Le gammopatie Le gammopatie

monoclonalimonoclonali

Dott.ssa Marina Cavaliere

U.O. Medicina Interna I° ed

Ematologia

LE GAMMAPATIE

MONOCLONALI

• Le gammapatie monoclonali sono malattiecaratterizzate da

• proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B che formano plasmacellule

sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per

DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE

MONOCLONALI

• sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine.

• Tali Ig prendono il nome di Componente Monoclonale (CM) o proteina M

CFU-MEG

Cell. Stam mieloide

CFU-GM CFU-BaCFU-EoBFU-E

CFU-TCFU-B

Cell. Stam.linfoide

Linfoblasto

Cell. stam.

Pluripot.

Origine del

NHL

Ematopoiesi ed origine dei

tumori ematologici

Origine delle

MDS

6

Proeritroblasto

Eritrociti

Linfociti.B Linfociti T

Reticolocita

Megacariociti

Trombociti

Mieloblasti

Granulociti

Piastrine

Neutrofili Basofili

Monoblasti

Macrofagi

Monociti Mielociti

Eosinofili

CFU-ECFU-TCFU-B

T-celuleB-cellule

Plasmacellule

Linfonodi

midollo

Thymus

Originedel MM

Origine della CLL

NHL

Struttura di un anticorpo

può essere k o lambdaLIGHT CHAINLIGHT CHAIN

Può essere

α (IgA), δ (IgD),

γ (IgG), ε (IgE),

μ (IgM)

HEAVY CHAINHEAVY CHAIN

Le immunoglobuline

potranno quindi essere:

IgG k o IgG lambda

IgA k o IgA lambda

IgM k o IgM lambda

IgD k o IgD lambda

IgE k o IgE lambda

8Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

FREQUENCY OF MONOCLONALFREQUENCY OF MONOCLONAL

GAMMOPATHIESGAMMOPATHIES

FREQUENCY OF MONOCLONALFREQUENCY OF MONOCLONAL

GAMMOPATHIESGAMMOPATHIES

Related to the sensitivityRelated to the sensitivity

of the methodof the method

Related to the sensitivityRelated to the sensitivity

of the methodof the method

DIVISIONE UNIVERSITARIA DI EMATOLOGIADIVISIONE UNIVERSITARIA DI EMATOLOGIA

AZIENDA OSPEDALIERA SAN GIOVANNIAZIENDA OSPEDALIERA SAN GIOVANNI

TORINO, ITALYTORINO, ITALY

neoplastico più frequente nella popolazione generale di

età > 50 anni

CLASSIFICAZIONE DELLE

GAMMAPATIE MONOCLONALI

1)GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE

•Mieloma multiplo

•Plasmacitoma localizzato

•Leucemia plasmacellulare

2)GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)

•Leucemia plasmacellulare

•Macroglobulinemia di Waldenstrom

•Associate a linfomi e sindromi linfoproliferative

•Amiloidosi AL

•Malattia delle catene pesanti

EZIOPATOGENESI

• Infezioni: molti agenti infettivi sono stati coinvolti nella patogenesi di gammopatie transitorie o persistenti

CMV,BRUCELLOSI, TOXOPLASMOSI, CMV,BRUCELLOSI, TOXOPLASMOSI, LEHISHMANIOSI, TBC, HIV, HCV, EBV, HHV8

•• Neoplasie: Neoplasie: presenza di antigeni tumore associati (pazienti affetti da varie neoplasie hannno maggiore incidenza di MGUS rispetto alla popolazione generale)

DIAGNOSI

MGUS• Diagnosi occasionale in corso di accertamenti laboratoristici

• IgG in 75%, IgM in 15% e IgA in 10%.

Concentrazione della componente monoclonale ≤30 g/dL

Infiltrazione plasmacellulare midollare ≤10%

Normale concentrazione delle restanti classi immunoglobuliniche

• La sintomatologia clinica è per

25

• La sintomatologia clinica è per

definizione assente (nessun sintomo

o danno d’organo)

• L’incidenza aumenta con l’età

• Non necessita di terapia

Componente M: tipologia

10.0%

7.0%

3.0% 0.1%

0.0%

60.0%20.0%

10.0%

IgG IgM IgA L-keten Biclonaal IgD IgE

Diagnosi di esclusione!Diagnosi di esclusione!

• La CM non deve essere = o > di 3 gr/dl

• Il paziente non deve avere alcun sintomo/segno correlabile a patologia immunoproliferativa

ACRONIMO CRAB• C: calcemia: nella norma o comunque non superiore di 1 mg/dl

rispetto alla normarispetto alla norma

• R: funzione renale: creatinina nella norma o comunque inferiore a 2 mg/dl

• A: anemia: valori di hb nella norma o comunque > di 10 gr/dl o on < a -2 gr rispettto ai valori considerato normali

• B: bone, osso: assenza di malattia ossea

• Non dimentichiamo altri segni patologia neoplastica!!

• Non linfoadenomegalie, non splenomegalia o altri segni sintomi correlabili a linfomi!

MGUS• Considerata condizione “pre-neoplastica”

da molti autori, anche se la maggior parte dei pazienti presentano una situazione stabile e non progrediranno a neoplasia nel corso della loro vitacorso della loro vita

• Circa il 20-25% di pazienti con MGUS svilupperà plasma cell myeloma, primary amyloidosis, macroglobulinaemia, o altremalattie linfoproliferative dopo un follow-up di almeno 20 anni.

MGUS

• L’intervallo mediano tra il riscontro di di

proteina M e diagnosi di Mieloma,

macroglobulinemia o amiloidosi, è di circa 10

anni.anni.

• Quindi, pazienti con MGUS devono essere

seguiti indefinitamente per evidenziare una

progressione di malattia

FATTORI PROGNOSTICI PER

TRASFORMAZIONE A NEOPLASIA

IMMUNOPROLIFERATIVA

SINTOMATICASINTOMATICA

Probabilità di progressione da MGUS a MM

increase

progression

MGUS: i fattori prognostici negativi

1) Componente M sierica >1,5 g/dl

2) Non-IgG MGUS (cioè IgA o IgM)2) Non-IgG MGUS (cioè IgA o IgM)

3) Rapporto tra catene leggere K e L

sieriche anormale

� (FLC ratio:<0.26 o > di 1.65)

Struttura di un anticorpo

può essere k o lambdaLIGHT CHAINLIGHT CHAIN

Può essere

α (IgA), δ (IgD),

γ (IgG), ε (IgE),

μ (IgM)

HEAVY CHAINHEAVY CHAIN

Le immunoglobuline

potranno quindi essere:

IgG k o IgG lambda

IgA k o IgA lambda

IgM k o IgM lambda

IgD k o IgD lambda

IgE k o IgE lambda

Produzione di catene leggere libere

The plasma cells produce one of five heavy chain types and one of two light chains i.e.

kappa or lambda. There is approximately 40% excess of free light chain production to

allow proper conformation during synthesis of the intact immunoglobulin molecule.

There are twice as many kappa producing plasma cells as lambda and the kappa is

normally monomeric, while the lambda tends to be dimeric with disulphide bonds. This

is relevant to serum concentrations because the larger size of the lambda molecules

slows their metabolism.

Filtrazione e riassorbimento renale

Glomerulus40-60 kDa poreslight chain filtered

Proximal Tubule

λ (dimer)50 kDa

Distal Tubule10-30g/day reabsorption

κ (monomer)25 kDa

Proximal Tubule10-30g/day reabsorption

10-30g/day reabsorption

Kappa monomers, because of their smaller size, filter 3X faster than dimeric lambda

molecules. So, although there is a lower production rate, the end result is that normal

serum contains more lambda than kappa. Because of the huge proximal tubule

reabsorption, the amount of FLC in the urine is heavily dependent upon renal function and

less on synthesis by the tumour.

Normal serum mean median 95 %

concentration concentration range

Free Kappa 8,36 mg/l 7,30 mg/l 3,30 – 19,40 mg/l

Ratio K/LRatio K/L

Free Kappa 8,36 mg/l 7,30 mg/l 3,30 – 19,40 mg/l

Free Lambda 13,43 mg/l 12,40 mg/l 5,71 – 26,30 mg/l

Kappa/

Lambda ratio

mean median total range

0,63 0,60 0,26 – 1,65

Rischio di progressione: FLC ratio

Rischio evolutivo a MM

Risk Group DefinitionN°

patients

Relative Risk,

95% CI

Absolute risk

of progression

at 20 years, %

Serum M prot<15g/L,

Risk stratification model incorporating all 3 predictive factors. Ref 1

Low risk

Serum M prot<15g/L,

IgG, Normal FLC [0,26-

1,65]

449 1 5

Low-intermediate

riskAny 1 factor abnormal 420 5,4 21

High-intermediat

riskAny 2 factors abnormal 226 10,1 37

High risk All 3 factors abnormal 53 20,8 58

MONITORAGGIO

ESAMI FONDAMENTALIESAMI FONDAMENTALI

ALLA DIAGNOSI

1. Emocromo1. Emocromo

2. Azotemia, creatinina, calcemia (sodio-potassio-transaminasi-ldh)

3. Proteine totali ed elettroforesi (CALCOLO LA QUANTITà DI CM)

4. Dosaggio IgG-A-M

NEL FOLLOW-UP

A) Tutti i pazienti:->1-2-3-4-5-6

B)Se alterato rapporrto FLC alla diagnosi ( pazienti a rischio di sviluppare amiloidosi)

->1-2-3-4-5-6 +4. Dosaggio IgG-A-M

5. Bence jones

6. Esame urine (+ proteinuria sulle 24 ore se presenza di proteine nelle urine)

7. Immunofissazione sierica e urinaria (IDENTIFICA IL TIPO DI CM)

8. Dosaggio FLC e rapporto (MI DEFINISCE LA PRESENZA DI ALTERATO flc RATIO)

->1-2-3-4-5-6 +

9) Pro-bnp (danno cardiaco)

10)Proteinuria sulle 24 ore sempre (danno renale)

C)Se la CM è costituita solo da catena leggera:

->1-2-3-4-5-6 + 8

MONITORAGGIO DELLE MGUSMONITORAGGIO DELLE MGUS

• in base alla presenza o meno dei 3 fattori di rischio citati prima, possiamo suddividere le MGUS in 4 categorie di pazienti che dovranno essere gestiti in maniera diversa, ma sempre in stretta coollaborazione con i MMGin stretta coollaborazione con i MMG

• 1)Tipo di componente monoclonale: non IgG

• 2) Entità della componente monoclonale:

> 1,5 gr/dl

• 3) Rapporto FLC anomalo ( < 0.26 o >1,65)

1)MGUS A BASSO RISCHIO

• Non presentano nessuno dei fattori di rischio

• Classico esempio: paziente con componente monoclonale IgGk, dosata di 1,2 gr/dl e con FLC ratio di 0,55

• Il rischio di evoluzione a 20 anni è del 5% (quello • Il rischio di evoluzione a 20 anni è del 5% (quello reale, corretto per la mortalità per altre cause, è del 2%)

• SE Età< 75 ANNI: MONITORAGGIO ANNUALE PRESSO IL MMG

• SE Età > 75 ANNI: MONITORAGGIO BIENNALE PRESSO IL MMG

2)MGUS A RISCHIO INTERMEDIO -

BASSO

• Presentano 1 solo fattore di rischio: o il tipo di

immunoglobulina, o la quantità di

immunoglobulina o un rapporto anomalo FLC

• Rischio di evoluzione a 20 anni 21% ( corretto • Rischio di evoluzione a 20 anni 21% ( corretto

per le altre cause di morte: 10%)

• MONITORAGGIO SEMESTRALE PRESSO IL

MMG

3)MGUS A RISCHIO INTERMEDIO-ALTO

• Presentano 2 fattori di rischio

• Il rischio di evoluzione a 20 anni è del 37% (

corretto per le altre cause di morte: 18%)

• Valutazione presso l’Ambulatorio di • Valutazione presso l’Ambulatorio di

Ematologia che deciderà sul successivo follow-

up e sulla eventuale utilità di effettuare

ulteriori approfondimenti diagnostici

4)MGUS AD ALTO RISCHIO

• Presentano tutti e 3 i fattori di rischio

• RAPPRESENTANNO CIRCA IL 5% DELLE MGUS

• La propbabilità di evoluzione è del 58% a 20

anni ( corretto per le altre cause di morte, del anni ( corretto per le altre cause di morte, del

27%)

• I pazienti dovranno essere inviati presso

l’Ambulatorio di Ematologia

60Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

LA SPLENOMEGALIA

CAUSE NON EMATOLOGICHE