Legemidler ved nedsatt nyrefunksjon
Transcript of Legemidler ved nedsatt nyrefunksjon
Legemidler ved nedsatt
nyrefunksjon
Ketil Arne Espnes, Overlege,
Avdeling for klinisk farmakologi,
St. Olavs Hospital
Farmakokinetikk
Absorpsjon
Distribusjon
Metabolisme
Ekskresjon
Konsentrasjon
Tid
Renal ekskresjon
GFR = glomerulær filtrasjonsrate
fu = fri fraksjon av legemiddel
Renal clearance =
GFR x fu
+ tubulær sekresjon
– tubulær reabsorbsjon
Kreatininclearance
• S-kreatinin avhenger av– Nyrefunksjon
– Endogen produksjon (muskelmasse)
– (inntak av kreatin)
• Kreatininclearance er et uttrykk for hvor effektivt nyrene renser blodet for kreatinin per tidsenhet
• 5 mL, samlet over et tidsrom på minst 4, helst 24 timer. Oppgi samletid og urinvolum. Måling av s/p-kreatinin i samleperioden.
• Kreatininclearance korrelerer med evne til å skille ut vannløselige legemidler
• Overestimerer nyrefunksjonen ved nyresvikt– Tubulær sekresjon kompenserer til en viss grad for nedsatt
filtrasjonsevne
Cockcroft-Gault-formelen
Beregning av kreatininclearance for menn
(140 - alder) x vekt
—————————
0,8 x serumkreatinin
Beregning av kreatininclearance for kvinner
Som ovenstående, minus 15%
eGFR
• MDRD-formelen
• CKD-EPI-formelen (fra 2011)
– basert på måling av s/p-kreatinin, samt opplysninger om kjønn og alder
– ”Normal” nyrefunksjon: > 90 ml/min/1,73m2
– Lett redusert: 60-90
– Moderat redusert: 30-59
– Alvorlig redusert: 15-29
– Terminal nyresvikt: < 15
CKD-EPI-formelen
• Kvinner med s-kreatinin <=62 µmol/L: GFR (i mL/min/1,73m2) = 144 x ((s-kreatinin/88,4)/0,7)-0,329 x (0,993)alder
• Kvinner med s-kreatinin >62 µmol/L: GFR (i mL/min/1,73m2) = 144 x ((s-kreatinin/88,4)/0,7)-1,209 x (0,993)alder
• Menn med s-kreatinin <=80 µmol/L: GFR (i mL/min/1,73m2) = 141 x ((s-kreatinin/88,4)/0,9)-0,411 x (0,993)alder
• Menn med s-kreatinin >80 µmol/L: GFR (i mL/min/1,73m2) = 141 x ((s-kreatinin/88,4)/0,9)-1,209 x (0,993)alder
• Afrikansk eller afroamerikansk etnisitet: Det oppgitte GFR-estimatet må multipliseres med 1,15.
• Husk: Personnummeret inneholder opplysninger om kjønn
Eksempler:
• 40 år gml mann,180 cm høy, 80 kg,
kreatinin 100:
– eGFR = 94 ml/min
• 75 år gml kvinne, 160 cm høy, 50 kg,
kreatinin 100:
– eGFR = 41 ml/min
eGFR mindre pålitelig ved
• Manglende likevekt mellom produksjon og utskillelse
av kreatinin
• Akutt nyresvikt
• Hos nyretransplanterte
• Insulinbehandlet diabetes mellitus
• Alder over 70 (80) år (og hos små barn!)
• Særlig lav eller høy BMI
• Graviditet
• Vegetarkosthold
• Høyt inntak av kreatin (kosttilskudd)
• Legemidler som påvirker tubulær sekresjon av
kreatinin (cimetidin og trimetoprim)
Nyrefunksjon og alder
Alder (år)
Funksjons-
grad (%)
10 20 30 40 50 60 70 80 90
20
40
60
80
100
Olav Spigset
Utposten nr.4 2003
Dosereduksjon ved nyresvikt
• Legemidler som utskilles uendret via nyrene (ev. aktive metabolitter):– Stort behov for dosereduksjon
• Legemidler som delvis elimineres renalt i aktiv form og delvis via andre eliminasjonsveier– Mindre behov for dosereduksjon
• Legemidler som hovedsakelig metaboliseres til inaktive metabolitter– Liten/ingen dosereduksjon
Noen legemidler med hovedsakelig
renal utskillelse
• Litium
• Digoksin
• Penicilliner
• Cefalosporiner
• Aminoglykosider
• Fluorokinoloner
• Metotreksat
• Diuretika
• Vannløselige
betablokkere
• H2-blokkere
• Noen ACE-hemmere
• Noen AT2-antagonister
• Levetiracetam
• Morfin-6-glukuronid
(aktiv metabolitt)
• Metformin
= liten terapeutisk bredde
Morfin - farmakokinetikkMorfin
Morfin-3-glukuronid (M3G) Morfin-6-glukuronid (M6G)
Omdannes i
lever
Inaktiv -
skilles ut
i nyre
AKTIV -
skilles ut
i nyre
Alder
100%
Nyrefunksjon
Opphopning av M6G!
Opioider - farmakokinetikk
Stoff T1/2 Metabolisme Aktive
metabolitter
Kommentar
Kodein 2-4 t CYP2D6 Ja (M, M6G) Prodrug
Morfin 2-4 t Glukuronidering Ja (M6G)
Oksykodon 3 t CYP2D6/3A4 Ja – flere!
Fentanyl 3-4 t CYP3A4 Nei
Petidin 3-4 t Ukjent Ja - toksisk! Bør ikke brukes
Ketobemidon 2-3 t Ukjent Nei
Tramadol 6 t CYP2D6 Ja Prodrug
Hemmer NA/5HT-
reopptak
Buprenorfin 4-6 t
(!)
CYP3A4 Nei Partiell agonistLang terminal T 1/2
Enterohepatisk resirk
OBS – T1/2 kan være betydelig lengre for
depotpreparater
Nomogram for beregning av
dosereduksjon
Nyrefunksjon
Dosebehov
Andel uts
kilt
uendre
t via
nyre
ne
100% 75% 50% 25% 0
0
0100%
75%
75%
100%
50% 50%
25%
25%
Nyrefunksjon, nyreutskillelse og
dosereduksjon
Nyrefunksjon
Dosebehov
Andel uts
kilt
uendre
t via
nyre
ne
100% 75% 50% 25% 0
0
0100%
75%
75%
100%
50% 50%
25%
25%70%
Nyrefunksjon, nyreutskillelse og
dosereduksjon
Nyrefunksjon
Dosebehov
100% 75% 50% 25% 0
0
0100%
75%
75%
100%
50% 50%
25%
25%70%
Digoksin
Litium
Paracetamol
Dosereduksjon ved nyresvikt
• Clearance ↓ => steady state-kons ↑
– Hvordan kompensere?
Redusere
dosestørrelsen
Øke doserings-
intervallet
0
5
10
15
Tid
Ko
nsen
trasjo
n
Normal nyrefunksjon
0
5
10
15
20
25
30
Tid
Ko
nsen
trasjo
n
Nedsatt nyrefunksjon – samme dose
0
5
10
15
Tid
Ko
nsen
trasjo
n
Nedsatt nyrefunksjon – redusert
dosering, vanlig doseintervall
0
5
10
15
Tid
Ko
nsen
trasjo
n
Nedsatt nyrefunksjon – vanlig
dosering, økt doseintervall
Nyrefunksjon og farmakokinetikk
Absorpsjon
Distribusjon
Metabolisme
Ekskresjon
Kons
Tid
Distribusjon og proteinbinding
• Nedsatt nyrefunksjon:
– lavere bindingsgrad til albumin av sure og
nøytrale legemidler
– Ofte lavere albuminnivå
Kasuistikk
• ♂, 76 år
• Epilepsi etter hjerneslag – bruker valproat
• Kronisk nyresvikt – s-kreatinin 300
mikromol/l, s-albumin 29 g/dl
• S-valproat 450 nmol/l (ref.omr.: 300-700)
• Alt i orden?
Proteinbinding – s-konsentrasjon
VI MÅLER
90% 10%
Valproat ved normal
nyrefunksjon og
albuminnivå
Proteinbundet
Fritt
80% 20%
Valproat ved nyresvikt
og/eller redusert
albuminnivå
Proteinbundet
Fritt
Nedsatt proteinbinding
• Økt mengde fritt (= farmakologisk aktivt) legemiddel
• Kompliserer tolkningen avserumkonsentrasjonsmålinger av høygradigproteinbundne midler– Valproat
– Fenytoin
– Karbamazepin
– Lamotrigin
– Digitoksin
Farmakodynamiske endringer?
• Økt sårbarhet for sentralnervøse
bivirkninger
• Større blødningsrisiko
• Unngå NSAIDs!
• OBS legemidler som gir hyperkalemi!
– ACE-hemmere, AT2-blokkere,
kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd
Legemidler som kan utløse/forverre
nyresvikt:
• NSAIDs / COX-2-hemmere
• ACE-hemmere / AT2-antagonister
• Røntgenkontrastmidler
• Cyklosporin A
• Aminoglykosider
• Litium
NSAIDs
Nyrefunksjonsforstyrrelser formidles via hemming av både COX-1 og COX-2
Lite problematisk hos friske
Reduksjon av RBF og GFR hos pasienter med
•kronisk nyresykdom•leverchirrose•kronisk hjertesykdom•hypovolemi
Arakidonsyre
Prosta-glandiner
Glomerulærfiltrasjonsrate
Antidiuretisk hormon
Endo-telin-1
Tubulærreabsorpsjon
Retensjon av salt og væske
Redusert blodtrykk
CO
X
Arakidonsyre
Prosta-glandiner
Glomerulærfiltrasjonsrate
Antidiuretisk hormon
Endo-telin-1
Tubulærreabsorpsjon
Retensjon av salt og væske
Økt blodtykk
Hjertesvikt
CO
X
NSAID
s
Vaso-dilatasjon
Vaso-konstriksjon
Konklusjon
• Nyrefunksjon har stor praktisk betydning!
• Husk: Alle eldre får redusert nyrefunksjon i
større eller mindre grad
• Oftest unødvendig med dosereduksjon før
GFR er redusert >50%
– Unntak: Legemidler med lav terapeutisk
indeks