabilumui.

6. Įvertinti poliakrilo rūgšties polimerų ir jų koncentracijų įtaką puskiečių gelifikuotų emulsijų

mechaninėms savybėms.

Tyrimo objektas

Puskietės gelifikuotos emulsijos susidedančios iš aliejaus vandenyje tipo emulsijos,

emulsuotos PemulenTM TR-1 emulsikliu ir gelifikuotos Carbopol® Ultrez 10 arba Carbopol® Ultrez

20 poliakrilo rūgšties polimerais.

Tyrimo metodologija

• Puskiečių gelifikuotų emulsijų tiesioginis gamybos metodas

• Puskiečių gelifikuotų emulsijų emulsijos tipo nustatymas skiedimo metodu

• Puskiečių gelifikuotų emulsijų fizikinio stabilumo tyrimas pagreitinto sendinimo metodu

(30±2°C; 70 % dregmė)

• Puskiečių gelifikuotų emulsijų pH reikšmės nustatymas

• Puskiečių gelifikuotų emulsijų vizkozimetrinis klampos tyrimas (10 aps./min; L4 suklys)

• Puskiečių gelifikuotų emulsijų centrifūgavimas (5 min.; 7000 aps.; 25°C t.)

12

• Puskiečių gelifikuotų emulsijų šildymo-šaldymo ciklo tyrimo metodas (5 ciklai; -18°C ir

25±°C)

• Puskiečių gelifikuotų emulsijų tekstūros analizė

Darbo naujumas ir praktinė reikšmė

Šiuo metu poliakrilo rūgšties polimerai pusiau kietų formų gamyboje taikomi vis dažniau.

Gamintojai pateikia daug skirtingų rūšių ir savybių polimerų versijų, todėl, gaminant produktą, svarbu

atsižvelgti į jų fizines savybes ir suderinamumą su receptūroje naudojamomis medžiagomis. Tačiau

nepaisant didėjančio poliakrilo rūgšties polimerų populiarumo ir naudojimo, mažai tyrimų atlikta

panaudojant šių polimerų derinius viename produkte. Toks poliakrilo rūgšties polimerų derinimas gali

pasižymėti šiais privalumais: maža reikiama poliakrilo rūgšties polimerų koncentracija, mažas

reikiamas pagalbinių medžiagų kiekis, paprasta, lengva bei greita gamyba, geras produkto stabilumas.

Šiuo darbu siekiama apžvelgti ir įvertinti poliakrilo rūgšties polimerų derinimo galimybes,

praktiškumą ir kelių poliakrilo rugšties polimerų įtaką gelifikuotos emulsijos mechaninėms savybėms

ir stabilumui tam, kad ateityje, remiantis gautais duomenimis, būtų galima pasinaudoti kuriant naujas

receptūras su poliakrilo rūgšties polimerais.

13

1. LITERATŪROS APŽVALGA

1.1. Gelifikuota emulsija

Kai gelis ir emulsija naudojami kombinuotoje farmacinėje formoje, tokia forma vadinama

gelifikuota emulsija arba emulgeliu. [14]

Emulsija

Emulsija tai skysčių sistema, kurioje skysčio lašeliai pasiskirstę kitame skystyje. [1]

Emulsijos gaunamos vieną skystą fazę disperguojant į kitą nesimaišančią skystą fazę naudojant

mechaninį maišymą. [2] Emulsijų trūkumas- jos nėra stabilios. Todėl emulsijose svarbu naudoti

emulsiklius ir stabilizatorius. Emulsikliai naudojami pagerinti stabilumui bei pagreitinti

emulsikacijai.[3]

Emulsijos turi platų panaudojimo spektrą. Jos plačiai naudojamos kosmetikos ir farmacijos

pramonėse, todėl šioms emulsijoms keliami įpatingi reikalavimai, kuriais reglamentuojama jų

konsistencija ir naudojamos žaliavos. [4]

Gelis

Gelis tai kryžmai sujungtų polimerų tinklas disperguotas skystyje. Jo savybės priklauso nuo

sudedamųjų dalių (skysčio ir polimerų) tarpusavio sąveikos. [9] Gelinę struktūrą sudaro ir išlaiko

skystos fazės suvaržymas trimate polimerine matrica, susidedančia iš sintetinių arba natūralių

polimerų. Ji susidaro dėl stiprių cheminių bei fizinių kryžminių jungčių. [10] Pusiau kietą gelių formą

sukelia šių jungčių susipynimas ir trinties sukeliamas klampumas. [11]

Remiantis fizikinėmis gelių savybėmis- jie gali būti apibūdinami, kaip minkšta, homogeniška

ar beveik homogeniška sistema, susidedanti iš dviejų ar daugiau komponentų, kurių vienas yra skystis.

[12] Geliai plačiai taikomi medicinos ir farmacijos srityse dėl gero suderinamumo su natūraliais kūno

audiniais. [13]

Geliai yra sąlyginai nauja vaistų dozavimo forma, turinti didelę vandeninę dalį, kuri pagerina

vaisto tirpumą ir palengvina vaisto migraciją transportinėje sistemoje. Dėl šių savybių geliai yra

pranašesni už tepalus ar kremus. [14] Tačiau, nepaisant visų privalumų, jie gali transportuoti tik

hidrofilinėmis savybėmis pasižyminčius vaistus, o tai siaurina gelių panaudojimo spektrą. [15]

Gelifikuota emulsija

Emulgeliai gaunami į vanduo-aliejuje arba aliejus-vandenyje tipo emulsijas pridedant

gelifikuojančių medžiagų. Todėl techniškai visos klasikinės emulsijos, turinčios gelifikuojančių

medžiagų, yra emulgeliai. [17] Šios medžiagos sumažina tarpfazinį ir paviršiaus įtempimą ir tuo pačiu

didina vandeninės dalies klampą. [15] Toks emulsijų ir gelių sujungimas padidina jų stabilumą ir iš

14

dalies pašalina dėl nestabilumo kylančius trūkumus, gelį ar emulsiją naudojant atskirai. [14] Sujungus

emulsiją su geliu sukuriama dviguba vaisto atpalaidavimo sistema, kurioje susidaręs kryžminis gelio

tinklas kontroliuoja vaisto atpalaidavimą. [18]

Gelifikuotos emulsijos yra stabilios ir puikiai tinka hidrofobinių arba vandenyje netirpių

vaistinių medžiagų transportui. Aliejus-vandenyje tipo emulgeliai farmacijos bei kosmetikos

pramonėje dažniausiai naudojami, kaip pagrindai vandenyje tirpiems vaistams, o vanduo-aliejuje tipo

pagrindai dažniausiai nudojami sausos odos gydyme ir minkštinime. [19] Emulgeliai geriau

toleruojami ir mėgstami pacientų, nei kitos išorinio naudojimo farmacinės formos, dėl emulgelių

teigiamų savybių gautų tiek iš emulsijų, tiek iš gelių. [20]

Emulgelių privalumai:

Hidrofobiniai vaistai lengvai įterpiami į gelius naudojant emulsijas (aliejus-vandenyje ar

vanduo-aliejuje). Daugelio hidrofobinių vaistų neįmanoma naudoti geliuose dėl prasto jų

tirpumo ir sukeliamų problemų atpalaiduojant vaistinę medžiagą. Šią problemą padeda išspręsti

gelifikuotos emulsijos, kuriose hidrofobinis vaistas yra aliejinėje fazėje, kuri yra disperguota

vandeninėje fazėje, o ši gelifikuota naudojant gelifikuojančias medžiagas. Tokia sistema turi

didesnį stabilumą ir geresnį vaisto atpalaidavimą, nei paprastas vaistinės medžiagos įterpimas į

gelį.

Geras stabilumas.

Didesnė talpa. Gelifikuotose emulsijose galima patalpinti didesnį kiekį vaistinės medžiagos,

išvengiant stuktūrinių pakitimų.

Paprasta gamyba. Emulgelių gamyba susideda iš paprastų technologinio proceso stadijų

nereikalaujančių sudėtingos aparatūros.

Kontroliuojamas vaistinės medžiagos atpalaidavimas.

Emulgeliai nepasižymi dideliu lipofiliškumu.

Netepūs.

Turi minkštinančių savybių.

Ilgesnis galiojimo laikas.

Tiksotropiniai.

Lengvai paskirstomi ant odos.

Malonios išvaizdos. [14; 15]

Nepaisant visų privalumų, emulgeliai turi keletą trūkumų, į kuriuos reikia atsižvelgti

gaminant farmacinį preparatą. Gelifikuotų emulsijų trūkumai:

Gali atsirasti odos pabėrimas, dėl paciento jautrumo emulgelyje esančiai vaistinei ir/ar

pagalbinei medžiagai.

15

Kai kurie vaistai sunkiai įveikia odos barjerą, dėl to sumažėja jų efektyvumas.

Alerginių reakcijų tikimybė.

Prasta makrodalelių absorbcija per odą.

Gamybos proceso metu gali susidaryti oro burbuliukai, kurie blogina preparato kokybę ir vaisto

pasisavinimą. [18; 21]

1.2. Gelifikuotos emulsijos sudėties parinkimas

Gaminant gelifikuotas emulsijas, reikia atkreipti dėmesį į šiuos veiksnius:

Preparatas turi būti netoksiškas, ne dirginti odos ir neužkimšti porų.

Gelifikuota emulsija turi būti kosmetiškai ir estetiškai patraukli.

Emulgelis turi pasižymėti geru fiziologiniu ir biologiniu suderinamumu. [14]

Standartinio emulgelio sudėtis:

Vandeninė fazė.

Aliejinė fazė.

Emulsikliai.

Gelifikuojančios medžiagos.

Skvarbą gerinančios medžiagos.

pH reikšmę reguliuojančios medžiagos. [22]

1. Vandeninė fazė

Vandeninė fazė sudaro vandeninę emulsijos dalį. Ji susideda iš hidrofilinių tirpiklių. [23]

2. Aliejinė fazė

Išoriškai naudojamoms emulsijoms dažnai naudojami augaliniai ar mineraliniai aliejai, vieni

arba derinyje su kietu ar minkštu parafinu. Aliejai emulgelyje atlieka vaisto transportinės sistemos

funkciją ir tuo pačiu gerina preparato juslines ir okluzines savybes. [23]

Nuo aliejų kilmės priklauso emulgelio juslinės, mechaninės ir farmacinės savybės, todėl,

renkantis aliejų, būtina atsižvelgti į jo tankumą, skvarbą ir stabilumą. Taip pat svarbu atsižvelgti ir į

aliejaus farmakologines savybes, kurios gali pagerinti farmacinio preparato charakteristikas ir

gydomąsias savybes. [18]

3. Emulsikliai

16

Emulsikliai gamybos metu naudojami tam, kad pagerintų aliejinės ir vandeninės fazių

emulsifikacijos procesą, [36] jie prailgina preparato fazių stabilumą nuo kelių dienų iki kelių metų.

[21; 24]

Emulsikliai veikia koncentruodamiesi skysčių paviršiuje ir taip sumažindami paviršiaus

įtemtį tarp nesimaišančių fazių. Kartais emulsikliai didina klampą, taip sumažindami lašelių agregaciją

ir išsisluoksniavimą.

Renkantis emulsiklį svarbu atsižvelgti ne tik į emulsikuojančias savybes, bet ir į emulgelio

naudojimo būdą, bei emulsiklio toksiškumą. Nors nėra patvirtinto emulsiklių sąrašo, kurie gali būti

vartojami farmacijos pramonėje, bet yra patvirtintas emulsiklių sąrašas, kuris nurodo galimus maisto

pramonės emulsiklius. Remiantis šiuo sąrašu, galima spręsti, jog sąraše esantys emulsikliai saugūs

naudoti farmacinėms reikmėms. [5]

Visus emulsiklius galima skirstyti į tris kategorijas: katijoniniai, anijoniniai ir nejoniniai.

Anijoniniai emulsikliai pasižymi dirginančiomis savybėmis, todėl negali būti vartojami į vidų.

Katijoniniai emulsikliai veikia toksiškai net mažomis koncentracijomis, todėl turėtų būti vartojami

atsargiai. Nejoniai emulsikliai iš visų trijų grupių yra mažiausiai dirginantys ir toksiški, todėl saugiausi

vartoti. [5]

4. Gelifikuojančios medžiagos

Gelių susidarymui reikalingi polimerai, t.y gelifikuojančios medžiagos [11] Jie suteikia

struktūrinį tinklą, kuris yra būtinas gelio gamyboje. Gelį formuojantys polimerai skirstomi į:

Natūralius polimerus

o Proteinus

Kolagenas

Želatina

o Polisacharidus

Agaras

Karagenanas

Tragakantas

Pektinas

Ksantanas

Gelano guma

Guaro guma

Kitos gumos

Chitozanas ir t.t.

Pusiau sintetinius polimerus

Celiuliozės dariniai

17

Sintetinius polimerus

Karbomerai

Poloksamerai

Neorganinius junginius

Aliuminio hidroksidas

Bentonitas

Mikrokristalinis silicio dioksidas

Moliai

Paviršinio aktyvumo medžiagas

Cetostearilo alkoholis

Brij-96 [16]

Gelifikuotos emulsijos gaunamos į dvinarę emulsiją pridedant gelifikuojančių medžiagų. [18]

Gelifikuojančios medžiagos naudojamos gelinio pagrindo formavimui, kurį įterpus į emulsiją

pagaminamas emulgelis. [21] Gelifikuojančios medžiagos padidina preparato klampumą ir stabilumą.

[24]

Gelifikuojančios medžiagos išbrinksta vandeninėje fazėje ir suformuoja drebučius

primenančią struktūrą. Renkantis gelifikuojančias medžiagas, reikia atkreipti dėmesį į jų jautrumą pH

reikšmei, temperatūrai, suderinamumui su anijonais ir katijonais. [18; 25; 21]

5. Skvarbą gerinančios medžiagos

Skvarbą gerinančios medžiagos- tai medžiagos pagerinančios vaisto skvarbą pro odą. [21] Jos

koreguoja odos barjerinę funkciją, suskystinant lipidinius kanalus tarp korneocitų, pakeičia vaisto

paskirstymą odos sluoksniuose. [25]

1. lentelė. Skvarbą gerinančios medžiagos [23]

Skvarbą gerinanti

medžiaga Kiekis Dozavimo forma

Oleino rūgštis 1% Emulgelis

Lecitinas 5% Gelis

Karbamidas 10% Gelis

Gvazdikų aliejus 8% Emulgelis

Mentolis 5% Emulgelis

18

6. pH reikšmę reguliuojančios medžiagos

Naudojant kai kurias gelifikuojančias medžiagas reikia pridėti „neutralizatorių“ arba pH

reikšmę reguliuojančių medžiagų tam, kad suformuoti gelį ar emulsiją. [26]

1.3. Gelifikuotos emulsijos gamyba

Pirma technologinio proceso stadija emulgelio gamyboje yra emulsijos paruošimas. Ji gali

būti vanduo/aliejuje arba aliejus/vandenyje tipo. [23] Vaistinė medžiaga gali būti įterpta tiek į

vandeninę, tiek į aliejinę fazę, priklausomai nuo vaistinės medžiagos tirpumo. Antroji stadija yra gelio

paruošimas- gelifikuojančią medžiagą brinkinant hidrofilinėje fazėje. Trečioji stadija- emulsija

maišoma su geliu, kol gaunamas homogeniškas produktas. [21]

1 pav. Emulgelio gamybos struktūrinė schema [25]

1.4. Poliakrilo rūgštis

Akrilo rūgštis, tai organinis junginys, nesočioji karboksilo rūgštis turinti vieną karboksilo

grupę ir dvigubą jungtį prie trečiojo anglies atomo (C3), taip pat tiesiogiai prie karbonilo anglies

prijungtą vinilo grupę. Akrilo rūgšties formulė- CH2=CHCOOH, o sisteminis pavadinimas- 2-propeno

rūgštis. Akrilo rūgštis ypatinga tuo, kad turi dvi funkcines grupes reikalingas polimerizacijos procesui

įvykti. [27; 28]

Aliejinė fazė Vandeninė fazė

Emulsifikacija

A/V arba V/A emulsija

Gelinės fazės įterpimas

Gelifikuota emulsija

19

Akrilo rūgšties polimerizacija įvyksta dėl šviesos, karščio, metalų, rūgščių, aminų ar šarmų

poveikio. [29]

2 pav. Poliakrilo rūgšties monomeras (akrilinė rūgštis) [30]

Poliakrilo rūgštis (poliakrilo rūgšties polimeras) yra bendrinis pavadinimas naudojamas

apibūdinti sintetiniams didelės molekulinės masės akrilo rūgšties polimerams. Šie polimerai gali būti

homogeniniai arba kryžmai susijungę su kitais polimerais- tokiais, kaip sukrozės etileno eteriu. Jų

bendra savybė yra ta, kad visi turi akrilinės rūgšties monomerą.

Vandeniniuose tirpaluose, kai pH reikšmė neutrali, šalutinės grandinės praranda protonus, dėl

to grandinės įgauna neigiamą krūvį. Sausa poliakrilo rūgštis yra baltų miltelių pavidalo ir geba

absorbuoti daug didesnį kiekį vandens, nei sveria pati. Dėl šios savybės ji plačiai naudojama namų

apyvokos ir asmeninės higienos produktuose, taip pat kaip tirštinanti, emulsifuojanti ar suspenduojanti

medžiaga farmacijos pramonėje. [31]

Farmacijos pramonėje naudojami polimeriniai geliai gaunami sudarant kryžmines jungtis tarp

polimerinių grandinių. Jos gaunamos formuojant kovalentinius ryšius (cheminis kryžminimas) arba ne-

kovalantinius ryšius (fizikinis kryžminimas) [32]. Tokios laisvos kryžminės struktūros medžiagos,

lengvai brinkstančios vandenyje ar kitame tirpiklyje dažnai naudojamos sudaryti gelio struktūrą

sudarančias medžiagas. Tokie geliai dažniausiai gaminami naudojant polimerizacijos mechanizmus,

kurių metu monomerai sujungiami į ilgas grandines naudojantis jų dvigubuoju ryšiu. [33]

1.4.1. Karbomerai

Komercinis poliakrilo rūgšties polimero pavadinimas yra karbomeras. Jo molekulinė masė yra

tarp 2 x 106 – 30 x 106, vandeninės dispersijos pH reikšmė priklausomai nuo polimero rūšies yra nuo

2,8 iki 3,2 (silpnai rūgštinė). Sausame būvyje karbomero grandinės yra spiralės formos, tačiau

kontaktuojant su tirpikliu jos lėtai išsivynioja ir tirpiklio klampa didėja. [34]

20

1.4.2. Polimerinis emulsiklis Pemulen™ TR-1

PemulenTM TR-1 yra universalus polimerinis emulsiklis, galintis emulsifikuoti iki 30%

aliejinės fazės. [6] PemulenTM TR-1 polimeras yra kryžminėmis jungtimis sujungtas poliakrilo rūgšties

ir hidrofobinės metilakrilato grandinės darinys. [7] Jis gali būti naudojamas ir kaip pirminis emulsiklis,

ir kaip klampą didinti medžiaga. Jo lipofilinė dalis adsorbuojasi aliejaus ir vandens sąlytyje, o

hidrofilinė PemulenTM TR-1 dalis bringsta vandenyje, taip apie aliejaus lašelius formuojasi gelinis

tinklas. [8]

1.4.3. Karbopoliai

Karbopoliai susidaro iš karbomerų. Jie sudaryti iš ilgos akrilo rūgšties esterio grandinės ir

polietilenglikolio. Šie polimerai yra anijoniniai ir jiems reikia neutralizacijos gelifikacijos procesui

sukelti. Gelifikacijos proceso aktyvacijai galima naudoti organinius aminus pvz. trietilaminą.

Šie polimerai kosmetikos pramonėje naudojami apie keturiasdešimt metų ir yra plačiai paplitę

gelių, kremų ar losjonų gamyboje. Karbopoliai taip pat taikomi, kaip vaistų transportinės medžiagos

gydomųjų preparatų gamyboje. [35]

Karbopolinių gelių privalumai:

Didelis klampumas naudojant mažas koncentracijas

Platus klampumo intervalas

Bioadhezinės savybės

Geras termo stabilumas

Priimtini vartotojui

Geros juslinės savybės [36]

1.4.4. Carbopol® Ultrez polimerai

Carbopol® (poliakrilo rūgšties polimerai) plačiai naudojami farmacijos ir kosmetikos

pramonėse įvairiems tikslams, tokiems kaip emulsifikacija, stabilizacija, reologinė produktų kontrolė .

Dėl savo plataus pritaikymo spektro (tirštikliai, emulsikliai, suspenduojančios medžiagos)

Carbopol® polimerai dažnai naudojami daugelyje mokslinių tyrimų. [37]

Carbopol® akrilo rugšties polimerai yra netirpūs vandenyje. Jie tampa standžiais geliais, kai į

vandeninę terpę įterpiamas neutralizatorius. [38] Polimerai yra hidrofiliški, glaustai susisukę, lengvai

21

rūgštiniai, balti sausi milteliai, kurių dalelių dydis apie 0,2 µm. Jų neutralizuota forma pasižymi didele

klampa, dėl šios savybės jie plačiai naudojami vaistų formose. [37]

1.4.5. Carbopol® Ultrez 20

Carbopol® Ultrez 20 (C10-30 Alkilakrilato krospolimeras) yra savaime drėgstantis,

reologiškai modifikuotas polimeras. Jis naudojamas kaip gelifikuojanti, stabilizuojanti ir

suspenduojanti medžiaga. Carbopol® Ultrez 20 suderinamas su elektrolitais ir/ar paviršinio aktyvumo

medžiagomis. [39]

Carbopol® Ultrez 20 privalumai:

Polimeras yra savaime greitai drėgstantis.

Stabilizuoja preparatus turinčius paviršinio aktyvumo medžiagų.

Stabilizuoja ir suspenduoja netirpias medžiagas.

Preparatams suteikia vidutinę ar didelę klampą.

Geliai pasižymi aukštu skaidrumu.

Efektyvus, lengvai naudojamas ir sąlyginai pigus preparatas. [39]

1.4.6. Carbopol® Ultrez 10

Carbopol® Ultrez 10 yra savaime drėgstantis kryžminėmis jungtimis sujungtas poliakrilo

rūgšties polimeras naudojamas, kaip gelifikuojanti medžiaga ar reologinis modifikatorius. [40]

Carbopol® Ultrez 10 privalumai:

Produktams suteikia didelę klampą.

Pasižymi didele suspenduojamaja galia.

Savaime drėgstantis.

Geliai pasižymi dideliu skaidrumu. [40]

22

2. TYRIMŲ OBJEKTAS

Puskietės gelifikuotos emulsijos susidedančios iš aliejaus vandenyje tipo emulsijos, emulsuotos

PemulenTM TR-1 emulsikliu ir gelifikuotos Carbopol® Ultrez 10 arba Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo

rūgšties polimerais.

2.1. Tyrime naudotos medžiagos

PemulenTM TR-1 (Lubrizol Corporation, JAV).

Carbopol® Ultrez 10 (Lubrizol Corporation, JAV).

Carbopol® Ultrez 20 (Lubrizol Corporation, JAV).

Mentolis- (Sigma-Aldrich, JAV).

Alyvuogių aliejus (Henry lamotte GmbH, Vokietija).

α-tokoferolis (vitaminas E) (Carl Roth GmbH, Vokietija).

Propilen gliukolis (Sigma-Aldrich, JAV).

Natrio hidroksidas (Sigma-Aldrich, JAV).

Euxyl® PE 9010 (Schülke&Mayr GmbH, Vokietija).

Išgrynintas vanduo (Ph. Eur. 01/2008:0008).

2.2. Tyrime naudota aparatūra

Tekstūros analizatorius TA.XT.plus (Stable Micro Systems Ltd, Godalming, Surrey, Jungtinė

Karalystė)

pH metras WinLab Data Line pH-meter (WENK LabTec GmbH, Vokietija)

Vizkozimetras Fungilab ALPHA series (Fungilab, Ispanija).

Maišyklė IKA® EUROSTAR 200 digital (IKA®-Werke GmbH & Co. KG, Vokietija).

Klimatinė kamera Climacell MMM (Medcenter Einrichtugen GmBH, Vokietija).

Centrifūga Sigma 3-18 KS (Sigma Laborzentrifugen GmbH ,Vokietija).

Šaldytuvas LIEBHER Confort (Vokietija).

23

3. TYRIMŲ METODOLOGIJA

3.1. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tiesioginis

gamybos metodas

Puskietės gelifikuotos emulsijos gaminamos tiesioginiu masės metodu. Puskiečių gelifikuotų

emulsijų gamyba susideda iš šių stadijų:

A) Emulsinės fazės gamyba:

1) Emulsijos vandeninės fazės gamyba

2) Emulsijos aliejinės fazės gamyba

3) Aliejinės ir vandeninės fazės sujungimas

B) Gelinės fazės gamyba

C) Gelinės ir emulsinės fazių sujungimas

Emulsinės fazės gamyba:

1) Emulsinės vandeninės fazės gamybos metu reikiamas vandens kiekis supilamas į indą kartu

su reikiamu propilenglikolio kiekiu, išmaišoma, ant tirpiklio paviršiaus užbarstomas atitinkamas kiekis

Pemulen™ TR-1 ir Carbopol® Ultrez 10, paliekama stovėti iki Pemulen™ TR-1 ir Carbopol ® Ultrez

10 išbringsta.

2) Aliejinė fazė gaminama reikiamame kiekyje aliejaus ištirpinant mentolį ir pridedant

reikiamą kiekį vitamino E.

3) Aliejinė fazė su mentoliu ir vandeninė fazė su išbrinkusiu Pemulen™ TR-1 ir Carbopol®

Ultrez 10 supilamos į vieną indą ir maišomos 10 min. maišykle (IKA® EUROSTAR 200 digital).

Fazes sumaišius, dedamas reikiamas kiekis NaOH 18% tirpalo, emulsijos neutralizacijai, maišoma 5

min. kol pagaminama tinkamos klampos emulsija.

Gelinės fazės gamyba:

Į reikiamą vandens kiekį pilamas propilenglikolis, maišoma, ant tirpalo paviršiaus

užbarstomas reikiamas Carbopol® Ultrez 20 arba Carbopol® Ultrez 10 kiekis ir paliekama stovėti kol

milteliai išbrinks. Jiems išbrinkus, į mišinį, gelinės fazės neutralizacijai dedamas reikiamas NaOH

18% tirpalo, maišoma 5 min.

Gelinės ir emulsinės fazių sujungimas:

Emulsinė ir gelinė fazės maišomos kartu 5 min, po to dedamas konservantas Euxyl PE 9010

(0,5%) ir 3 minutes maišoma maišykle.

24

Pagamintas produktas perkeliamas į plastikines talpykles su dangteliais ir laikomas

atitinkamomis sąlygomis.

3.2. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tipo

nustatymas

Gelifikuotos emulsijos su poliakrilo rūgštes polimerais emulsijos tipo nustatymas atliekamas

skiedimo metodu: lašas emulsijos užlašinamas ant lašo vandens. Stebimas šių lašų maišymasis- jei

gelifikuotos emulsijos lašas maišosi su vandeniu, tai reiškia, jog emulsijos dispersinė terpė yra vanduo-

a/v tipo emulsija, jei lašas nesimaišo, reiškia dispersinė terpė aliejus- v/a tipo emulsija.[41]

3.3. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais fizikinio

stabilumo tyrimas pagreitinto sendinimo metodu

Pagreitinto sendinimo tyrimas atliekamas remiantis ICH gairėmis ir rekomenduojamomis

sąlygomis.[52] Gelifikuotų emulsijų mėginiai dalinami į dvi dalis, kurių viena dalis laikoma kambario

temperatūroje, o kita patalpinta į klimatinę kamerą (Climacell MMM), kurioje palaikoma 30±2°C

temperatūra ir 70 % drėgmė. Mėginiai kameroje laikomi 3 mėnesius. Siekiant nustatyti jų stabilumą,

atliekami žemiau aprašyti klampos nustatymo, pH reikšmės matavimo ir centrifūgavimo, šildymo-

šaldymo testai. Testai atlikti pagaminimo dieną, po 1 mėn. ir po 3 mėn.

3.4. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais pH reikšmės

nustatymas

Tiriamųjų mėginių pH reikšmės nustatymas vykdytas pH-metru (WinLab Data Line pH-

meter). Gelifikuotos emulsijos mėginys išgrynintu vandeniu praskiedžiamas iki 5%, gautas mišinys

filtruojamas filtriniu popieriumi. Matavimas vyksta į tiriamąjį tirpalą merkiant pH-metro elektrodą ir

parodymus gaunant prietaiso ekrane. Po kiekvieno matavimo prietaiso elektrodas plaunamas

išgrynintu vandeniu. Bandinio pH reikšmė vertinama atlikus ne mažiau kaip 3 matavimus.

25

3.5. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais vizkozimetrinis

klampos tyrimas

Vienodas tiriamų gelifikuotų emulsijų bandinių kiekis talpinamas į atitinkamo dydžio vienodų

parametrų labaratorines stiklinaites. Paimtų mėginių klampa vertinama rotaciniu viskozimetru

(Fungilab ALPHA series) esant 10 apsisukimų per minutę greičiui kambario temperatūroje. Klampos

matavimui parinkas L4 suklys.

3.6. Pukiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais centrifugavimas

Į vienodus 2 ml tūrio mėgintuvėlius talpinamas vienodas tiramųjų gelifikuotų emulsijų kiekis.

Bandiniai dedami į centrifūgą (Sigma 3-18 KS) ir centrifūguojama 5 minutes 7000 apsisukimų greičiu

25°C temperatūroje. Pirminis sistemos stabilumo vertinimas atliekamas vizualiai vertinant kinetinį ir

agregatinį stabilumą. Tyrimas atliekamas su šviežiai pagamintais mėginiais ir su mėginiais, laikytais 1

mėn. ir 3 mėn. Taip pat su termostate (30±2°C) laikytais mėginiais.

3.7. Puskiečių gelifikuotų su poliakrilo rūgšties polimerais šildymo-šaldymo ciklo

metodo tyrimas

Į vienodo tūrio (2 ml) mėgintuvėlius dedamas vienodas tiriamųjų emulgelių kiekis.

Kiekvienos gelifikuotos emulsijos tiriama po tris mėginius. Visi mėginiai dedami į šaldiklį, kurio

temperatūra -18°C ir laikomi parą laiko. Po paros mėginiai išimami ir paliekami stovėti kambario

temperatūroje 24 valandas. Sistemos stabilumas vertinamas vizualiai- vertinant kinetinį ir agregatinį

stabilumą. Ciklas kartojamas 5 kartus.

3.8. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tekstūros

analizė

Gelifikuotų emulsijų mėginiai analizuojami tekstūros analizatoriumi TA.XT.plus (Stable

Micro Systems Ltd, Godalming, Surrey, Jungtinė Karalystė). Tyriamųjų mėginių pavyzdžiai dedami į

vienodos talpos (50ml) ir dydžio plastikinius indelius, jie statomi ant specialios įrenginio platformos.

26

Prie specialaus strypelio, esančio ant aparato, prisukama organinio stiklo plokštelė (30mm skersmens),

kuri parinkta pagal tyrimui naudojamo indelio matmenis. [42]

Duomenų kaupimui ir apdorojimui skirtoje programoje (Exponent Stable Micro systems

V6.1.5), parenkama tiriamųjų mėginių rūšis: „kosmetika ir odos priežiūros produktai“ (angl. Cosmetic

and skin care), tada parenkamas išstūmimo (angl. Back extrusion) testas. Jo metu gaunama jėgos-laiko

kreivė, nustatomas mėginio tvirtumas, išmatuojant maksimalią jėgą (g) tiriamojo pavyzdžio

suspaudimo metu. Taip pat, apskaičiuojama mėginio konsistensija (g*s). Iš atgalinio ištraukimo metu

gautos kreivės, nustatoma bandinio kohezija (g) ir apskaičiuojamas klampos indeksas (g*sec). [51]

Nustačius ir suvedus likusius reikiamus parametrus (įsiskverbimo gylis, grafikų ir lentelių

sudarymo reikalavimai) prietaisui duodama komanda pradėti testą. Jo metu strypelis su plokštele

nusileidžia 20mm žemyn į tiriamąjį mėginį (nusileidimo greitis 1mm/s; mėginių temperatūra-25±2°C)

ir tokiu pačiu greičiu pakyla į viršų. Viso proceso metu kompiuterinėje programoje braižomas grafikas

ir fiksuojami tyrimo rezultatai, kurie, pabaigus testą, pateikiami duomenų lentelėse. Kiekvienas

meginys matuotas 3 kartus ir jam nustatyta vidutinė parametro reikšmė. [42]

3.9. Statistinė analizė

Gauti duomenys apdoroti „Miscrosoft® Office Execl 2010“ (Microsoft®, JAV) kompiuterine

programa ir „SPSS 17“ („IBM“, JAV) statistiniu paketu.

4. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

4.1. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais sudėčių

sudarymas ir gamyba

Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais sudėtyje naudotų

medžiagų parinkimas ir paskirtis

Gelifikuotų emulsijų gamyboje naudotos medžiagos parinktos literatūros analizės metodu

(išskyrus alyvuogių aliejų). Gamyboje naudotų medžiagų paskirtis ir savybės aprašomos žemiau

pateiktame sąraše.

Alyvuogių aliejus naudojamas, kaip lipofilinė emulsinės sistemos fazė, kurioje tirpinamos

aliejuose tirpios vaistinės veikliosios medžiagos [43]. Alyvuogių aliejus parinktas atlikus

mentolio tirpimo testą.

27

Vanduo naudojamas, hidrofilinės emulsijos fazės ir gelinės fazės gamyboje. [43]

Vitaminas E (ʆ-tokoferolis) naudojamas, kaip antioksidantas. [44]

Propilenglikolis- drėkiklis. Kosmetikoje naudojamas, kaip odą drėkinanti medžiaga [45]

Pemulen™ TR-1- tai didelės molekulinės masės polimerinis emulsiklis. Jis naudojamas

gaminant a/v tipo emulsijas ir yra suderinamas su daugeliu aliejų. [45]

Carbopol® Ultrez polimerai tai universalūs reologiniai modifikatoriai, naudojami įvairių

asmens higienos ir kosmetikos priemonių gamyboje. [46; 47]

Euxyl® Pe 9010 yra skystas konservantas, turintis platų, subalansuotą priešgrybelinį ir

antibakterinį poveikį. [48]

Natrio hidroksido 18% tirpalas- pH reikšmę reguliuojanti medžiaga, naudojama poliakrilo

rūgšties polimerų neutralizacijai. [26]

Mentolis veikia antiseptiškai, šaldančiai ir kaip vietinis anestetikas. [49]

Gelifikuotos emulsijos su poliakrilo rūgšties polimerais aliejinės fazės parinkimas

Aliejinės fazės parinkimui buvo atliktas vizualinis mentolo tirpumo testas. Šio testo tikslas

buvo parinkti optimaliausią aliejų gelifikuotai emulsijai gaminti. 1 g mentolio dedamas į 10 g aliejaus,

mišinys maišomas ir stebimas laikas, per kurį mentolio kristalai vizualiai pilnai ištirpsta. Gauti

rezultatai peteikiami 2 lentelėje.

2 Lentelė. Mentolio tirpimo laikas

Aliejus Mentolio tirpimo laikas (min.)

Skystas parafinas 29

Alyvuogių aliejus 13,5

Saulėgražų aliejus 14

Migdolų aliejus 14,5

Iš 2 lentelėje pateiktų duomenų matome, kad ilgiausiai mentolis tirpo skystame parafine (29

min.) , o greičiausiai ištirpo alyvuogių aliejuje (13,5 min.). Remiantis šiais rezultatais, kaip lipofilinė

fazė buvo parinktas alyvuogių aliejus.

28

Gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais sudėtys :

3 lentelė. Gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais sudėtys.

Medžiaga Gelifikuotos emulsijos kodas;

Medžiagos kiekis (%)

N5T2 N5T4 N1T2 N1T4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4 KT2 KT4

Gelinė fazė

Carbopol® Ultrez

10/20 0.5 0.5 1 1 0.5 0.5 1 1 - -

Propilenglikolis 5 5 5 5 5 5 5 5 - -

Išgrynintas vanduo 37.1 36.9 36.6 36.4 37.1 36.9 36.6 36.4 - -

Natrio hidroksidas

18% q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s - -

Vandeninė fazė

Pemulen TR-1 0.2 0.4 0.2 0.4 0.2 0.4 0.2 0.4 0.2 0.4

Carbopol® Ultrez 10 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2

Propilenglikolis 2 2 2 2 2 2 2 2 5 5

Išgrynintas vanduo 43 43 43 43 43 43 43 43 82.6 82.4

Natrio hidroksidas

18% q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s

Aliejinė fazė

Aliejus 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10

Vitaminas E 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

Mentolis 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Euxyl® PE 9010 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

N-gelifikuota emulsija gelifikuota su Carbopol® Ultrez 20; S- gelifikuota emulsija gelifikuota

su Carbopol® Ultrez 10; K- kontrolinė emulsija be gelifikuojančios fazės, 5 ir 1- nurodo Carbopol®

Ultrez polimero koncentraciją gelifikuojančioje fazėje (0,5% ir 1%); 2 ir 4- nurodo Pemulen™ TR-1

koncentraciją (0,2% ir 0,4%); (-)- nurodo, kad sudėtyje ši medžiaga nenaudota.

29

4.2. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais juslinių

savybių ir emulsijos tipo vertinimas

5 lentelė. Gelifikuotų emulsijų juslinių savybių ir emulsijos tipo vertinimas

Gelifikuotos emulsijos

kodas

Gelifikuotų emulsijų juslinės savybės H

om

og

eniš

ku

mas

Ko

nsi

sten

sija

Kv

apas

Sp

alv

a

Eu

muls

ijo

s ti

pas

Ho

mo

gen

išku

mas

Ko

nsi

sten

sija

Kv

apas

Sp

alv

a

Em

uls

ijo

s ti

pas

Ho

mo

gen

išku

mas

Ko

nsi

sten

sija

Kv

apas

Sp

alv

a

Em

uls

ijo

s ti

pas

Pagaminus Po 1 mėn. Po 3 mėn

Kambario temperatūroje (25±2°C) laikomos gelifikuotos emulsijos

N5T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

N5T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

N1T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

N1T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

S5T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

S5T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

S1T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

S1T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

KT2 + + + + a/v + + + + a/v # + + + a/v

KT4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

Klimatinėje kameroje (30±2°C) laikomos gelifikuotos emulsijos

N5T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

N5T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

N1T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

N1T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

S5T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

S5T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

S1T2 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

S1T4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

KT2 + + + + a/v + + + + a/v # # + + a/v

KT4 + + + + a/v + + + + a/v + + + + a/v

Gelifikuota emulsija atitinka (+), neatitinka (-), iškeltus juslinių savybių reikalavimus,

nurodytus 6 lentelėje; (#)- pokytis nežymus, mėginys nepakankamai informatyvus, todėl tyrimas

tęsiamas toliau;

(a/v)- aliejus vandenyje gelifikuotos emulsijos tipas

(v/a)- vanduo aliejuje gelifikuotos emulsijos tipas

30

6 lentelė. Juslinių savybių apibūdinimas

Juslinės savybės Juslinės savybės apibūdinimas

Homogeniškumas Gelifikuota emulsija vienalytė, nepastebėta jokių fazių atsiskyrimo

požymių

Konsistensija Pusiau kieto pavidalo

Kvapas Stiprus, specifinis mentolio kvapas

Spalva Sodri balta spalva, be jokių pašalinių atspalvių

Gelifikuotų emulsijų, laikytų, tiek kambario temperatūroje (25±2°C), tiek klimatinėje

kameroje (30±2°C) stabilumui nustatyti, buvo įvertintos juslinės savybės ir emulsijos tipas. Emulsijos

tipas ir juslinės savybės vertintos trimis laiko periodais (pagaminus, po 1 mėn. ir po 3 mėn.). Tyrimo

rezultatai pateikiami 5 lentelėje, vertinimo kriterijai pateikiami 6 lentelėje. Savybių vertinimas atliktas

vizualiai, atidžiai apžiūrint kiekvieną mėginį, emulsijos tipas vertintas skiedimo metodu.

Kontrolinių emulsijų juslinių savybių vertinimas. Vertinant kontrolinių emulsijų juslines

savybes, nustatyta, kad kambario temperatūroje laikomame mėginyje (KT2), kurio sudėtyje buvo 0,2%

Pemulen™ TR-1 trečią laikymo mėnesį atsirado homogeniškumo kitimo požymiai, tačiau šie požymiai

buvo nepakankamai ryškūs.

Termostate laikomose kontrolinėse emulsijose taip pat atsirado neryškių nestabilumo

požymių trečiojo mėnesio metu. Kotrolinėje emulsijoje (KT2), kurios sudėtyje buvo 0,2% Pemulen™

TR-1 emulsiklio, buvo matomi nežymūs homogeniškumo ir konsitensijos kitimo požymiai. Tai galima

paaiškinti tuo, kad ši emulsija turėjo mažiausą poliakrilo rūgšties polimerų koncentraciją lyginant su

kitais bandymams naudotais mėginiais.

Vertinant kontrolinių emulsijų emulsijos tipą, visą tyrimo laikotarpį, nepastebėtą, jokių

emulsijos tipo pokyčių, tiek mėginiuose, laikytuose kambario temperatūroje (25±2°C), tiek

mėginiuose, laikytuose klimatinėje kameroje (30±2°C).

Gelifikuotų emulsijų su Carbopol® Ultrez 20 juslinių savybių vertinimas. Tyrimu

nustatyta, kad skirtinga gelifikuojančios medžiagos (Carbopol® Ultrez 20) koncentracija (0,5% ir 1%)

neturėjo įtakos gelifikuotos emulsijos stabilumui, mėginius laikant tiek kambario temperatūroje

(25±2°C), tiek klimatinėje kameroje (30±2°C). Taip pat nepastebėta jokių skirtumų tarp mėginių su

skirtingomis emulsiklio Pemulen™ TR-1 koncentracijomis (0,2% ir 0,4%). Visi mėginiai išsaugojo

juslines savybes, jie išliko nepakitę visą tyrimo laikotarpį.

Vertinant emulsijos tipą, tyrimo metu nepastebėta jokių pokyčių tiek mėginiuose, laikytuose

kambario temperatūroje(25±2°C), tiek mėginiuose laikytuose klimatinėje kameroje (30±2°C).

Gelifikuotų emulsijų su Carbopol® Ultrez 10 juslinių savybių vertinimas. Tyrimu

nustatyta, kad tiek kambario (25±2°C), tiek termostato (30±2°C) sąlygomis laikytose gelifikuotose

emulsijose neatsirado jokių juslinių savybių pokyčių. Visos gelifikuotos emulsijos atitiko iškeltus

31

reikalavimus visą tyrimo laikotarpį. Emulgelių stabilumui įtakos neturėjo, nei skirtingos Carbopol®

Ultrez 10 koncentracijos (0,5% ir 1%), nei skirtinga emulsiklio Pemulen™ TR-1 koncentracija (0,02%

ir 0,4%).

Vertinant gelifikuotų emulsijų su Carbopol® Ultrez 10 emulsijos tipo kitimą, pokyčių

nenustatyta jokiame mėginyje. Visos gelifikuotos emulsijos su Carbopol® Ultrez 10 visą tyrimų

laikotarpį išliko stabilios ir jų emulsijos tipas nepakito, nepriklausomai nuo laikymo sąlygų.

Apibendrinant tyrimo rezultatus galima teigti, kad visi mėginiai išsaugojo pradinį emulsijos

tipą ir išliko nepakitę visą tyrimų laikotarpį, nepriklausomai nuo laikymo sąlygų. Vertinant juslines

savybes, galima teigti, kad geriausiomis juslinėmis savybėmis visą tyrimo laikotarpį pasižymėjo

gelifikuotos emulsijos, lyginant su kontrolinėmis emulsijomis. Remiantis šiais rezultatais, galima

teigti, kad mėginių stabilumas priklauso nuo emulsiklio koncentracijos ir gelinės fazės pridėjimo.

4.3. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais stabilumo

tyrimas centrifūgavimo metodu

Centrifūgavimo testo metu buvo vertinamas kinetinis ir agregatinis mėginių stabilumas.

Centrifūguoti vienodi kiekiai mėginių. Gauti rezultatai pavaizduoti 5 lentelėje.

5 lentelė. Gelifikuotų emulsijų centrifūgavimo rezultatai laiko atžvilgiu (n=3)

Gelifikuotos

emulsijos

kodas

Laikymo sąlygos

Kambario temperatūra (25±2°C) Termostatas

Pagaminus Po 1 mėn. Po 3 mėn Pagaminus Po 1 mėn. Po 3 mėn

N5T2 + + + + + +

N5T4 + + + + + +

N1T2 + + + + + +

N1T4 + + + + + +

S5T2 + + + + + +

S5T4 + + + + + +

S1T2 + + + + + +

S1T4 + + + + + +

KT2 + + + + + #

KT4 + + + + + +

(+)- Gelifikuota emulsija po centrifūgavimo išliko stabili

(-)-Po centrifūgavimo užfiksuotas agregatinis ar kinetinis nestabilumas

(#)- pokytis nežymus, mėginys nepakankamai informatyvus, todėl mėginio tyrimas tęsiamas.

32

Gelifikuotų emulsijų centrifūgavimas- tai pagreitintas stabilumo įrodymo testas, kurio metu

emulgeliai paveikiami didele išscentrine jėga. Centrifūgavimo testo metodu buvo vizualiai stebima, ar

mėginiuose neatsirado kremėjimo, fazių atsiskyrimo ar agregatinio nestabilumo požymių. Gauti

duomenys pateikiami 5 lentelėje.

Iš 5 lentelėje pateiktų duomenų matoma, kad visos gelifikuotos emulsijos, nepriklausomai

nuo to ar jos laikomos kambario temeratūroje (25±2°C), ar klimatinėje kameroje (30±2°C), per visą

tyrimo laikotarpį (pagaminimo metu, po 1 mėn. ir po 3 mėn.) centrifūgavimo testo metu išliko

stabilios. Nestabilumas nepasireiškė nei gelifikuotose emulsijose pagamintose su Carbopol® Ultrez

20, nei su Carbopol® Ultrez 10. Ryškūs nestabilumo požymiai nepastebėti ir kontrolinėse emulsijose,

pagamintose be gelinės fazės. Nežymių nestabilumo požymių buvo nustatyta tik kontrolinėje

emulsijoje (KT2), turinčioje 0,2% Pemulen™ TR-1 emulsiklio ir laikytoje klimatinėje kameroje

(30±2°C), tačiau šie pokyčiai buvo nežymūs.

Apibedrinant tyrimo rezultatus galima teigti, jog visos gelifikuotos emulsijos, pagamintos su

skirtingomis gelifikuojančiomis medžiagomis ir jų koncentracijomis, laiko atžvilgiu išliko stabilios ir

agregatinio ar kinetinio nestabilumo požymių neturėjo, tačiau centrifūgavimo testo metu- pirmoje

kontrolinėje emulsijoje (KT2) pasireiškė neryškūs fazių atsiskyrimo požymiai.

4.4. Pukiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais pH reikšmės

vertinimas laiko atžvilgiu

Gelifikuotos emulsijos buvo pagamintos pH reikšmės ribose nuo 6,5 pH iki 7,5 pH. Visos

pagamintos gelifikuotos emulsijos reikalavimus atitiko ir buvo tinkamos tolimesniems tyrimams

atlikti.

PH reikšmės tyrimais siekta įvertinti skirtingų poliakrilo rūgšties polimerų (Carbipol® Ultrez

20 ir Carbopol® Ultrez 10) ir jų koncentracijų įtaką gelifikuotų emulsijų stabilumui laiko atžvilgiu.

Mėginiai laikyti tiek kambario temperatūroje (25±2°C), tiek klimatinėje kameroje (30±2°C). PH

reikšmės matuotos trijų laikotarpių atkarpomis (šviežiai pagamintų mėginių, po 1 mėn. ir po 3 mėn.).

Gauti rezultatai pateikiami 3-6 pav.

33

3 pav. pH reikšmės pokytis mėginiuose su Carbopol® Ultrez 20, laikytuose kambario

temperatūroje (25±2°C) (n=3)

Puskiečių gelifikuotų emulsijų, pagamintų su Carbopol® Ultrez 20, laikytų kambario

temperatūroje (25±2°C), pH reikšmės vertinimas laiko atžvilgiu. Gauti tyrimo rezultatai pateikiami

3 pav. Per visą tyrimo laikotarpį kontrolinių emulsijų (KT2 ir KT4) pH reikšmė kito nežymiai, abiejų

kontrolinių emulsijų (KT2, KT4) pH reikšmė sumažėjo 0,28% (atitinkamai nuo 7,26 iki 7,24 ir nuo

7,13 iki 7,11). Šis skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (p>0,05). Vertinant Pemulen™ TR-1 ir

Carbopol® Ultrez 20 derinimo įtaką gelifikuotų emulsijų pH reikšmei nustatyta, kad visų gelifikuotų

emulsijų (N5T2, N5T4, N1T2, N1T4) pH reikšmės pokyčiai buvo neryškūs ir statistiškai nereikšmingi

(p>0,05) atitinkamai: 0,14%, 0,28%, 0,42% ir 0,29%. Tai galėjo lemti geras Carbopol® Ultrez 20 ir

Pemulen™ TR- suderinamumas, taip pat suderinamumas su emulsijoje esančiomis medžiagomis.

5.00

6.00

7.00

8.00

KT2 KT4 N5T2 N5T4 N1T2 N1T4

Kontrolė Ultrez 20 0.5% Ultrez 20 1%

pH

re

ikšm

ė k

amb

ario

t. (

25

±2°C

) pagaminimo metu

po 1 mėn.

po 3 mėn.

34

4 pav. pH reikšmės pokytis mėginiuose su Carbopol® Ultrez 10, laikytuose kambario

temperatūroje (25±2°C) (n=3)

Puskiečių gelifikuotų emulsijų, pagamintų naudojant Carbopol® Ultrez 10 polimerą ir

laikytų kambario temperatūroje (25±2°C), pH reikšmės vertinimas. Tyrimo rezultatai pateikiami 4

pav. Per visą tyrimo laikotarpį kontrolinių emulsijų (KT2 ir KT4) pH reikšmė kito nežymiai, jų pH

reikšmės skirtumas nėra statistiškai reikšmingas. Tyrimo laikotarpiu nepastebėta jokių ryškių skirtumų

tarp gelifikuotų emulsijų, pagamintų naudojant skirtingas poliakrilo rūgšties polimerų koncentracijas.

Visų gelifikuotų emulsijų (S5T2, S5T4, S1T2, S1T4) pH reikšmė kito nežymiai. Emulgelių, pagamintų

su 0,5% Carbopol® Ultrez 10 S5T2, pH reikšmė kito 0,28%, S5T4- 0,14% (nuo 7,06 iki 7,05).

Emulgelių, kurių sudėtyje buvo 1% Carbopol® Ultrez 20 S1T2, pH reikšmė nukrito 0,14% , S1T4

galutinė pH reikšmė nekito. Visi šie pokyčiai nebuvo statistiškai reikšmingi (p>0,05). Tam įtakos

galėjo turėti geros Carbopol® Ultrez 10 fizinės savybės ir jo suderinamumas su gelifikuotoje

emulsijoje esančiomis medžiagomis.

5.00

6.00

7.00

8.00

KT2 KT4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4

Kontrolė Ultrez 10 0.5% Ultrez 10 1%

pH

re

ikšm

ė k

amb

ario

t. (

25

±2°C

)

pagaminimo metu

po 1 mėn.

po 3 mėn.

35

5 pav. pH reikšmės pokytis mėginiuose su Carbopol® Ultrez 20, laikytuose termostate

(30±2°C) (n=3)

Puskiečių gelifikuotų emulsijų, gelifikuotų Carbopol® Ultrez 20 ir laikytų klimatinėje

kameroje (30±2°C), pH reikšmės vertinimas. Tyrimo rezultatai pateikiami 5 pav. Per visą tyrimų

laikotarpį kontrolinių emulsijų (KT2 ir KT4) pH reikšmės praktiškai nekito: kontrolinės emulsijos

(KT2) pH reikšmė sumažėjo 0,41% (nuo 7,26 iki 7,23), kontrolinės emulsijos (KT4) pH reikšmė

sumažėjo 0,42% (nuo 7,13 iki 7,10), šie skirtumai nėra statistiškai reikšmingi (p>0,05). Vertinant

Carbopol® Ultrez 20 ir Pemulen™ TR-1 derinimo įtaką, pH reikšmės statistiškai reikšmingų pokyčių

nenustatyta visuose mėginiuose. Gelifikuotų emulsijų N5T2, N5T4, N1T2 ir N1T4 pH pokytis

nežymus, atitinkamai: 0,27%; 0,57%; 0,14%; 0,29%. Todėl galima teigti, kad gelifikuotų emulsijų,

pagamintų su skirtingomis Carbopol® Ultrez 20 bei Pemulen™ TR-1 koncentracijomis, temperatūros

įtakoje kito statistiškai nereikšmingai. Tai gali lemti geras Carbopol® Ultrez 20 su Pemulen™ TR-1

suderinamumas su gelifikuotoje emulsijoje esančiomis medžiagomis, bei jų atsparumas temperatūros

poveikiui.

5.00

6.00

7.00

8.00

KT2 KT4 N5T2 N5T4 N1T2 N1T4

Kontrolė Ultrez 20 0.5% Ultrez 20 1%

pH

re

ikšm

ė t

erm

ost

ate

(3

0±2

°C)

pagaminimo metu

po 1 mėn.

po 3 mėn.

36

6 pav. pH reikšmės pokytis mėginiuose su Carbopol® Ultrez 10, laikytuose termostate

(30±2°C) (n=3)

Puskiečių gelifikuotų emulsijų, pagamintų naudojantis Carbopol® Ultrez 10 ir laikytų

termostate (30±2°C), pH reikšmės vertinimas. Gauti tyrimo rezultatai pateikiami 6 pav. Per visą

tyrimo laikotarpį kontrolinių emulsijų pH reikšmė statistiškai reikšmingai nepakito. Gelifikuotų

emulsijų tiek su 0,5%, tiek su 1% Carbopol® Ultrez 10 koncentracijomis pH reikšmė kito nežymiai:

S5T2 pH reikšmė sumažėjo 0,69% (nuo 7,27 iki 7,22); S5T4 pH reikšmė sumažėjo 0,28% (nuo 7,06

iki 7,04); (S1T2) pH reikšmė sumažėjo 0,14% (nuo 7,21 iki 7,20), o gelifikuotos emulsijos (S1T4)

galutinė pH reikšmė liko nepakitusi pirminės pH reikšmės atžvilgiu (7,04) visų gelifikuotų emulsijų

pH reikšmės skirtumai statistiškai nereikšmingi (p>0,05). Remiantis gautais duomenimis, galima teigti,

kad gelifikuotos emulsijos pagamintos su Carbopol® Ultrez 10 išlieka stabilios laiko atžvilgiu ir

temperatūrinėje įtakoje. Tai gali lemti gera Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimero

tolerencija temperatūros poveikiui.

4.5. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais klampos

vertinimas

Siekiant įvertinti poliakrilo rūgšties polimerų, bei jų koncentracijos įtaką gelifikuotų emulsijų

stabilumui laiko atžvilgiu, buvo išmatuota kontrolinių emulsijų ir visų emulgelių, laikomų kambario

temperatūros sąlygomis (25±2°C) ir termostato sąlygomis (30±2°C) klampa ir atliktas jų palyginimas.

Klampa matuota trijų laikotarpių intervalais (pagaminus, po 1 mėn. ir po 3 mėn.). Gauti rezultatai

pateikiami 7, 8, 9, 10 pav.

5.00

5.50

6.00

6.50

7.00

7.50

8.00

KT2 KT4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4

Kontrolė Ultrez 10 0.5% Ultrez 10 1%

pH

re

ikšm

ė t

erm

ost

ate

(3

0±2

°C)

pagaminimo metu

po 1 mėn.

po 3 mėn.

37

7 pav. Kambario temperatūroje (25±2°C) laikomų puskiečių gelifikuotų emulsijų su

Carbopol® Ultrez 20 klampos pokytis laiko atžvilgiu (n=3).

(*)- p<0,05 (KT2), pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (**)- p<0,05 (KT4) pagaminimo metu vs

po 3 mėn.; (***)- p<0,05 (N5T2) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (#)- p<0,05 (N5T4) pagaminimo

metu vs po 3 mėn.

Puskiečių gelifikuotų emulsijų, pagamintų su Carbopol® Ultrez 20 ir laikomų kambario

temperatūroje (25±2°C), klampos vertinimas laiko atžvilgiu. Gauti tyrimo rezultatai pateikti 7 pav.

Statistiškai reikšmingi (p<0,05) klampos pokyčiai (14% ir 13%) laiko atžvilgiu nustatyti abiejose

konrolinėse emulsijose (KT2; KT4) po 3 mėnesių. Taip pat statistiškai reikšmingi klampos pokyčiai

(12% ir 11%) po 3 mėnesių užfiksuoti gelifikuotose emulsijose (N5T2; N5T4), pagamintose su 0,5%

Carbopol® Ultrez 20 koncentracija. Statistiškai reikšmingų (p<0,05) klampos pokyčių visą tyrimo

laikotarpį neužfiksuota gelifikuotose emulsijose (N1T2; N1T4) sudėtyje turėjusiose 1% Carbopol®

Ultrez 20. Vertinant Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo rūgšties polimerų koncentracijos įtaką

gelifikuotos emulsijos klampai nustatyta, kad didėjant polimero koncentracijai nuo 0,5% iki 1%

stebimi mažesni klampos pokyčiai. Klampa mėginiuose N5T2 ir N5T4 visą tyrimo laikotarpį kito 12%

ir 11%, kai tuo tarpu mėginiuose N1T2 ir N1T4 kito 9% ir 7%. Todėl galima daryti išvadą, kad

emulgeliai (N1T2; N1T4) kurių sudėtyje yra didesnė (1%) Carbopol® Ultrez 20 koncentracija, yra

stabilesni, nei gelifikuotos emulsijos, sudėtyje turinčios perpus mažesnę (0,5%) šio polimero

koncentraciją. Taip pat šios gelifikuotos emulsijos (N1T2; N1T4) yra stabilesnės kontrolinių emulsijų

(KT2; KT4), sudėtyje neturinčių gelifikuojančios fazės, atžvilgiu.

Apibendrinant galima teigti, kad gelinė fazė, pagaminta naudojant Carbopol® Ultrez 20

poliakrilo rūgšties polimerą, padidina gelifikuotų emulsijų stabilumą, lyginant su kontrolinėmis

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

KT2 KT4 N5T2 N5T4 N1T2 N1T4

Kontrolė Ultrez 20 0.5% Ultrez 20 1%

Kla

mp

a (m

Pa*

s) K

amb

ario

t. (

25

±2°C

) Pagaminimo metu

Po 1 mėn.

Po 3 mėn.

* ** *** #

38

emulsijomis. Didėjant Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo rūgšties koncentracijai gelinėje fazėje, didėja

gelifikuotos fazės klampa ir tankis. Todėl tiek išorinės, tiek vidinės fazių tankiai susivienodina taip

padidindami emulsijos stabilumą.

8 pav. Kambario temperatūroje (25±2°C) laikomų puskiečių gelifikuotų emulsijų su

Carbopol® Ultrez 10 klampos pokytis laiko atžvilgiu (n=3).

(*)-p<0,05 (KT2) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (**)-p<0,05 (KT4) pagaminimo metu vs po

3 mėn.; (***)-p<0,05 (S5T2) pagaminimo metu vs po 3 mėn.

Puskiečių gelifikuotų emulsijų, pagamintų su Carbopol® Ultrez 10 ir laikomų kambario

temperatūroje (25±2°C), klampos vertinimas laiko atžvilgiu. Tyrimo rezultatai pateikiami 8 pav.

Išmatavus mėginių klampą statistiškai reikšmingas (p<0,05) pagaminimo metu vs po 3 mėn. pokytis

pastebėtas abiejose kontrolinėse emulsijose (KT2; KT4) ir tik viename gelifikuotų emulsijų mėginyje

(S5T2). Todėl galima teigti, kad gelinės fazės, gelifikuotos su Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties

polimeru įvedimas į emulsiją padidina jos stabilumą suvienodindamas fazių klampą ir tankį.

Vertinant Carbopol® Ultrez 10 įtaką gelifikuotų emulsijų stabilumui, galima teigti, jog

didėjant jo koncentracijai, didėja ir emulgelio stabilumas, nes nei vienama mėginyje (S1T2; S1T4)

pagamintame, gelifikuojančioje fazėje naudojant 1% Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties

polimero, neužfiksuotas statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis (8,7% ir 8%), kai tuo tarpu,

statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis (11,5%) užfiksuotas mėginyje (S5T2) turinčiame

0,5% Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimero gelinėje fazėje.

Vertinant Pemulen™ TR-1 poliakrilo rūgšties emulsiklio įtaką gelifikuotos emulsijos

stabilumui, galima teigti, kad didėjant jo koncentracijai, didėja ir emulgelio stabilumas. Tai įrodo, kad

statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis (11,5%) užfiksuotas S5T2 mėginyje, sudėtyje

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

KT2 KT4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4

Kontrolė Ultrez 10 0.5% Ultrez 10 1%

Kla

mp

a (m

Pa*

s) K

amb

ario

t. (

25

±2°C

)Pagaminimo metu

Po 1 mėn.

Po 3 mėn.

* ** ***

39

turinčiame 0,2% šio polimero, o mėginyje (S5T4), turinčiame 0,4 % Pemulen™ TR-1 poliakrilo

rūgšties polimero koncentraciją, klampos pokytis (9%) buvo statistiškai nereikšmingas (p>0,05).

Apibendrinant galima teigti, kad gelifikuotos emulsijos sudėtyje didejant poliakrilo rugšties

polimerų (Carbopol® Ultrez 10 ir Pemulen™ TR-1) koncentracijai, didėja ir gelifikuotos emulsijos

stabilumas. Tai galima paaiškinti didėjančia emulgelių klampa.

9 pav. Klimatinėje kameroje (30±2°C) laikomų puskiečių gelifikuotų emulsijų su

Carbopol® Ultrez 20 klampos pokytis laiko atžvilgiu (n=3).

(*)-p<0,05 (KT2) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (#)-p<0,05 (KT2) pagaminimo metu vs po

1 mėn.; (**)-p<0,05 (KT4) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (***)-p<0,05 (N5T2) pagaminimo metu vs

po 3 mėn.; (##)-p<0,05 (N5T4) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (###)-p<0,05 (N1T2) pagaminimo

metu vs po 3 mėn.;

Puskiečių gelifikuotų emulsijų, gelifikuotų Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo rūgšties

polimerų ir laikytų klimatinėje kameroje (30±2°C), klampos pokyčio vertinimas. Tyrimo

rezultatai pateikiami 9 pav. Statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis pagaminimo metu vs po

3 mėn. užfiksuotas kontrolinėse emulsijose KT2 ir KT4 (21% ir 16,7%) bei gelifikuotų emulsijų

mėginiuose N5T2, N5T4, N1T2 (16,5%; 16%; 15%). Taip pat kontrolinėje emulsijoje KT2 užfiksuotas

statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis (14%) pagaminimo metu vs po 1 mėn.

Vertinant Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo rūgšties polimero įtaką gelifikuotų emulsijų

stabilumui laiko atžvilgiu, padidintos temperatūros sąlygomis, galima daryti išvadą, kad gelinės fazės

pridėjimas padidina emulsijos stabilumą temperatūros ir laiko atžvilgiu, taip pat, galima teigti, kad

didesnė Carbopol® Ultrez 20 koncentracija padidina gelifikuotos emulsijos stabilumą. Tai įrodo, kad

vienintelė gelifikuota emulsija, kurioje neužfiksuotas statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

KT2 KT4 N5T2 N5T4 N1T2 N1T4

Kontrolė Ultrez 20 0.5% Ultrez 20 1%

Kla

mp

a (m

Pa*

s) k

limat

inė

k. (

30

±2°C

) Pagaminimo metu

Po 1 mėn.

Po 3 mėn.

# * ** *** ## ###

40

pokytis (9,2%) yra N1T4 gelifikuota emulsija, sudėtyje turinti 1% Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo

rūgšties polimero naudoto gelifikuojančioje fazėje.

Vertinant Pemulen™ TR-1 įtaką gelifikuotų emulsijų stabilumui, galima teigti, jog didesnė jo

koncentracija lemia geresnį emulgelio stabilumą. Taip galima teigti, jog N1T4 emulgelis sudėtyje

turintis 0,4% Pemulen™ TR-1 poliakrilo rūgšties polimero, liko stabilus (klampos pokytis (9,2%)

p>0,05), kai tuo tarpu N1T2 emulgelyje, sudėtyje turinčiame 0,2% Pemulen™ TR-1 poliakrilo rūgšties

polimero koncentraciją, užfiksuotas statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis (15%). Taip pat

Pemulen™ TR-1 įtaką gelifikuotų emulsijų stabilumui rodo kontrolinėje emulsijoje (KT2), sudėtyje

turėjusioje 0,2% Pemulen™ TR-1 poliakrilo rūgšties polimero, užfiksuotas statistiškai reikšmingas

(p<0,05) klampos pokytis pagaminimo metu vs po 1 mėn., kai, tuo tarpu, KT4 emulsijoje, sudėtyje

turėjusioje 0,4% Pemulen™ TR-1 poliakrilo rūgšties polimero, statistiškai reikšmingas (p<0,05)

klampos pokytis neužfiksuotas.

Apibendrinant galima teigti, jog gelinės fazės įvedimas į emulsiją padidina emulsijos

stabilumą temperatūros ir laiko atžvilgiu. Taip pat, galima teigti, jog didesnė Caropol® Ultrez 20 ir

Pemulen™ TR-1 koncentracija lemia didesnį gelifikuotų emulsijų stabilumą.

10 pav. Klimatinėje kameroje (30±2°C) laikomų puskiečių gelifikuotų emulsijų su

Carbopol® Ultrez 10 klampos pokytis laiko atžvilgiu (n=3).

(*)-p<0,05 (KT2) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (#)-p<0,05 (KT2) pagaminimo metu vs po

1 mėn.; (**)-p<0,05 (KT4) pagaminimo metu vs po 3 mėn.; (***)-p<0,05 (S5T2) pagaminimo metu vs

po 3 mėn.; (##)-p<0,05 (S5T4) pagaminimo metu vs po 3 mėn.;

Puskiečių gelifikuotų emulsijų, gelifikuotų Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties

polimeru, laikytų klimatinėje kameroje (30±2°C), klampos pokyčio vertinimas. Gauti rezultai

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

KT2 KT4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4

Kontrolė Ultrez 10 0.5% Ultrez 10 1%

Kla

mp

a (m

Pa*

s) k

limat

inė

k. (

30

±2°C

) Pagaminimo metu

Po 1 mėn.

Po 3 mėn.

# * ** *** ##

41

pateikiami 10 pav. Statistiškai reikšmingi (p<0,05) klampos pokyčiai pagaminimo metu vs po 3 mėn.

užfiksuoti kontrolinėse emulsijose KT2 ir KT4 bei S5T2, S5T4 gelifikuotose emulsijose. Taip pat

kontrolinėje emulsijoje KT2 užfiksuotas statistiškai reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis (14%)

pagaminimo metu vs po 1 mėn.

Vertinant Carbopol® Ultrez 10 įtaką gelifikuotų emulsijų stabilumui, galima teigti, jog

gelinės fazės gelifikuotos Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimeru įvedimas padidina

emulsijų stabilumą temperatūros poveikiui. Taip pat galima teigti, kad mėginiai pagaminti sudėtyje

naudojant didesnę koncentraciją (1%) Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimero, pasižymi

didesniu stabilumu, nei mėginiai kuriuose naudotas perpus mažesnis (0,5%) šio polimero kiekis. Tai

įrodo faktas, jog S1T2 ir S1T4 gelifikuotų emulsijų klampos matavimais nenustatyta statistiškai

reikšmingų (p<0,05) pokyčių (9,6% ir 9,1%), kai tuo tarpu S5T2 5 ir S5T4 emulgeliuose sudėtyje

turinčiuose 0,5% Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimero koncentraciją, statistiškai

reikšmingas (p<0,05) klampos pokytis, lyginant su pagaminimo nustatytas po 3 mėn. (13% ir 11,9%).

Apibendrinant galima teigti, jog didėjant Carbopol® Ultrez 10 koncentracijai, didėja ir

gelifikuotos emulsijos stabilumas laiko atžvilgiu, padidintos temperatūros sąlygomis, nes gelifikuotose

emulsijose (S1T2 ir S1T4) , sudėtyje turėjusiose 1% Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimero

koncentraciją, klampos pokytis buvo mažesnis (9,6% ir 9,1%), nei emulgeliuose (S5T2 ir S5T4),

turėjusiose 0,5% Carbopol® Ultrez 10 koncentraciją (kalmpos pokytis 13% ir 11,9%). Tai galima

paaiškinti kartu su polimero kiekiu didėjančia gelifikuotos emulsijos klampa.

4.6. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais stabilumo

tyrimas šildymo-šaldymo ciklo metodu

Šildymo-šaldymo ciklas atliktas po 3 mėn. nuo gelifikuotų emulsijų pagaminimo, laikytų tiek

kambario temperatūroje, tiek termostate. Šildymo-šaldymo ciklo metu vertinta temperatūros

svyravimų įtaka ( nuo -18±2°C iki 25±2°C) gelifikuotų emulsijų stabilumui ir stebima ar neatsiranda

agregatinio ir kinetinio nestabilumo požymių. Rezultatai pateikiami 6 lentelėje.

42

6 lentelė. Mėginių šildymo-šaldymo ciklo tyrimo rezultai (n=3)

Gelifikuotos emulsijos

kodas

Laikymo sąlygos

Kambario t. ((25±2°C) Termostatas (30±2°C) 1

ciklas

2

ciklas

3

ciklas

4

ciklas

5

ciklas

1

ciklas

2

ciklas

3

ciklas

4

ciklas

5

ciklas

N5T2 + + + + + + + + + +

N5T4 + + + + + + + + + +

N1T2 + + + + + + + + + +

N1T4 + + + + + + + + + +

S5T2 + + + + + + + + + +

S5T4 + + + + + + + + + +

S1T2 + + + + + + + + + +

S1T4 + + + + + + + + + +

KT2 + + + + # + + + + #

KT4 + + + + + + + + + +

Gelifikuotoje emulsijoje po šildymo-šaldymo ciklo agregatinio ir kinetinio nestabilumo

požymių neužfiksuota (+).

Po šildymo-šaldymo ciklo užfiksuoti agregatinio ir/ar kinetino nestabilumo požymiai(-).

(#)- pokytis nežymus, mėginys nepakankamai informatyvus, todėl mėginio tyrimas tęsiamas.

Iš 6 lentelėje pateikiamų duomenų matoma, kad visos tyrime naudotos gelifikuotos emulsijos,

laikytos tiek kambario temperatūroje (25±2°C), tiek klimatinėje kameroje (30±2°C) išliko stabilios ir

nestabilumo požymių nenustatyta, nepriklausomai nuo sudėtyje naudotų gelifikuojančių medžiagų

(Capopol® Ultrez 20 ir Carbopol® Ultrez 10), jų koncentracijų (0,5% ir 1%) ar emulsiklio

(Pemulen™ TR-1) koncentracijos (0,2% ir 0,4%).

Tuo tarpu kontrolinėje emulsijoje (KT2) 5 šildymo-šaldymo ciklo metu pastebėta neryškių

nestabilumo požymių. Pokyčiai pastebėti tiek kambario (25±2°C) temperatūroje, tiek klimatinėje

kameroje (30±2°C) laikytuose mėginiuose.

Apibendrinant tyrimo rezultatus, galima teigti, kad gelinės fazės pridėjimas į emulsijas, taip

pat emulsiklio Pemulen™ TR-1 koncentracijos didinimas, padidina emulsinių sistemų stabilumą

temperatūriniams svyravimams.

4.7. Puskiečių gelifikuotų emulsijų su poliakrilo rūgšties polimerais tekstūros

profilio analizė tekstūros analizatoriumi

Kuriant gelifikuotą emulsiją, patrauklią galutiniam vartotojui, svarbu atsižvelgti į jos

mechanines savybes ir išlaikyti balansą tarp emulgelio lipnumo ir tepumo. [51] Siekiant ištirti

sumodeliuotų receptūrų patrauklumą ir priimtinumą pacientui, buvo atliktas tekstūros analizės testas.

43

Jo metu tekstūros analizatoriumi tirta šviežiai pagamintų mėginių tvirtumas (angl. Firmness), klampos

indeksas (angl. Index of viscosity), kohezija (angl. Cohesiveness) ir konsistensija (angl. Consistency).

Mėginių tvirtumas ir tepumas nurodo, kaip lengvai gelifikuota emulsija bus paskleidžiama ant odos

reikiamoje vietoje. Kohezija rodo mėginio lipnumą ir reikiamą jėgą tarpmolekuliniams ryšiams

suardyti. [50] Klampos indeksas nurodo klampos pokytį didėjant temperatūrai (didėjant klampos

indeksui, mažėja temperatūros įtaka klampai) [53] Gauti duomenys pateikiami 7 lentelėje ir 11, 12

pav.

7 lentelė. Mėginių tvirtumas ir klampos indeksas (n=3)

Gelifikuota emulsija Tvirtumas

(jėga g)

Klampos indeksas

(plotas g*s)

N5T2 222.60 488.83

N5T4 239.48 544.40

N1T2 263.18 614.30

N1T4 320.29 642.17

S5T2 279.32 514.32

S5T4 342.68 618.96

S1T2 353.66 700.38

S1T4 435.97 734.56

KT2 154.70 244.29

KT4 186.31 271.43

Gelifikuotų emulsijų tvirtumo ir klampos indekso rezultatų aptarimas. Tekstūros

analizatoriumi gauti rezultatai peteikiami 7 lentelėje.

Iš lentelėje pateiktų rezultatų matoma, kad gelifikuotos emulsijos, pagamintos su

gelifikuojančia medžiaga Carbopol® Ultrez 10 pasižymi didesniu tvirtumu (vidutinis tvirtumas 352 g),

nei gelifikuotos emulsijos, pagamintos naudojant Carbopol® Ultrez 20 poliakrilo rūgšties polimerą

(vidutinis tvirtumas 261 g). Gelifikuotos emulsijos, lyginant su kontrolinėmis emulsijomis be gelinės

fazės, pasižymi didesniu tvirtumu ir klampos indeksu. Iš visų tirtų mėginių kontrolinės emulsijos

(KT2; KT4) pasižymėjo mažiausiu tvirtumu ir klampos indeksu. Taip pat, tyrimu nustatyta

priklausomybė tarp poliakrilo rūgšties polimerų koncentracijos ir gelifikuotos emulsijos tvirtumo-

didėjant polimerų koncentracijai, didėja ir emulgelių tvirtumas.

Vertinant gelifikuotų emulsijų klampos indeksą, nustatyta, kad gelifikuotos emulsijos,

sudėtyje turinčios Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimerą, pasižymėjo didesniu klampos

indeksu, nei emulgeliai, pagaminti naudojant Carbopol® Ultrez 20 polimerą, tačiau mažiausias

klampos indeksas, iš visų tirtų mėginių, nustatytas kontrolinėse emulsijose KT2 ir KT4 (244,29 ir

271,93 atitinkamai) be gelinės fazės

44

Tyrimu nustatyta tiesioginė priklausomybė tarp klampos indekso ir poliakrilo rūgšties

polimerų koncentracijos gelifikuotose emulsijose- didėjant poliakrilo rūgšties polimerų koncentracijai,

didėja klampos indeksas.

Apibendrinant gautus tyrimo rezultatus galima teigti, kad didesnį tvirtumą ir klampos indeksą

gelifikuotai emulsijai suteikia Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimeras, o mažiausiu tvirtumu

pasižymi emulsijos sudėtyje neturinčios gelinės fazės. Taip pat galima teigti, jog tvirtumui ir klampos

indeksui įtakos turi poliakrilo rūgšties polimerų koncentracija- didėjant koncenracijai, didėja tiek

gelifikuotos emulsijos tvirtumas, tiek klampos indeksas.

11 pav. Šviežiai pagamintų mėginių kohezija (lipnumas) (n=3)

Puskiečių gelifikuotų emulsijų kohezijos tyrimo rezultatų aptarimas. Tekstūros

analizatoriumi gauti šviežiai pagamintų emulsijų kohezijos tyrimo rezutatai pateikiami 11 pav.

Iš diagramoje pateiktų rezultatų nustatyta tiesioginė priklausomybė tarp poliakrilo rūgšties

polimerų koncentracijos ir gelifikuotos emulsijos lipnumo. Didesnę Carbopol® Ultrez 10/20 (1%) ar

Pemulen™ TR-1 (0,4%) poliakrilo rūgšties polimerų koncentraciją turinčios gelifikuotos emulsijos

pasižymėjo didesniu lipnumu, nei gelifikuotos emulsijos pagamintos, naudojant mažiau

gelifikuojančios (0,5%) ir emulsuojančios medžiagos (0,2%). Taip pat, iš gautų duomenų galima daryti

išvadą, kad gelifikuotos emulsijos pagamintos naudojant Carbopol® Ultrez 10 polimerą pasižymi

didesniu lipnumu (mažiausias nustatytas lipnumas- 206 jėga g, didžiausias- 319 jėga g), nei

gelifikuotos emulsijos pagamintos su Carbopol® Ultrez 20 polimeru (mažiausias nustatytas lipnumas-

119 jėga g, didžiausias- 244 jėga g).

Vertinant gelifikuotų emulsijų lipnumą kontrolinėse emulsijose nustatyta, kad kontrolinės

emulsijos pasižymi didesniu (KT2> N4T2; N5T4, N1T2; S5T2) lipnumu, nei gelifikuotos emulsijos.

0

50

100

150

200

250

300

350

N5T2 N5T4 N1T2 N1T4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4 KT2 KT4

Ultrez 20 0.5% Ultrez 20 1% Ultrez 10 0.5% Ultrez 10 1% Kontrolė

Kohezija g

45

Remiantis šiais duomenimis galima teigti, kad gelinės fazės įvedimas į emulsiją sumažina emulsijos

lipnumą.

Apibendrinant galima teigti, kad poliakrilo rūgšties polimero rūšis naudota gelifikuojančioje

fazėje turi įtakos galutinio produkto lipnumui. Mėginiai pagaminti su Carbopol® Ultrez 10 pasižymi

didesniu lipnumu, nei mėginiai pagaminti su Carbopol® Ultrez 20 polimeru. Taip pat gelifikuotos

emulsijos lipnumui įtakos turi ir poliakrilo rūgšties polimerų koncentracija- mėginiai su didesne

Carbopol® Ultrez 10/20 ar Pemulen™ TR-1 koncentracija pasižymi didesniu lipnumu, nei analogiški

mėginiai su mažesnėmis šių polimerų koncentracijomis. Pabrėžtina, jog produkto lipnumui įtakos turi

ir pati gelinė fazė- kontrolinės emulsijos be gelinės fazės pasižymėjo didesniu lipnumu.

12 pav. Šviežiai pagamintų mėginių konsistensija (n=3)

Gelifikuotų emulsijų konsistensijos tyrimo rezultatų aptarimas. Tekstūros analizatoriumi

gauti šviežiai pagamintų gelifikuotų emulsijų tepumo tyrimo rezultatai pateikiami 12 pav.

Iš diagramoje pateiktų duomenų matoma, kad gelifikavimui naudotų poliakrilo rūgšties

polimerų koncentracija lemia gelifikuotos emulsijos tepumą. Didėjant polimerų koncentracijai- didėja

ir konsistensijos rodiklis. Taip pat matoma, kad gelinės fazės įvedimas turi įtakos konsistensijai-

kontrolinės emulsijos be gelinės fazės pasižymi didesniu konsistensijos rodikliu, nei N5T2; N5T4,

N1T2 ir S5T2 gelifikuotos emulsijos.

Vertinant poliakrilo rūgšties polimero rūšies įtaką gelifikuotų emulsijų konsistensijos

rodikliui, matoma, kad mėginiai pagaminti naudojant Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimerą

pasižymėjo didesniu konsistensijos rodikliu, nei mėginiai, pagaminti naudojant Carbopol® Ultrez 20

polimerą. Taip pat galima teigti, jog gelifikuotų emulsijų konsistensijai įtakos turi ir emulsikavimui

naudotas Pemulen™ TR-1. Mėginiai, kurių sudėtyje buvo naudota 0,4% šio polimero pasižymi dideniu

0.00

200.00

400.00

600.00

800.00

1000.00

1200.00

1400.00

1600.00

1800.00

2000.00

N5T2 N5T4 N1T2 N1T4 S5T2 S5T4 S1T2 S1T4 KT2 KT4

Ultrez 20 0.5% Ultrez 20 1% Ultrez 10 0.5% Ultrez 10 1% Kontrolė

Konsistensija g*s

46

konsistensijos rodikliu, nei analogiški mėginiai sudėtyje turintys 0,2% šio polimero. (N5T2 818 g <

N5T4 964 g; N1T2 1092 g < N1T4 1352 g; S5T2 206g < S5T4 229 g; S1T2 1457g < S1T4 1775g ).

Vertinant nuo konsistensijos rodiklio priklausančias juslines savybes, matoma, kad

maloniausia, lengvai kremine tekstūra pasižymi mėginiai turintys mažesnį konsistensijos rodiklį. Esant

didelei konsistensijai, gelifikuotos emulsijos sunkiai tepasi ir pasklinda ant odos, kai tuo tarpu,

mėginiai turėję mažesnį konsistensijos rodiklį, buvo malonūs vartoti ir tepti ant pageidaujamos vietos.

Apibendrinant galima teigti, kad gelifikuotų emulsijų konsistensijai ir tuo pačiu tepumui

įtakos turi poliakrilo rūgšties polimero rūšis (mėginiai pagaminti su Carbopol® Ultrez 20 pasižymėjo

mažesniu konsistensijos rodikliu) ir jo koncentracija (didėjant jų koncentracijai- didėja ir

konsistensijos rodiklis). Taip pat gelifikuotos emulsijos konsistensijai turi įtakos gelinės fazės

įterpimas. Todėl į visus šiuos aspektus svarbu atsižvelgti gaminant vartotojui patrauklų ir priimtiną

produktą.

47

5. IŠVADOS

1. Eksperimentinio tyrimo metu pagaminta 10 skirtingos sudėties puskiečių emulsijų (8

gelifikuotos emulsijos, 2 kontrolinės emulsijos), naudojant skirtingas gelifikuojančias

medžiagas (Carbopol® Ultrez 20 ir Carbopol® Ultrez 10) ir jų koncentracijas (0,5% ir1%), ir

emulsiklį Pemulen TR-1 (0,2% ir 0,4%).

2. Emulsijų tipo nustatymo tyrimu nustatyta, kad visi pagaminti puskiečių emulsijų mėginiai

buvo a/v tipo, mėginių tipas nesikeitė visą tyrimo laikotarpį, laikant mėginius tiek kambario

temperatūroje, tiek termostate.

3. Vertinant gelifikuotų emulsijų fizikinį stabilumą centrifūgavimo metodu, nustatyta, kad nei

vienoje gelifikuotoje emulsijoje, laikant kambario temperatūroje ir termostate, nepasireiškė

kinetinis ir agregatinis nestabilumas, kai tuo tarpu kontrolinėje emulsijoje (KT2) be gelinės

fazės nustatyti nestabilumo požymiai.

4. Vertinant pagamintų mėginių juslines savybes, nustatyta, kad emulgeliai, gelifikuoti su

Carbopol® Ultrez 20, tiek su Carbopol® Ultrez 10 išliko stabilūs visą tyrimo laikotarpį, kai

tuo tarpu kontrolinėje emulsijoje (KT2) be gelinės fazės atsirado homogeniškumo pokyčiai.

5. Vertinant pH reikšmės pokytį, nenustatyta jokių nestabilumo požymių tiek mėginiuose,

gelifikuotuose su Carbopol® Ultrez 10, tiek mėginiuose gelifikuotuose su Carbopol® Ultrez

20, tiek kontrolinėse emulsijose. Vertinant gelifikuotų emulsijų klampos pokytį, nustatyta,

kad emulgelių klampa priklauso nuo gelinės fazės, gelifikuojančios medžiagos tipo ir

koncentracijos, bei emulsifikuojančios medžiagos koncentracijos. Stabilesni mėginiai gauti

sudėtyje tūrėję daugiau gelifikuojančių ir emulsifikuojančių medžiagų. Taip pat nustatyta, jog

mėginiai, pagaminti su Carbopol® Ultrez 10, klampos atžvilgiu išliko stabilesni, nei mėginiai,

pagaminti su Carbopol® Ultrez 20. Vertinant Pemulen™ TR-1 koncentracijos įtaką

stabilumui klampos atžvilgiu, nustatyta, kad didesnė šio poliakrilo rūgšties polimero

koncentracija, lemia didesnį produkto stabilumą, nes mėginiai su didesnia jo koncentracija,

rodė mažesnį klampos pokytį.

6. Vertinant temperatūros įtaką puskiečių emulsijų stabilumui nustatyta, kad stabilesnės

emulsijos temperatūros įtakai buvo, pagamintos su Carbopol® Ultrez 10 polimeru. Šios

emulsijos pasižymėjo didesniu klampos indeksu ir mažesniu klampos pokyčiu, nei kiti tirti

mėginiai. Statistiškai reikšmingi klampos pokyčiai pasireiškė mežesniame termostate laikytų

mėginių kiekyje.

7. Tekstūros analizės tyrimu nustatyta, kad emulsijų mechaninės savybės (konsistensija,

tvirtumas, kohezija ir klampos indeksas ) priklauso nuo poliakrilo rūgšties polimerų tipo, jų

koncentracijos bei gelinės fazės. Emulgeliai, pagaminti su Carbopol® Ultrez 10 pasižymėjo

48

didesniu tvirtumu, kohezija, konsistensija ir klampos indeksu lyginant su emulgeliais,

pagamintais su Carbopol® Ultrez 20 polimeru bei kontrolinėmis emulsijomis. Didėjant

poliakrilo rūgšties polimero koncentracijai- konsistensijos, tvirtumo, kohezijos ir klampos

indekso rodmenys didėjo visuose emulgelių mėginiuose. Gelinės fazės įterpimas į emulsiją

pagerino mėginių juslines savybes. Iš visų tirtų mėginių, emulgeliai, pagaminti su Carbopol

Ultrez 20, pasižymėjo priimtiniausiomis juslinėmis savybėmis, jie lengvai tepėsi ant odos,

pasižymėjo mažu lipnumu ir lengvai kremine struktūra.

49

6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

Norint išgauti didesnį temperatūrinį emulsijos atsparumą- patartina įterpti gelinę fazę ir vartoti

didesnę poliakrilo rūgšties polimerų koncentraciją.

Rekomenduojama pagamintas gelifikuotas emulsijas laikyti kambario temperatūros sąlygomis

(25±2°C)

Norint išgauti malonesnias juslines savybes- patartina gelifikuotas emulsijas gaminti su Carbopol®

Ultrez 20 poliakrilo rūgšties polimeru.

Norint išgauti didžiausią emulsinį stabilumą, naudojant mažiausią poliakrilo rūgšties polimerų

kiekį, gelifikuojančiai fazei patartina rinktis Carbopol® Ultrez 10 poliakrilo rūgšties polimerą.

Rekomenduojamos gelifikuotų emulsijos su poliakrilo rūgšties polimerais sudėtys pateikiamos 8

lentelėje.

50

8 lentelė. Rekomenduojamos puskietės gelifikuotos emulsijos sudėtys

Medžiaga Su Carbopol® Ultrez 20 Su Carbopol® Ultrez 10

Medžiagos kiekis (%)

Carbopol® Ultrez 1 1

Propilegliukolis 7 7

Išgrynintas vanduo 79.4 79.6

Pemulen™ TR-1 0.4 0.2

Carbopol® Ultrez 10 0.2 0.2

Euxyl® PE 9010 0.5 0.5

Vitaminas E 0.5 0.5

Mentolis 1 1

Aliejus 10 10

NaOH 18% q.s q.s

Rekomenduojamų puskiečių emulsijų parametrai

Klampa (mPa*s) 31636 30750

Klampos indeksas (g*s) 642.17 700.38

Tvirtumas (jėga g) 320.29 353.97

Kohezija

(jėga g) 244.56 261.68

Konsistensija (g*s) 1352.22 1457

51

7. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Stanislaw Slomkowski, José V. Alemán, Robert G. Gilbert, Michael Hess, Kazuyuki Horie,

Richard G. Jones, Przemyslaw Kubisa, Ingrid Meisel, Werner Mormann, Stanislaw Penczek,

and Robert F. T. Stepto. Terminology of polymers and polymerization processes in dispersed

systems (IUPAC Recommendations 2011). Pure Appl. Chem., Vol. 83, No. 12, pp. 2229–2259,

2011.

2. T G Mason, J N Wilking, K Meleson, C B Chang and S M Graves. Nanoemulsions: formation,

structure, and physical properties. J. Phys.: Condens. Matter 18 (2006) R635–R66

3. Mária Szűcs, Patrizia Vaghi, Giuseppina Sandri, M. Cristina Bonferoni, Carla M. Caramella,

Piroska Szabó-Révész, I. Erős. Thermoanalytical and microscopical investigation of the

microstructure of emulsions containing polymeric emulsifier. Journal of Thermal Analysis and

Calorimetry October 2008, Volume 94, Issue 1, pp 271-274

4. Marriott JF, Wilson KA, Langley CA, Belcher D. Pharmaceutical compounding and

dispensing. 2nd ed. London: Pharmaceutical Press; 2010. p. 131-152.

5. Mohammad T. Islam, Naı´r Rodrı´guez-Hornedo, Susan Ciotti, and Chrisita Ackermann.

Rheological Characterization of Topical Carbomer Gels Neutralized to Different pH

Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 7, July 2004

6. Pemulen™ TR-1 Polymeric Emulsifier [Žiūrėta: 2016-04-06] Prieiga per internetą:

https://www.lubrizol.com/PersonalCare/Products/Pemulen/PemulenTR-1.html

7. Mária Budai-Szűcs. Formulation and Investigation of Gel-Emulsions Containing Polymeric

Emulsifiers. Summary of PhD Thesis 2008

8. Carbopol® Ultrez 10 Polymer [Žiūrėta: 2016-04-06] Prieiga pre internetą:

https://www.lubrizol.com/PersonalCare/Products/Carbopol/CarbopolUltrez10.html

9. T. Tanaka; Gels Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, John Wiley & Sons, New

York, USA, 1987; vol. 7; pp. 179-221.

10. Shaik Arif Bhasha , Syed Abdul Khalid , S.Duraivel , Debjit Bhowmik , K.P.Samapth Kumar

Recent trends in usage of polymers in the formulation of dermatological gels ISSN: 2320 –

3471 (Internete) Shaik Arif basha et.al Indian Journal of Research in Pharmacy and

Biotechnology [Žiūrėta: 2015-05-27] Prieiga per internetą:

http://ijrpb.com/current%20issues/1/v1_is2/ijrpb%201(2)%203%20page%20161-168.pdf

11. Loyd V. Allen. Compounding gels; Secundum Artem VOLUME 4 NUMBER 5 Current &

Practical Compounding Information for the Pharmacist.

52

12. Samia Shalaby and Marwa Shukr. The Influence of the Type and Concentration of Alcohol on

the Rheological and Mucoadhesive Properties of Carpobol 940 Hydroalcoholic Gels. Pelagia

Research Library Der Pharmacia Sinica, 2011, 2 (6):161

13. B.D. Ranter , A.S. Hoffman. Synthetic hydrogels for biomedical application. In: Hydrogels for

Medical, Rectal, Applications. ACS, Symposium Series, 1976; No. ; 31, Andrade JD, (E.d.),

American Chemical Society, Washiungton, DC, pp. 1-36.

14. Sonaje Sumeet Purushottam, Gondkar Sheetal Bhaskarrao, Saudagar Ravindra Bhanudas.

Gelified emulsion: a new born formulation for topical delivery of hydrophobic drugs. World

jurnal of pharmacy and pharmaceutical sciences volume 3, Issue1, 2013, 233-251.

15. Rachit Khullar, Deepinder Kumar, Nimrata Seth, Seema Saini. Formulation and evaluation of

mefenamic acid emulgel for topical delivery; Saudi Pharmaceutical Journal, 2012, 20, 63–67

16. M. P. Singh, B. P. Nagori, N. R. Shaw, M. Tiwari, Bharat Jhanwar. Topical gel: a homogenous

preparation; International Journal Of Pharmaceutical Research And Bio-Science, 2013;

Volume 2(5):424-437 IJPRBS

17. V. Naga Sravan Kumar Varma , P.V. Maheshwari, M. Navya, Sharath Chandra Reddy, H.G.

Shivakumar, D.V. Gowda. Calcipotriol delivery into the skin as emulgel for effective

permeation; Saudi Pharmaceutical Journal, 2014, 22, 591–599

18. Ajazuddin, Amit Alexande , Ajita Khichariy, Saurabh Gupta, Ravish J. Patel, Tapan Kumar

Giri, Dulal Krishna Tripathi. Recent expansions in an emergent novel drug delivery

technology: Emulgel; Journal of Controlled Release 171, 2013, 122–132

19. Piyusha Deveda, Ankur Jain, Naveen Vyas, Hemant Khambete, Sanjay Jain. Gellified

Emulsion for Sustain Delivery of Itraconazole for Topical Fungal Diseases, International

Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Vol 2, Issue 1, 2010

20. Ankur Jain, Surya P Gautam, Yashwant Gupta, Hemant Khambete, Sanjay Jain Smriti.

Development and characterization of ketoconazole emulgel for topical drug delivery. Der

Pharmacia Sinica, 2010, 1 (3): 221-231

21. Arpan A Shah, Kamal Kamdar, Rushabh Shah, and Rajesh A. Keraliya, Kalol. Emulgel: A

Topical Preparation for Hydrophobic Drugs. PhTechMed Vol-2/Issue-5/Sept-Oct 2013

22. Kalpesh Chhotalal Ashara , Jalpa S. Paun , Moinuddin M. Soniwala , Jayant R. Chavada , Nitin

Merubhai Mori. Micro-emulsion based emulgel: a novel topical drug delivery system; Asian

Pac J Trop Dis 2014; 4(Suppl 1): S27-S32

23. K.P.Mohammed Haneefa1, Guru Prasad Mohanta, Chandini Nayar. Emulgel: An Advanced

Review. J. Pharm. Sci. & Res. Vol.5(12), 2013, 254 - 258

24. A. S. Panwar, N. Upadhyay, M. Bairagi, S. Gujar, G. N. Darwhekar, D. K. Jain. Emulgel: A

Review. Asian Journal of Pharmacy and Life Science Vol. 1 (3), July-Sept, 2011

53

25. Şeyda Akkuş Arslan, Tuba İnceçayir, Figen Tirnaksiz. In Vitro Comparison of O/W Type

Emulsion Gel and Liposome Gel for Cosmetic Application of Kinetin; FABAD J. Pharm. Sci.,

35, 35-44, 2010

26. Common Gelling Agents [žiūrėta: 2016-04-06] Prieiga per internetą:

http://pharmlabs.unc.edu/labs/gels/agents.htm

27. M. P. Singh, B. P. Nagori, N. R. Shaw, M. Tiwari, Bharat Jhanwar; Topical gel: a homogenous

preparation; International Journal Of Pharmaceutical Research And Bio-Science, 2013;

Volume 2(5):424-437 IJPRBS

28. METHYL ACRYLATE [žiūrėta 2015-06-01] Prieiga per internetą:

http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/methyl_acrylate#section=Top

29. Sevas Educational Society [Žiūrėta: 2016-06-04] Prieiga per internetą:

http://www.sbioinformatics.com/design_thesis/Acrylic_Acid/Acrylic-2520acid_Pollution-

2520control&Safety.pdf

30. Poliakrilinės rūgšties paveiksliukas. [žiūrėta 2015-06-07] Prieiga per internetą:

http://en.wikipedia.org/wiki/Polyacrylic_acid#mediaviewer/File:Polyacrylic_acid.png

31. Poliakrilinės rūgšties charakteristika. [žiūrėta 2015-06-07] Prieiga per internetą:

http://www.toxipedia.org/display/toxipedia/Polyacrylic+Acid

32. Hägerström H. Polymer Gels as Pharmaceutical Dosage Forms. Cemprehensive Summaries of

Uppsla Dissertations from the Faculty of Pharmacy, 2003

33. Jeannine E. Elliotta , Mara Macdonalda , Jun Niea , Christopher N. Bowmana. Structure and

swelling of poly(acrylic acid) hydrogels: effect of pH, ionic strength, and dilution on the

crosslinked polymer structure. Polymer 45, 2004, 1503–1510

34. Acrylic Acid [žiūrėta 2015-06-01] Prieiga per internetą:

http://www.worldofchemicals.com/chemicals/chemical-properties/acrylic-acid.html

35. Ikhwan Hadi Bin Suhaime, Minaketan Tripathy , Mohamed Salama Mohamed, Abu Bakar

Abdul Majeed. The Pharmaceutical Applications Of Carbomer. Tripathy/AJPSR volume 2

issue 2 , Feb 2012

36. Bahador Poorahmary Kermany. Carbopol Hydrogels For Topical Administration: Treatement

Of Wounds; Thesis for the degree master of pharmacy Drug Transport and Delivery Research

Group Department of Pharmacy Faculty of Health Sciences University of Tromsø 2010

37. Ghassan Zuhair Abdullah, Muthanna Fawzy Abdulkarim, Chitneni Mallikarjun, Elrashid Saleh

Mahdi, Mahiran Basri, Munavvar Abdul Sattar1 and Azmin Mohd Noor. Carbopol 934, 940

and Ultrez 10 as viscosity modifiers of palm olein esters based nano-scaled emulsion

containing ibuprofen. Pak J Pharm Sci. 2013 Jan;26(1):75-83.

54

38. M.J.C. Fresno, A.D. Ramı´rez, M.M. Jime´nez. Systematic study of the flow behaviour and

mechanical properties of Carbopol Ultrez 10 hydroalcoholic gels. European Journal of

Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 329–335

39. Carbopol® Ultrez 20 Polymer QUICK START GUIDE Lubrizol Advanced Materials, Inc. CP-

34 Edition: June 2, 2006

40. Carbopol® Ultrez 10 Polymer [žiūrėta:2016-04-06] prieiga pre internetą:

https://www.lubrizol.com/PersonalCare/Products/Carbopol/CarbopolUltrez10.html

41. Allen Jr. L. V. The art science and technology of pharmaceutical compounding. 3th ed,

Washington. American Pharmaceutical Association, 2008. p. 221 – 235

42. Laura Gilbert, Céline Picard∗, Géraldine Savary, Michel Grisel. Rheological and textural

characterization of cosmetic emulsions containing and synthetic polymers: relationships

between both data. Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 421,2013, 150–163

43. Azhar Yaqoob Khan, Sushama Talegaonkar, Zeenat Iqbal, Farhan Jalees Ahmed and Roop

Krishan Khar. Multiple Emulsions: An Overview. Curr Drug Deliv. 2006 Oct; 3(4):429-43

44. Giedrė Kasparavičienė, Vitalis Briedis, Liudas Ivanauskas. Šaltalankių aliejaus technologijos

įtaka jo antioksidaciniam aktyvumui. Medicina (Kaunas) 2004; 40(8)

45. Public Health Statement Ethylene Glycol And Propylene Glycol Cas#: Ethylene Glycol 107-

21-1 Propylene Glycol 57-55-6, 1997

46. Carbopol® Ultrez 10 Polymer for Personal Care Applications (CTFA / INCI Name: Carbomer)

TECHNICAL DATA SHEET TDS-225 Edition: January, 2002

47. Carbopol® Ultrez 20 Polymer INCI Name: Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer

Quick Start Guide QUICK START GUIDE CP-34 Edition: June 2, 2006

48. euxyl® PE 9010 Preservative for cosmetics & toiletries [Žiūrėta: 2016-05-01] Prieiga per

internetą: http://www.schuelke.com/download/pdf/cint_lint_euxyl_PE_9010_prod.pdf

49. Nicoletta Galeottia , Lorenzo Di Cesare Mannellia , Gabriela Mazzantib , Alessandro

Bartolinia , Carla Ghelardinia. Menthol: a natural analgesic compound. Neuroscience Letters

322, 2002, 145–148

50. Giovana Calixto, Ana Carolina Yoshii, Hilris Rocha e Silva, Beatriz Stringhetti Ferreira Cury,

and Marlus Chorilli. Polyacrylic acid polymers hydrogels intended to topical drug delivery:

preparation and characterization. Pharm Dev Technol. 2015 Jun; 20(4):490-6

51. Flávia Chiva Carvalho, Giovana Calixto, Ilka Narita Hatakeyama, Gabriela Marielli Luz,

Maria Palmira Daflon Gremião, and Marlus Chorilli. Rheological, mechanical, and bioadhesive

behavior of hydrogels to optimize skin delivery systems. Drug Dev Ind Pharm. 2013 Nov;

39(11):1750-7

55

52. ICH Topic Q 1 A Stability Testing Guidelines: Stability Testing of New Drug Substnces and

Products, 2003

53. Pranab Ghosh , Tapan Das, Gobinda Karmakar and Moumita Das. Evaluation of acrylate-

sunflower oil copolymer as viscosity index improvers for lube oils. J. Chem. Pharm. Res.,

2011, 3(3):547-55

54. Compositions for topical delivery of drugs comprising a mixture of high and low HLB

surfactants and alkoxylated ether. US 5614178 A, 1992 [žiūrėta: 2016-03-05] Prieiga per

internetą: https://www.google.com/patents/US5614178